Patologia generale e molecolare

MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Piccole molecole prodotte in risposta a stimoli infiammatori e che avviano e regolano le reazioni infiammatorie. La loro provenienza

può essere:

Mediatori cellulari prodotti e/o rilasciati da cellule. A loro volta si dividono in: Preformati (sono già presenti nelle cellule

- →

ancora prima che arrivi lo stimolo infiammatorio, e vengono quindi solo rilasciati); Neosintetici (vengono prodotti al

momento dell'arrivo dello stimolo infiammatori, per poi essere rilasciati.)

Mediatori plasmatici: si trovano in circolo in forma inattiva, venendo attivati solo all’arrivo dello stimolo infiammatorio:

- Sistema del complemento; Sistema della coagulazione; Sistema delle chinine.

MEDIATORI PREFORMATI ammine vasoattive, e la loro azione principale si espleta a livello vasale (vasodilatazione). Si

→ sono

accumulano all’interno dei mastociti, e sono:

Istamina: presente anche all’interno dei mastociti, basofili, nei neuroni istaminergici e nelle piastrine. Deriva dalla

- decarbossilazione di His, e una volta rilasciata viene rapidamente inattivata dall’istaminasi. Gli stimoli che ne permettono il

rilascio sono:

Fisici: traumi, alterazioni termiche sia verso il caldo che verso il freddo;

o Legame delle IgE ai mastociti;

o Azione di altri mediatori chimici: come le proteine del complemento C3a e C5a;

o Azione delle interleuchine: quali IL-1, IL-18, IFN;

o Agenti chimici: come il veleno di alcuni serpenti.

o

Agisce legando i recettori H1 – H4; i principali sono H1 e H2, e a seconda di dove sono localizzati gli effetti saranno diversi:

H1 a livello vasale causano vasodilatazione, a livello intestinale aumentano la peristalsi, e a livello polmonare causano

- →

broncocostrizione;

H2 a livello vasale causano vasodilatazione e a livello gastrico aumentano la produzione di HCl.

- →

A livello delle arteriole aumenta il diametro data la presenza di una discreta tonaca muscolare, mentre a livello delle venule

viene aumentata la permeabilità del vaso; agiscono quindi sia sulla muscolatura liscia che sulle terminazioni periferiche,

causando sensazione di prurito nella zona di interazione. Provoca la contrazione delle grandi arterie. Possiede inoltre un’azione

chemiotattica verso i granulociti eosinofili nel sito di intervento (gradiente di concentrazione), oltre ad essere implicato nella

regolazione del ciclo sonno-veglia (in caso di assunzione di antistaminici può insorgere sonnolenza). I farmaci antistaminici

agiscono competendo con l’istamina a livello degli H1 poiché, essendo preformata, non ha senso agire a monte della sua

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produzione; inoltre, alcuni alimenti possono indurre o contenere istamina causando prurito durante la loro consumazione:

Indurne il rilascio cozze, cioccolato, papaya; Contenerne: alcool, melanzane, parmigiano reggiano, crauti; Neutrali latte,

→ → →

legumi.

Serotonina: derivante da Trp, il quale viene prima idrossilato e quindi decarbossilato. Contenuto anche in piastrine, cellule

- neuroendocrine e alcune aree del mesencefalo. A livello piastrinico ne favorisce l’aggregazione, a livello vasale è responsabile

di una transitoria vasocostrizione e conseguente

vasodilatazione e aumento della permeabilità, e a livello

gastroenterico aumenta la peristalsi inducendo allo stesso

tempo il senso di nausea; può inoltre stimolare le

terminazioni nervose, causando dolore (nocicettori), e

regolare l’umore a livello SNC.

MEDIATORI NEOSINTETICI

Sono rilasciati in seguito ad uno stimolo antinfiammatorio e

vengono classificati in base alla struttura:

Mediatori lipidici che sono metaboliti dell’acido

- arachidonico presente nei fosfolipidi di membrana. La

fosfolipasi A2 (su cui agiscono corticosteroidi) libera

acido arachidonico.

Mediatori proteici

- Ossidi di azoto

- Fattore di aggregazione piastrinica (PAF)

-

LIPIDICI

Prostaglandine: prodotte per azione delle COX-1 che sono costitutive e producono prostanoidi fisiologici (muco a livello gastrico) e

COX-2 che sono inducibili e vengono stimolate in seguito a fenomeni infiammatori. Sono divise in:

Prostacicline: prodotte da mastociti, macrofagi, piastrine e cellule endoteliali. Sono vasodilatatorie, antiaggreganti piastriniche

- e aumentanti la filtrazione renale;

Trombossani: prodotti principalmente a livello delle piastrine, con azione aggregante, vasocostrittrice e riducono la filtrazione

- renale. Hanno quindi azione opposta alle prostacicline;

Prostaglandine stabili: con le stesse azioni delle prostacicline; causano febbre e dolore. L’uso di FANS non selettivi causa

- effetti collaterali a livello gastrico, piastrinico, angiogenico e a livello dell’adesione linfocitaria; i selettivi, invece, sono sconsigliati

in soggetti a rischio trombotico (diminuiscono le prostacicline e quindi aumentano in rapporto i trombossani);

Leucotrieni: prodotti dalle 5-LOX a livello di leucociti e mastociti. Il primo a venir prodotto è LTA4, con azione chemiotattica per i

neutrofili; sono anti-aggreganti piastrinici e broncocostrittori, hanno azioni simili all’istamina ma con effetti più potenti:

l’istamina viene infatti rilasciata subito, così da dare il tempo alle cellule responsabili di produrre i leucotrieni. Ha non effetto

vasocostrittore. Leucotrieni si possono utilizzare per l’asma, posso andare ad agire sia sulla loro produzione sia sul loro

meccanismo d’azione, con l’istamina solo sulla seconda.

Lipossine: Nel caso in cui, invece, l’enzima che si attiva fosse la 12-LOX, ecco che vengono prodotte le lipossine: questi mediatori

hanno azione antiinfiammatoria poiché vanno ad inibire la chemiotassi dei neutrofili aumentando quella per i monociti, oltre ad

inibire l’adesione di tali cellule all’endotelio. Sono coinvolte nello spegnimento della risposta. Gli inibitori per i

PROTEICI

Citochine: mediano e regolano le reazioni immunitarie, sono per la maggior parte interleuchine, proteine in grado di trasmettere il

segnale tra (=inter) leucociti. Le principali sono IL-1, TNF e IL-6 e (IFN-gamma).

L’azione di queste interleuchine si esplica a livello locale dove possiamo avere aumento della permeabilità, vasodilatazione,

azione chemiotattica. A livello sistemico andando a stimolare l’ipotalamo > anche alcune interleuchine sono pirogeni endogeni.

Possono dare a livello epatico a stimolare la produzione delle proteine della fase acuta > in caso di analisi del sangue si può

valutare la cosiddetta PCR (= proteina C-reattiva) che è una proteina la cui produzione viene aumentata notevolmente in caso di

infiammazione quindi si può valutare questo parametro per capire se c’è un processo infiammatorio. Sono in grado di andare a

stimolare a livello del midollo osseo la produzione di leucociti, danno la leucocitosi, cioè l’aumento dei leucociti circolanti. Il

problema è che un’eccessiva quantità di citochine circolanti possono avere anche effetti patologici, possono dare un’esagerata

ipovolemia quindi abbattimento pressorio, diminuire la gittata cardiaca, aumentare il rischio di formazione di trombi e andare a

interagire con il metabolismo del glucosio. Si può raggiungere anche il shock settico. Le principali IL infiammatorie sono: 9

IL-1: prodotta da monociti/macrofagi, neutrofili e cellule endoteliali. La sua produzione viene stimolata da endotossine

- batteriche, altre citochine, immunocomplessi e sé stessa, tutti stimoli infiammatori. Si lega al recettore costitutivo IL-1R, e

può avere un’azione o autocrina o paracrina: Induce la produzione di molecole d’adesione sulle cellule endoteliali; Induce la

sintesi di citochine, chemochine, PG e NO; Pirogeno endogeno e induce la sintesi di proteine della fase acuta; Non è

citotossica e non attiva l’apoptosi.

TNF: fattore di necrosi tumorale. In generale è un mediatore di risposta infiammatoria indotto principalmente dalla presenza

- di Gram- (LPS); viene sintetizzato da macrofagi, linfociti T e NK, e mastociti. Abbiamo già visto che è in grado di indurre

apoptosi estrinseca. Può agire su due recettori costitutivi quali TNFR-I e TNFR-II: il primo è responsabile dell’attivazione

della cascata apoptotica estrinseca, ed è quindi citotossico; il secondo non è in grado di reclutare TRADD, e perciò non sarà

citotossico. Il TNF è capace di aumentare la sintesi di molecole di adesione, oltre a reclutare e attivare neutrofili e

monociti/macrofagi; è inoltre capace di indurre la produzione di altre IL (es. 1 e 6). Gli effetti benevoli o malevoli del TNF

dipendono fortemente dalla sua concentrazione sierica: in presenza di setticemia (= diffusione dell’organismo nel sangue)

la sua produzione diventa molto intensa e porta alla diminuzione di volemia, gittata cardiaca e glicemia, oltre ad aumentare

il rischio di formazione di trombi; ciò, unito ad altre manifestazioni, porta alla Multi-Organs Disfuctions (MOD).

IL-6: prodotta da monociti/macrofagi, fibroblasti e dalle cellule epiteliali. La sua produzione è stimolata da IL-1 e TNF, ed è

- in grado di indurre la sintesi di proteine della fase acuta a livello epatico e la produzione di neutrofili e linfociti. Hanno

anche la capacità di differenziare i T-helper in cellule secernenti IL-17.

Chemochine: citochine chemiotattiche, in grado quindi di richiamare leucociti nel sito di infiammazione, sono chemiotattiche;

sono inoltre capaci di stimolare l’adesione all’endotelio aumentando l’affinità per le integrine e la loro migrazione verso il sito di

danno. Sono divisibili in 4 classi, suddivise in funzione della posizione delle Cys (C) N-terminali:

CXC: agiscono principalmente sui neutrofili;

- CC: agiscono principalmente su monociti, eosinofili, basofili e linfociti; non i neutrofili;

- C: specifiche per i linfociti;

- CX3C: aumenta l’adesione e delle cellule T ad una forma solubile con potente attività chemiotattica.

-

NO: prodotto principalmente da cellule endoteliali, macrofagi, neutrofili e cellule del SNC. Viene sintetizzato dalla NO-sintasi a

partire da L-Arg, O2 e NADPH. È anch’esso pleiotropico: induce vasodilatazione, è antiinfiammatorio, battericida e stimola i T-

helper;

PAF: fattore di attivazione piastrinica. È un mediatore chimico di origine lipidica prodotto dalla fosfatidilcolina acetiltransferasi a

partire dall’acido arachidonico. Ha azioni pro-infiammatorie quali: aggregante piastrinico, aumenta permeabilità vascolare, è

chemiotattico.

MEDIATORI PLASMATICI

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Insieme di proteine solubili e inattive in circolo. Sono una ventina, e vengono numerate da C1 a

→

C9. L’attivazione avviene a cascata e in modo proteolitico partendo da enzimi attivati dall’insorgenza di uno stimolo infiammatorio;

questi enzimi scindono le proteine in una subunità a e una subunità b: la distinzione v