Patologia sperimentale

Caratteristiche delle cellule senescenti

• Dimensioni: le cellule senescenti sono spesso multinucleate e di dimensioni maggiori rispetto alle cellule normali, fino a due volte più grandi.

• Aumento di p53: si osserva un aumento dell'espressione e della forma fosforilata di p53.

• Diminuzione di Rb: si osserva una diminuzione dell'espressione e della fosforilazione di Rb.

• Aumento di p21 e p16: si osserva un aumento di espressione di p21 e p16, soprattutto in una fase tardiva che indica l'irreversibilità della senescenza.

• SASP: le cellule senescenti producono numerosi fattori solubili, come chemochine, fattori di crescita e fattori inibitori della proliferazione, noti come SASP (fenotipo secretorio associato a senescenza proliferativa). Tra i marcatori più importanti della SASP ci sono IL6 e IL8.

pro-infiammatorie tipiche della SASP.

I fattori tipici della SASP permettono di diffondere senescenza anche nelle cellule adiacenti in modo paracrino/yuxtacrino a può anche indurre una serie di fenomeni intorno a sé con richiamo di cellule del SI e inducendone a loro volta senescenza o anche attivandole.

E si vede che abbiamo fattori di crescita come VEGF che comporta angiogenesi e questo fattore di norma è fortemente pro-tumorale, ma bisogna ricordare che la senescenza è importante anche fisiologicamente. Poi produce anche tante interleuchine, quasi tutte infiammatorie, come IL1, IL6 ecc... ma anche chemochine che possono essere attrattive per il SI, come il IL8 che attrae i neutrofili, o alcune pro o anti proliferative. Poi ci sono tanti recettori e ligandi, per esempio recettori solubili per il TNF e altri. Ci sono poi proteasi quindi per invasività o l'altro lato della medaglia è l'inibizione dell'invasività e poi ci

Sono tanti fattori insolubili importanti sia nella riparazione dei tessuti che nei tumori. Nello specifico, il fenotipo SASP si caratterizza da tre eventi associabili a cancerogenesi:

1. Modulazione della risposta immunitaria, quindi parliamo di immuno-evasione, oppure generazione di un ambiente tipicamente immunosoppressivo;
2. CSC, ovvero Cancer Stem Cells, in cui si promuove la crescita e proliferazione delle CSC, quindi poi migrazione con transizione epitelio-mesenchima e mantenimento di queste cellule staminali che tra l'altro sono anche chemioresistenti e permettono proprio la sopravvivenza dei tumori a quelle terapie che non eradicano questo pool di cellule staminali tumorali. Sono poi importanti anche da un punto di vista dei marcatori perché esprimono marcatori specifici anche delle cellule staminali tutti gli effetti.
3. Alterazioni del microambiente, ovvero sviluppo di angiogenesi con espressione del VEGF, quindi rimodellamento della matrice extracellulare.

La proliferazione cellulare, così come anche l'invasione cellulare. Vediamo questi effetti nella figura sottostante in cui questi due lati vengono proprio chiamati "bright" side e "dark" side.

Abbiamo già accennato l'importanza di differenza tra senescenza e quiescenza; infatti, intanto possiamo fare esperimenti anche in questo senso, le cellule senescenti se gli do un mitogeno queste non rispondono ovvero non riprendono a crescere e non vanno a rispondere nemmeno a livello molecolare, mentre la cellula quiescente sotto i corretti stimoli può tornare nel ciclo. Lo stato di ploidia nella cellula senescente possono essere sia cellule in 2n che 4n; infatti, possono anche bloccarsi in fase G2/M e quindi in fase 4n o in G0/1 e quindi in 2n. Un'altra caratteristica importante è un alto metabolismo nel caso della senescenza; quindi, è una cellula del tutto diverso da una cellula morente, mentre la cellula quiescente non.

meccanismi poi impediscono il proseguire del ciclo per la presenza di p21 e p16. La senescenza è molto importante abbiamo detto nei tumori e aggiungiamo il fatto che oltre a senescenza indotta da vari elementi, come ipossia, o alterazioni di ossigeno, oppure vari altri fattori, è importante anche identificare dei farmaci che uccidono la cellula senescente; infatti, questa è comunque una cellula che è capace di avere resistenza all'apoptosi quindi ci sono tanti approcci terapeutici. Ci sono una serie di sostanze come il Dasatinib, un inibitore delle Tyrk o la Quercetina, ed altre sostanze naturali come la curcumina, che sono complessivamente molecole dette senolitiche ovvero che fanno morire la cellula senescente ed è importante quando la cellula senescente produce quei prodotti non molto graditi. Quello che si fa è agire mediante 2 vie, ovvero a una parte possiamo inibire la via di AkT che nella cellula senescente essendo una via di sopravvivenza.

esempio le cellule epatiche e dei dotti biliari per il fegato) di un tessuto perdutein seguito ad un insulto patologico, da cellule tipiche di quel tessuto in modo tale che il tessuto neoformato siacapace di recuperar la funzione fisiologica del tessuto andato perso. Chiaramente per rigenerare delle cellulebisogna avere le cellule progenitrici in riserva. Vedendo alcuni numeri, possiamo dire che un uomo di 70kg èfatto da circa 100 trilioni di cellule (10¹⁴) e ogni giorno si perde 1 trilione di cellule, ma non per insulti di tipopatologico, è una normalissima esigenza di sostituire quelle cellule che senza insulto patologico, invecchiano edevono essere sostituite con cellule giovani. Quindi immaginiamo che macchina enorme è quella dellarigenerazione tissutale, che ogni giorno rigenera 1 trilione di cellule. Scendendo in singole popolazioni, peresempio ogni ora sono prodotti 10 miliardi di eritrociti e 10 miliardi di leucociti. Inoltre, pensiamo a unragionamento

Assurdo per cui, pensiamo che non abbiamo mai bisogno di rigenerazione perché le nostre cellule non muoiono mai, pensiamo a come sarebbe il nostro corpo se mantenesse la stessa velocità di rigenerazione, si raddoppierebbe peso ogni due mesi e si peserebbe 10 tonnellate a 50 anni. Ora però pensiamo che la mitosi in realtà non è un processo molto redditizio, è efficiente, ma non tanto efficace, infatti per una singola cellula vengono a essere prodotte due di cellule, quindi se per ogni 2 cellule perse, il corpo dovrebbe essere pesante la metà di quelle 10 tonnellate, quindi 5 tonnellate, se la rigenerazione si basasse sull'avere una cellula serbatoio che ne genera 2, ma sicuramente non possiamo pesare 5 tonnellate, quindi il rapporto tra cellule madri e figlie non può essere sicuramente 1:2, ma deve essere espresso di sicuro da una funzione matematica diversa, e di fatto la soluzione è un rapporto esponenziale tra cellule.

capace di proliferare estensivamente prima dell'innesco del differenziamento. Diciamo, tra noi, che qualcosa che stride c'è; infatti, si usa il termine "este