Patologia Generale: seconda parte

alessandra.mocali@unifi.it

Esame orale, importanti i collegamenti

Sommario

Patologia Generale.............................................................................................................................. 1

Danno Cellulare

............................................................................................................................................................. 3

Patologie da Radicali........................................................................................................................... 4

Modificazioni morfologiche del danno e morte cellulare...................................................................5

Apoptosi........................................................................................................................................... 6

Patologia Genetica........................................................................................................................... 8

Danno da radiazioni............................................................................................................................. 8

Tossici Chimici................................................................................................................................... 12

Tumori................................................................................................................................................ 14

Marker tumorali.............................................................................................................................. 18

Infiammazione o flogosi acuta............................................................................................................ 18

Mediatori......................................................................................................................................... 27

Flogosi cronica e riparo...................................................................................................................... 29

Gli adattamenti cellulari...................................................................................................................... 30

Immunità acquisita............................................................................................................................. 33

Immunità innata................................................................................................................................. 37

Immunopatologia............................................................................................................................... 39

Patologia Generale

Scienza che si occupa del perché (eziologia) e del come (patogenesi) avviene un turbamento dello

stato di salute o omeostasi.

La conoscenza della patologia consente alla medicina clinica di:

_Comprendere i segni di malattia.

_Formulare la diagnosi di malattia.

_Progettare una terapia adeguata.

Il modello di studio della patologia è a livello cellulare o molecolare. Per identificare la causa prima

del turbamento dell’omeostasi la cellula viene considerata il ‘paziente elementare’. Ogni malattia è

scomponibile in lesioni elementari, ossia in processi patologici fondamentali.

Il perché di un processo patologico è l’eziologia, la patogenesi è il processo patogenetico che porta

alla malattia.

Definizione di malattia:

_Anormalità fisiologica e morfologica e/o psichica che pone insofferenza l’individuo (OMS).

_Turbamento della condizione di equilibrio (omeostasi) di uno dei vari microsistemi di cui è costituito

l’organismo, potenzialmente pericolosa per la sopravvivenza.

_Fenomeno naturale che insorge in un sistema vivente che consiste in un’alterazione strutturale e

funzionale di una cellula di un tessuto o di un organo, capace di ripercuotersi sull’economia generale

dell’organismo.

Eziologia:

Fattori determinanti:

_Cause di malattia (agenti chimici, fisici, reazioni immunologiche, agenti infettivi, ipossia, deficit

nutrizionali etc.).

_Modalità con cui le cause di malattia interagiscono con l’ospite: intensità e durata dello stimolo

(transitorio o permanente), vie di penetrazione

Sono necessari, ma non sufficienti, a produrre le lesioni specifiche caratteristiche delle varie malattie.

Solo in casi limitati (agenti fisici, chimici, tossine) i fattori determinanti possono agire come agenti

unici e diretti di malattia, a condizione che siano adeguate le modalità delle loro interazioni con

l’ospite. Lo studio dei fattori determinanti consente di:

_Stabilire un nesso causale tra un quadro clinico e un possibile agente di malattia.

_Utilizzare le conoscenze delle cause specifiche delle varie malattie ai fini diagnostici e terapeutici.

_Progettare programmi di prevenzione che si basano sulla eliminazione della potenziale causa di

malattia, riduzione della pericolosità delle cause di malattia, ottenuta variando le modalità delle loro

interazioni con l’ospite (riduzione della intensità e durata dello stimolo, protezione delle vie di

penetrazione dell’agente patogeno etc.).

Fattori favorenti:

_Età. _Caratteristiche anatomo- _Pre-esistenti condizioni

_Sesso. funzionali e metaboliche patologiche dei tessuti degli

_Nutrizione. degli organi. organi.

_Situazione ormonale. _Condizioni individuali e

_Situazione ambientale. razziali.

Condizionano l’incidenza, il decorso, la gravità e la prognosi della malattia. Lo stadio dei fattori

favorenti consente di progettare programmi di prevenzione che si basano sulla modificazione della

suscettibilità dell’ospite ottenuta mediante introduzione di procedimenti ‘protettivi’, correzione degli

squilibri endocrino-metabolici, trattamenti farmacologici, vaccinazioni, ecc.

Eziologia (cause) e patogenesi (meccanismi)

Esistono cause esogene e cause endogene, a seconda che dipendano dall’organismo o

dall’ambiente esterno. Oltre a queste cause, ne esistono delle altre, che possono favorire o sfavorire

lo sviluppo della malattia: sono le cosiddette coadiuvanti della malattia o determinanti della malattia.

Affinché si sviluppi la malattia, il soggetto deve presentare le cosiddette “quattro R”:

_Deve essere Recettivo - Quando si ammala, ossia subisce la conseguenza del contatto.

_Non deve essere Refrattario - Se non subisce nessuna conseguenza.

_Non deve essere Resistente - Che resiste in virtù di un efficace meccanismo difensivo da parte

della barriera muco-cutanea e dell’immunità naturale specifica.

_Deve essere Reattivo - Se il contatto stimola una risposta particolarmente efficiente da parte dei

meccanismi dell’immunità specifica con produzione di anticorpi.

Una malattia può essere:

_Focale, se limitata ad una zona precisa di un organo (es. tonsille, apice dentario);

_Diffusa, se colpisce un distretto (es. polmonite);

_Disseminata, come il morbillo o la varicella;

_Sistemica, se occupa un intero sistema (sistema emopoietico, apparato gastrointestinale, SNC);

_Generalizzata, se si distribuisce a diversi organi, apparati, sistemi.

Classificazione in relazione al decorso della malattia:

_Malattia subacuta, quando insorge in modo meno rapido

_Malattia acuta, se insorge in maniera molto brusca, con sintomi gravi, terminando con la guarigione

o con la morte dell’individuo

_Malattia cronica, nel caso in cui esordisce in modo progressivo, lento, con sintomi meno gravi, fino

a che non viene raggiunto una sorta di equilibrio tra l'agente patogeno e l'organismo (la malattia non

è del tutto curabile).

Patogenesi:

Meccanismi con cui si determinano le lesioni elementari della malattia (come). Nonostante le cause

di malattie siano moltissime, i meccanismi patogenetici sono pochi. La patologia generale studia i

processi di base che si possono raggruppare in cinque branche principali:

_Patologia cellulare

_Infiammazione

_Patologie del sistema vascolare

_Immunopatologia

_Tumori

Medicina preventiva:

_Eliminazione delle potenziali cause di malattia.

_Riduzione della pericolosità.

_Correzione della recettività dell’ospite.

_Terapia preventiva.

Cause di malattia:

_Deficit o eccessi nutrizionali (vitaminici, calorici, proteici, etc.)

_Ipossia (anemica, ipossica, ischemica, istotossica)

_Alterazioni dell’equilibrio ormonale

_Agenti fisici (trauma meccanico, variazioni di temperatura, shock elettrico, radiazioni, etc.)

_Alterazioni genetiche (alterazioni dell’assetto cromosomico o del codice genetico)

_Agenti chimici (acidi e basi; sostanze organiche endogene ed esogene)

_Reazioni immunologiche

_Agenti infettivi (protozoi, batteri, miceti, parassiti, virus)

Fattori favorenti l’insorgenza delle malattie (ruolo dell’età nell’insorgenza di malattie infettive).

_Età prenatale: Maggiore vulnerabilità dei tessuti colpiti da infezione virale (ridotta sintesi di

interferone)

_Età neonatale: Minore competenza immunitaria, immaturità dei meccanismi di controllo della

termoregolazione, immaturità dei meccanismi di controllo dell’equilibrio idrico-salino, immaturità

dell’attività detossificante epatica (minore smaltimento o glicuronazione della bilirubina).

_Età senile: Ridotta risposta immunitaria, inalterata risposta immunitaria secondaria, ridotte reazioni

di ipersensibilità ritardata verso nuovi antigeni, ridotta attività fagocitaria (minore produzione di

anione superossido, interleuchina-1), ridotta chemiotassi leucocitaria.

Costituzione individuale ed insorgenza delle malattie:

Ruolo della costituzione genetica sulla insorgenza di malattie dovute a cause specifiche:

1_ Stimoli capaci di determinare malattie in soggetti di qualsiasi costituzione genetica e

indipendentemente da questa, a condizione di agire con modalità adeguata. (Es. agenti fisici come

radiazioni e calore, chimici come caustici e veleni e tossine batteriche).

2_ Stimoli capaci di determinare malattie in qualsiasi ospite, le cui condizioni tuttavia contribuiscono

a determinare la mortalità e gravità. Es. malattie infettive e malattie carenziali.

3_ Stimoli capaci di determinare malattie in individui con particolare costituzione genetica, ma non

sempre, e solo per azione di altri fattori ambientali. Es. diabete insulino-indipendente,

iperlipoproteinemie, gotta

4_ Malattie che colpiscono solo individui con particolare costituzione genetica. Es. malattie

propriamente dette (emofilia, talassemia, deficienza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi, glicogenosi,

etc.)

L’eziologia si divide anche in:

Cause endogene o da fattori patogeni intrinseci:

Presenti nell’organismo, essenzialmente alterazioni genetiche, studiate quindi dalla patologia

genetica.

_Alterazioni del numero dei cromosomi, dette genomiche.

_Alterazioni della struttura dei cromosomi.

_Alterazioni dei singoli geni.

Anche l’invecchiamento può essere causa o fattore sia determinante che favorente all’azione di altre

cause. Alcune patologie non si verificherebbero cambiando ambiente.

Esempi di patologie genetiche scatenate da stimoli ambientali: Difetti metabolici, intolleranze ad

alimenti e farmaci, difetti di pigmentazione (albinismo) di riparo del DNA, anemie emolitiche.

Cause esogene:

Fattori fisici:

_ Energia meccanica

_ Energia termica

_ Energia elettrica

_ Radiazioni

Fattori chimici:

_ Inquinanti ambientali

_ Contaminazioni individuali (alimentari, fumo).

Fattori biologici:

_Virus

_Batteri

_Protozoi

_Metazoi

Deficit o eccessi nutrizionali.

Spesso siamo di fronte a malattie multifattoriali.

Danno Cellulare

Lesione biochimica elementare:

Deriva dall’applicazione di un fattore patogeno ad una cellula e la risposta cellulare, ossia la

deviazione dall’equilibrio rappresenta la malattia (lo stato di sofferenza dinamico) attraverso cui la

cellula cerca un nuovo equilibrio.

Fattori importanti:

Natura (chimico, fisico, meccanico), intensità e durata del danno. Tipo di cellule considerate (ruoli

diversi, gerarchia, capacità di adattamento e compensazione, non è la stessa per tutte le cellule).

Adattamento e compensazione risultano da un danno transitorio o reversibile, prevedono che il

danno non sia letale.

Le cellule attuano 3 sistemi di controllo che regolano:

_Rapporti con l’esterno: Si rompe la membrana plasmatica e tutte le strutture presenti su di essa,

anche la capacità quindi di rispondere a stimoli esterni.

_Metabolismo energetico: Energia che serve alla cellula per sopravvivere, tutte le funzioni energia-

dipendenti.

_Sintesi proteica per il rinnovo delle strutture cellulari.

Il danno cellulare/tissutale si esplica nella maggior parte dei casi attraverso il danno da

ipossia/ischemia o attraverso il danno da radicali.

_Ipossia -> Ridotto apporto di ossigeno

_Ischemia -> Ridotto apporto di sangue.

Patologie da Radicali

Tutto ciò che altera la membrana cellulare, può portare al danno, non solo ipossia. Un gran numero

di agenti chimici, fisici, infettivi, sono causa di lesione irreversibile.

I meccanismi con cui molti agenti di danno esplicano la loro azione sono mediati dalla produzione di

composti altamente reattivi, i radicali liberi.

Radicali liberi -> Molecole, ioni o atomi con un elettrone spaiato nell’orbitale esterno.

Caratteristiche dei radicali liberi:

_Si indicano con un punto in alto a destra (es. OH°).

_Hanno alta reattività chimica, uno stato instabile, la tendenza a cedere o accettare un altro elettrone

per raggiungere lo stato di quiete.

_Sono ossidanti o riducenti.

_Destabilizzano altre molecole con cui interagiscono trasferendo instabilità chimica.

_Sono prodotti nell’ambiente (rottura omolitica di un legame covalente per trasferimento di energia

termica, radiazioni, reazioni REDOX mediate da metalli) ma anche da alcune vie metaboliche:

Catena respiratoria, sistema delle mono-ossigenasi o citocromo P450.

NADPH-ossidasi, xantina-ossidasi.

Che comportano il trasferimento univalente di elettroni operato da sistemi situati in diversi distretti

della cellula. Sono quindi anche veri e normali metaboliti (in particolare i radicali e le forme attive

-

dell’ossigeno: O , O -° , H O , OH°; H O°.

2 2 2 2 2

Iniziazione: R–R  R° + R°

Propagazione: R° + X–X  RX + X°

Terminazione: R° + R°  R–R

R° + X°  R–X

R° + SH  RH + S (S = scavenger)

Considerabili come fattori patogeni estrinseci ed intrinseci

I radicali liberi si formano in molti processi lesivi per la cellula quali:

_Radiazioni (raggi X, luce solare)

_Nella tossicità dell’ossigeno ed altri gas.

_Nell’invecchiamento cellulare

_Nell’uccisione di microbi da parte di cellule fagocitarie, nel danno infiammatorio, nella fagocitosi

frustrata, nella distruzione di tumori da parte di macrofagi ed altri.

_Emorragie in tessuti, con rilascio di ioni ferro.

_Metabolismo dell’acido arachidonico (perossidazione lipidica).

_Nella ri-perfusione dopo ischemia.

_Aterosclerosi implica la perossidazione delle LDL.

_Agenti chimici (farmaci, tossici, inquinanti ambientali), possono produrre radicali liberi durante il loro

metabolismo (CCl , fumo di sigaretta, antibiotici, agenti antitumorali, diserbanti).

4

I radicali possono essere fattori patogeni intrinseci o estrinseci. Ad esempio il danno di radiolisi

agisce sull’acqua in seguito a danni da radiazioni.

Intervengono in vari processi:

_Danni da radiazioni,

_Tossicità da O 2

_Invecchiamento

_Danni endoteliali

_Giocano un ruolo importante nell’infiammazione e uccisione dei microrganismi.

Considerabili come fattori patogeni estrinseci ed intrinseci.

Bersagli:

Quasi tutte le molecole e strutture di varia natura, acidi nucleici, proteine, acidi grassi insaturi,

polisaccaridi.

Conseguenze: Alterazioni del DNA e mutazioni alterazioni del DNA e mutazioni, denaturazione delle

proteine e perdita di funzione, perossidazione lipidica e alterazioni delle membrane,

depolimerizzazione dei polisaccaridi.

Difese - Scavengers

Molecole deputate allo smaltimento enzimatico e non, o all’annullamento dei radicali liberi. (vitamine

A, C, E, glutatione)

La cellula possiede diversi metodi per metabolizzare i ROS.

Il sistema più comune è quello che utilizza enzimi deputati alla conversione delle specie reattive

dell'ossigeno in prodotti meno reattivi e tossici per la cellula. La cellula controlla il livello di metalli di

transizione al suo interno, particolarmente quelli del ferro e del rame.

Modificazioni morfologiche del danno e morte cellulare

Bersagli cellulari:

_Membrana plasmatica

_Organuli Cellulari: reticolo endoplasmatico, lisosomi, mitocondri, nucleo e nucleolo.

La morte cellulare risulta da un danno:

_Permanente

_Letale

_Irreversibile

La cellula muore quando viene superato il punto di non ritorno.

Morte come cessazione di tutte le razioni energia-dipendenti, concetto funzionale (es. vetrini fissati);

eventi post-morte portano alla visibilità della morte cellulare. Se presenti le alterazioni morfologiche

seguono uno schema piuttosto costante. La morte cellulare non è solo in conseguenza ad un danno

o ad apoptosi, la fissazione ad esempio è una metodica per la morte cellulare. Si definisce come la

situazione in cui tutte le reazioni energia-dipendenti sono state fissate.

Danno reversibile

Le modificazioni morfologiche divengono evidenti solo dopo un danno ai sistemi biochimici all’interno

della cellula. Le cellule rispondono ad un danno acuto rigonfiandosi: rigonfiamento degli organuli,

distacco dei ribosomi, distacco del Bilayer fosfolipidico di membrana, citoplasma pallido è dovuto ad

alterazioni del sistema di regolazione del volume cellulare e da squilibri ionici per la pompa sodio

potassio.

Danno irreversibile:

Alterazione della permeabilità di membrana, rottura dei lisosomi ed autolisi, picnosi, cariolisi,

carioressi, rigonfiamento e comparsa di corpi densi nei mitocondri, figure mieliniche.

Non c’è modo di stabilire con certezza quando una cellula muore. È essenziale l’ingre