Patologia Generale

Appunti di patologia generale

Introduzione alla patologia

Patologia: studio della malattia, modificazioni della struttura, biochimiche e funzionali che determinano la malattia. Studio dei meccanismi della malattia per capire come intervenire (terapia).

Patologia generale: meccanismi alla base della patologia stessa.

Patologia sistemica: meccanismi che provocano disturbi a carico di tessuti o organi.

I quattro elementi del processo patologico

• Eziologia: È importante conoscere la causa della patologia.
• Patogenesi: meccanismi di insorgenza, alterazioni molecolari utili per la terapia.
• Alterazioni molecolari e morfologiche: alterazioni biochimiche e strutturali perché ogni cellula ha una propria morfologia che alterandosi può comportare alterazione della funzione della cellula.
• Manifestazioni cliniche: è "l'effetto finale", cioè le conseguenze funzionali, sintomi, decorso clinico ed esito che si possono individuare con analisi cliniche.

Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi

Omeostasi: capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio. L'equilibrio è molto importante perché se si raggiunge l'equilibrio, l'organismo funziona correttamente. I cambiamenti che subiscono le cellule devono permettere alla cellula di funzionare comunque, per cui si parla di adattamento.

Adattamento: risposte funzionali e strutturali reversibili a stress. Si raggiunge un nuovo stato di equilibrio che permette di mantenere le proprie funzioni cellulari.

Ambiente: i cambiamenti ambientali all'interno dell'organismo avvengono in seguito ad alterazioni patologiche. Lo stress non è altro che un cambiamento ambientale che influenza la cellula.

L'ambiente non va inteso come "ambiente esterno" all'organismo, ma come qualcosa che riguarda la cellula, ad esempio l'ambiente delle cellule del sangue è il sangue stesso! Se c'è un cambiamento del sangue, gli elementi figurati si adattano a quel cambiamento. L'adattamento ha un limite; se lo stress è duraturo o pesante può impedire alla cellula di raggiungere un nuovo equilibrio, si parla di danno cellulare.

Danno cellulare

I limiti delle risposte adattative vengono superati (agenti o stress nocivi) che possono culminare nella morte cellulare (necrosi o apoptosi) in seguito a un danno irreversibile.

Esempio di stress, cellule miocardiche: in condizioni normali, il miocardio può subire uno stress o un danno e cercare di adattarsi. In base al tipo di danno o stress, le cellule si adattano e talvolta, in base al modo in cui si adattano, si può sviluppare una condizione patologica. Un esempio è il danno da carico: le cellule hanno un carico di lavoro maggiore rispetto al normale.

Perciò, su un soggetto iperteso, che ha una condizione già patologica che incide sulla fatica che fa il cuore nello svolgere la sua attività, si verifica uno stress meccanico che porta come adattamento un’ipertrofia, cioè ispessimento. Come quella dei muscoli, che diventano ipertrofici perché devono lavorare di più. Nel caso dei muscoli, non è patologico, ma è adattamento. Nel miocardio, l’ispessimento può avere una valenza patologica ed essere causa di malattia perché può impedire il corretto funzionamento del cuore.

In questo caso, un esempio di funzione compromessa può essere l’attività elettrofisiologica del cuore: i vari stimoli elettrici possono non funzionare correttamente perché il miocardio ha un tessuto troppo spesso e la corrente non passa correttamente, il che può portare a aritmie.

Danno e adattamento cellulare

Un esempio di danno cellulare è una condizione ipossica, cioè una carenza di O₂ che può provocare accumulo di materiale nelle cellule e che può essere causa di morte cellulare perché meno ossigeno provoca necrosi tissutale e ischemia. La cellula si adatta, e l’adattamento varia in base al tipo di cellula. Ci sono delle cellule capaci di replicarsi e altre no. Ad esempio, le cellule del fegato, con elevata capacità replicativa, sono in grado di rigenerare il tessuto di cui si costituiscono col recupero delle proprie funzionalità. Le cellule del miocardio no, il che porta a una morte definitiva del tessuto e danno tissutale permanente.

Risposta al danno

In base alla natura dello stimolo dannoso si ha una risposta cellulare. Come si vede dalla tabella, lo stimolo può essere di diverso tipo.

• Ipertrofia: aumento della richiesta, maggiore stimolazione (ad esempio, da parte di fattori di crescita e ormoni). Gli ormoni giocano un ruolo importante nella patologia ormonale che il più delle volte deriva da un adattamento.
• Atrofia: riduzione dei nutrienti (proteine, lipidi, zuccheri, vitamine, tutte sostanze essenziali che vanno introdotte con la dieta). In genere, quando si parla di ridotto apporto di O₂, si parla di una condizione in cui possono essere coinvolti diversi fattori. Ridotto apporto di O₂ alla cellula, ad esempio, quando i vasi sono chiusi, poco O₂ nell’ambiente, patologie genetiche come le emoglobinopatie. In questo caso, l’organismo risponde con il danno cellulare.
• Danno subletale cumulativo: tipico del processo di invecchiamento. L’individuo invecchia insieme alle sue cellule perché quest’ultime, nel corso del tempo, sono soggette ad alterazioni di processi metabolici, come un motore che si usura.

Adattamento della crescita e del differenziamento cellulare

Ci sono alterazioni che portano diverse dimensioni cellulari, diverso stimolo proliferativo, fenotipo, metabolismo, ecc. Le cellule in grado di dividersi possono rispondere allo stress sia con ipertrofia che con iperplasia (cioè lo stesso stimolo può dare una risposta diversa, in base alla capacità adattativa del tessuto stesso). Le cellule che non sono in grado di dividersi (es. miocardio) possono rispondere allo stress solo con l’ipertrofia e non con lo stimolo proliferativo, tant’è vero che al livello del miocardio i tumori sono patologie molto rare.

Nota bene: in molti organismi, l’ipertrofia e l’iperplasia possono coesistere e contribuire all’aumento di volume.

Ipertrofia e iperplasia

Ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule che determinano un aumento delle dimensioni di un organo. Le dimensioni aumentano per una maggiore produzione di componenti cellulari. Il muscolo, ad esempio, quando si fa attività fisica, diventa ipertrofico perché necessita di più componenti per svolgere le sue funzioni.

Dobbiamo stare attenti quando si parla dell’aumento delle dimensioni di un organo. L’organo può essere più grande per due motivi:

• Un insieme di cellule e tessuti che si ingrandiscono, cioè ipertrofia.
• Più cellule lo costituiscono, cioè iperplasia.

In condizioni normali, ciascun organo ha dimensioni costanti perché costanti sono le dimensioni e il numero delle cellule che ne costituiscono il parenchima. In condizioni di ipertrofia, si ha un aumento delle dimensioni dell'organo a causa dell’aumento delle dimensioni delle singole cellule. In condizioni di ipotrofia, si ha la riduzione delle dimensioni dell’organo per riduzione delle dimensioni delle singole cellule.

Ipotrofia e ipertrofia sono dovute a:

• Compressione d’organo, ad esempio in caso di tumori, le masse comprimono un organo che può diventare iper- o ipotrofico.
• Carenza di nutrienti, ecc.

Uno stress che causa queste problematiche, inoltre, può avvenire per condizioni fisiologiche o patologiche. L’ipertrofia muscolare è fisiologica per l’aumento del carico di lavoro di un muscolo, mentre l’ipetrofia del miocardio è patologica perché può avvenire anche a causa di altre patologie nel corso del tempo (es. ipertensione).

Esempio di crescita uterina in gravidanza

Ipertrofia delle fibre muscolari dell’utero: ormone-indotta perché gli estrogeni sono responsabili dello stimolo ipertrofico dell’utero.

Meccanismi del processo ipertrofico

Nella membrana cellulare ci sono tre tipi di recettori che servono per percepire un segnale, trasdurlo all’interno della cellula e attivare processi biochimici di risposta. Un ormone in base alle sue caratteristiche, può legare diversi recettori per attivare diversi segnali cellulari. Un ormone idrofilico, che non può passare attraverso i fosfolipidi di membrana, come un ormone proteico, deve avere un recettore proteico che gli permetta di legarsi ed attivare una segnalazione, definita come trasduzione del segnale.

La trasduzione del segnale attiva dei processi importanti per la segnalazione e talvolta possono essere coinvolti fattori di trascrizione, cioè proteine intracellulari che, una volta attive, si spostano nel nucleo per attivare i meccanismi dell’espressione genica. Il fattore di crescita è una proteina che agisce su un recettore che serve per la stimolazione della replicazione cellulare.

• Sensori meccanici: fattori più importanti, scatenati dall’ipertrofia fisiologica.
• Agonisti e fattori di crescita: ruolo più rilevante negli stati patologici.

L’ipertrofia cardiaca può raggiungere un limite, oltre il quale l’ingrossamento della massa muscolare non è più in grado di compensare un aumento del carico di lavoro. Questo può portare a processi regressivi che possono anche portare ad apoptosi o necrosi, e infine all’insufficienza cardiaca.

Insufficienza d’organo

Condizione in cui l’organo non funziona più, non svolge più le sue funzioni. C’è un limite di danno che porta all’insufficienza di un organo, cioè fino al tot. % di funzionalità mantenute l’organo funziona, se si supera una soglia, smette.

Iperplasia

Accrescimento della massa di un tessuto o di un organo per un aumento del numero di cellule. In condizioni normali, ciascun organo ha dimensioni costanti perché costanti sono le dimensioni e il numero delle cellule che ne costituiscono il parenchima. In condizioni di iperplasia, si ha un aumento delle dimensioni di un organo per un aumento del numero delle cellule che lo costituiscono. In condizioni di ipoplasia, si ha una riduzione delle dimensioni di un organo per la riduzione del numero di cellule che lo costituiscono.

• La popolazione cellulare deve essere in grado di dividersi e di accrescersi.
• Lo stesso stimolo può innescare sia ipoplasia che ipertrofia e dipende dal tipo di cellule perché ci sono cellule che si rigenerano e altre no.
• L’ipoplasia è tipica di cellule che sono in grado di dividersi.
• Può essere fisiologica o patologica.

Esempi di iperplasia

Esempi di iperplasia fisiologica:

• I. ormonale: es. proliferazione dell’epitelio ghiandolare della mammella durante la pubertà o la gravidanza.
• I. compensatoria: rigenerazione del fegato.

Esempi di iperplasia patologica:

• È causata dall’eccessiva presenza di ormoni o fattori di crescita in assenza di mutazioni genetiche (l’iperplasia può regredire al cessare dello stimolo ormonale).
• Iperplasia benigna della prostata: l’antigene prostatico (PSA) è usato per valutare la funzionalità della prostata che invecchiando subisce uno stimolo ipertrofico che porta a una maggiore presenza di PSA.
• L’iperplasia patologica fornisce un terreno fertile per la possibile proliferazione di cellule tumorali (alterati o inefficaci meccanismi di controllo della crescita cellulare a causa di aberrazioni genetiche: l’iperplasia è diversa dal cancro).

Il PSA può essere alto in età avanzata, non necessariamente è indice di tumore alla prostata.

Meccanismi di iperplasia

Proliferazione di cellule mature o di cellule staminali. Un’alterazione della capacità proliferativa di una cellula, dovuta a patologie come epatiti, si può alterare il processo di iperplasia. Se la capacità proliferativa delle cellule epatiche è compromessa (come nelle epatiti), gli epatociti possono rigenerarsi a partire dalle cellule staminali intraepatiche o comunque le staminali in loco (cioè in quell’organo).

Ovviamente dipende anche dal tipo di staminali con cui si ha a che fare, è ovvio che le staminali embrionali possono trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula. Le staminali adulte hanno una bassa capacità di differenziamento perché si differenziano solo in pochi tipi, sono quelle che ritroviamo nelle “nicchie” dei tessuti, e servono, in presenza dello stimolo adatto a rigenerare il tessuto stesso.

Nell’iperplasia, allora, si può attivare la replicazione di una cellula già differenziata se ne ha la capacità, oppure attivare il processo differenziativo di una cellula staminale adulta. Ovviamente, ogni tessuto ha un suo modo di reagire allo stimolo iperplastico. I fattori di crescita e le cellule staminali giocano un ruolo importante nella replicazione cellulare e nell’iperplasia tissutale. Le cellule tumorali, per esempio, hanno la capacità di stimolare la produzione di fattori di crescita, necessari alle stesse cellule tumorali per replicarsi.

Atrofia

Riduzione del volume di un organo o di un tessuto: riduzione delle dimensioni e del numero di cellule che compongono quel tessuto o quell’organo. Può essere fisiologica o patologica:

• Atrofia fisiologica: durante lo sviluppo fetale o dopo il parto (riduzione dell’utero);
• Atrofia patologica: locale o generalizzata.

Cause comuni di atrofia

• Riduzione del carico di lavoro, atrofia da disuso, es. un muscolo in disuso che si atrofizza;
• Perdita dell’innervazione, atrofia da mancata innervazione;
• Nutrizione inadeguata, distruzione muscolare, cachessia (=perdita di peso per cause non anoressiche);
• Perdita della stimolazione endocrina (Es.: perdita dello stimolo estrogenico dopo la menopausa che porta all’atrofia fisiologica dell’endometrio, dell’epitelio vaginale e della mammella).
• Pressione intesa come compressione di un tessuto per un certo periodo di tempo. Es. in caso di tumori benigni, che comprimono i tessuti vicini e portano all’atrofia. In base a dove si trova la massa tumorale si possono comprimere (e atrofizzare) determinate zone.

Meccanismi di atrofia

L’atrofia agisce con:

• Risposta iniziale: riduzione delle necessità metaboliche in misura sufficiente da permettere la sopravvivenza della cellula (le cellule esibiscono una funzionalità ridotta ma non sono morte). In questa condizione non c’è morte cellulare ma una cellula che lavora di meno (metabolicamente meno attiva) e che si mantiene viva con i mezzi di base che usa per la sopravvivenza.
• Risposta tardiva: le cellule possono essere danneggiate irreversibilmente andando incontro a morte per apoptosi. Es. atrofia causata da una graduale riduzione dell’afflusso sanguigno per ischemia o ipossia, cioè la cellula sopravvive fino a un certo punto, poi va in apoptosi, il tessuto interessato avrà meno cellule e quindi è soggetto ad atrofia.

L’atrofia è il risultato di una ridotta sintesi proteica (dovuta ad una ridotta attività metabolica) e di un’aumentata degradazione delle proteine (dovuta dal deficit nutritivo e dal disuso). Spesso l’atrofia si accompagna ad un’accresciuta autofagia (morte per autodigestione cellulare). La cellula non muore, ma l’autofagia permette alla cellula di degradare delle sue stesse strutture per ottenere energia e sostentare sé stessa. L’autofagia permette la sopravvivenza delle cellule.

L’autofagia è importante nelle patologie neurodegenerative perché è coinvolta nelle patologie legate alla senescenza. Un esempio di atrofia è quello del cervello: il cervello A è quello di un giovane adulto, mentre B è quello di un anziano. I solchi che ci sono mostrano un’atrofia cerebrale che col tempo porta un’alterazione delle funzioni cerebrali.

Metaplasia

Modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente. A causa di uno stress ambientale si vengono a formare due popolazioni cellulari diverse che permettono la formazione di un tessuto più resistente a quello stress. Un esempio è quello del fumo della sigaretta, che porta un cambiamento delle cellule che si adattano a questo stress. Questo cambiamento non è un bene! Infatti, nel caso del fumo della sigaretta è un fattore predisponente al tumore.

Può essere una sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sopportare condizioni ambientali sfavorevoli. Nota bene: la metaplasia non è un cambiamento fenotipico di una cellula già differenziata, ma è una riprogrammazione del differenziamento di cellule staminali dei tessuti normali o di cellule mesenchimali indifferenziate del tessuto connettivo! Le cellule staminali, in base allo stress ambientali possono differenziarsi in un tipo cellulare piuttosto che in un altro.

Gli stimoli esterni (citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare) promuovono l’espressione dei geni che guidano le cellule verso una particolare via di differenziamento. Sono questi stimoli che portano il cambiamento dell’epitelio!

Danno e morte cellulare

Il danno cellulare può progredire da uno stadio reversibile e culminare nella morte cellulare. È importante distinguere il tempo e l’intensità di esposizione al danno. Se il tempo in cui la cellula...