Patologia (terminologia medica)

Processi infiammatori

(SEPSI).4. Transicitosi: ci si riferisce al passaggio di liquidi e proteine attraverso deicanali che si formano grazie ad aglomerati di vescicole e vacuoli interconnessitra loro. Si formano in quella porzione di cellula più vicino alle giunzionicellulari. Esistono alcuni fattori che promuovono la formazione di questicanali, in particolare il fattore di crescita endoteliale vascolare VEGF.

5. Formazione di nuovi vasi sanguigni: si formano nella fase di risoluzione dellarisposta infiammatoria (fase tardiva, verso la risoluzione), i nuovi vasi sonopermeabili, perché si forma per gemmazione dei vasi già esistenti e quindi nonsi sono formate ancora le giunzioni.

Reclutamento dei leucociti: è causato in conseguenza ai meccanismi che aumentano la permeabilità, avviene daivasi ai tessuti ed essendo che i leucociti sono suddivisi in "popolazioni" diverse hannotempi di reclutamento diversi. I primi ad essere reclutati nel corso della

risposta infiammatoria acuta sono i neutrofili e a seguire i monociti che poi nei tessuti differenziano in macrofagi. Il passaggio di qualsiasi popolazione di leucocita dal sangue ai tessuti richiede il susseguirsi di diverse tappe, per cui si parla di tappe del reclutamento leucocitario durante la risposta infiammatoria. Siamo in presenza di un flusso normale quando andiamo incontro alla prima tappa:

1. Marginazione e rolling: la marginazione è il passaggio dei leucociti dal centro del lume del vaso verso la parete vascolare. Una volta che i leucociti si avvicinano all'endotelio, iniziano a prendere contatto con la superficie luminale delle cellule endoteliali, perché in condizioni di infiammazione le cellule iniziano ad esprimere delle molecole, molecole di adesione, perché la loro funzione è quella di essere coinvolte nel legame dei leucociti presenti nel sangue. Inizialmente i legami tra molecole di adesione dei leucociti e quelle delle cellule endoteliali sono

legami chimicamente deboli, di conseguenza si verifica un continuo attacco-stacco ( i leucociti da un lato legano l'endotelio ed all'altro il legame viene rotto a causa della forza del flusso sanguigno) e quindi il leucocita si attacca e si stacca e durante questo processo comincia via via a rotolare lungo la parete endoteliale del vaso secondo la direzione del flusso sanguigno (rolling).

Arresto: intervengono delle nuove interazione tra molecole di adesione endoteliale e si adesione leucocitaria, questa volta i legami sono chimicamente forti e quindi il leucocita non riesce più a staccarsi, di conseguenza non rotola più e quindi si ferma aderendo in modo saldo all'endotelio.

Transmigrazione e chemiotassi: i leucociti iniziano ad attraversare il vaso passando prima di tutto tra una cellula endoteliale e l'altra (attraversano la barriera endoteliale passando all'interno delle giunzioni), poi secernono proteasi che degradano la membrana basale e quindi

migrano nei tessuti prendendo contatto con le proteine della matrice extracellulare (guida per i leucociti) e nei tessuti migrano seguendo gradienti chemiotattici, cioè gradienti chimici di alcune molecole che andranno a guidare i leucociti nei tessuti fino a raggiungere l'agente flogogeno che deve essere eliminato.

Le molecole di adesione

Le diverse fasi sono regolate dall'adesione tra molecole di superficie espresse dall'endotelio e dai leucociti. Esistono molecole diverse che intervengono nelle diverse tappe del reclutamento leucocitario; precisamente la prima tappa (marginazione e rolling) è regolata dall'interazione fra molecole chiamate selettine e zuccheri, cioè particolari carboidrati presenti a livello delle proteine di superficie. La seconda fase (arresto) dipende da una famiglia di molecole chiamata integrine e un'altra chiamata immunoglobuline perché hanno dei domini extracellulari immunoglobulini simili. Le integrine sono espresse

Dai leucociti in diverse conformazioni tridimensionali e a seconda della conformazione il legame tra le integrine può essere forte o debole. Quello che succede è che in una fase iniziale le integrine si trovano sulla superficie dei leucociti in una posizione di bassa affinità con le immunoglobuline. Dopo il legame delle chemochine, molecole prodotte dalle cellule infiammatorie in risposta allo stimolo lesivo, con i recettori espressi dai leucociti, avviene una cascata di trasduzione del segnale che porta ad una modificazione del citoscheletro, la quale si trasmette alle integrine. Il risultato è che le integrine cambiano conformazione a livello del loro dominio extracellulare, in questo modo aumenta l'affinità e l'avidità di legame per le immunoglobuline. Questo cambiamento permette alle integrine di legare in modo saldo le immunoglobuline dalle cellule endoteliali in modo da provocare l'arresto del leucocita sulla parete dell'endotelio.

Questo processo può essere scomposto in due fasi:

• Fase di attivazione: che dipende dal legame delle chemochine ai recettori espressi dai leucociti. Questa fase determina il cambiamento conformazionale delle integrine che passano da uno stato di bassa affinità ad uno stato di alta affinità di legame. Assumendo una conformazione di alta affinità di legame, queste legano in modo molto forte le immunoglobuline ferma del leucocita sull'endotelio.
• Fase di arresto: è una fase che avviene in conseguenza all'altra e dipende dal legame saldo di integrine con immunoglobuline. La transmigrazione

L'ultimo passaggio è la transmigrazione, il passaggio del leucocita attraverso la parete endoteliale, si verifica a livello delle giunzioni inter-cellulari (tra una cellula endoteliale e quella adiacente), questo passaggio, che presuppone un ulteriore modifica del leucocita, è guidato da integrine e immunoglobuline.

trasmette a livello del citoscheletro, causando dei cambiamenti alla struttura, che si riflettono in cambiamenti della forma cellulare, cambiamenti di forma associati a fagocitosi e movimento. Si chiamano integrine appunto perché integrano segnali extracellulari con attività cellulari citoscheletro dipendenti.

Esistono diversi tipi di catene α e catene β, la loro diversa associazione crea integrine differenti. Queste integrine sono in grado di legare molecole caratterizzate dalla presenza a livello extracellulare di domini immunoglobulinici. Un'altra classe di molecole di adesione sono infatti le immunoglobuline. Esse sono una famiglia di molecole che comprende al loro interno diversi membri, i principali sono:

• VCAM-1 ovvero vascolare cell adhesion molecule
• ICAM-1 ovvero intercellular adhesion molecule
• ICAM-2

Il nome stesso di queste immunoglobuline intende che sono coinvolte nell'adesione dell'epitelio vascolare e sono coinvolte

Nell'adesione intercellulare (tra cellule diverse), cioè tra cellule endoteliali e leucociti. (vedi tabella per riassunto)

Il reclutamento dei leucociti nella risposta infiammatoria è molto importante e ciò è dimostrato dalle malattie genetiche. Una di queste malattie è la LAD (adesione leucocitaria deficiente), è un deficit/difetto della capacità dei leucociti di aderire all'epitelio e quindi difettivi anche nel reclutamento (passaggio sangue-tessuti). Questo porta ad una risposta infiammatoria difettiva ed ad una risposta difensiva difettiva, ovvero questi soggetti sono più suscettibili alle infezioni batteriche. Esistono due forme di questa sindrome:

• LAD1: forma di tipo 1, dipende da mutazioni nei geni che codificano per la β2 integrina e quindi sarà associata alla mancanza di integrine β2. I soggetti affetti da questa forma hanno un difetto nel processo di adesione ferma dei leucociti.

• LAD2: forma di tipo 2, è associata ad un difetto nel gene che codifica per la fucosiltransferasi, un enzima coinvolto nella sintesi dei carboidrati sialilati di Lewis. Avere un deficit in questo enzima significa avere un deficit a livello del rolling, quindi abbiamo un reclutamento difettivo.