Patologia generale: principali argomenti e risposte a domande dell'esame

Formazione di citochine in risposta a stimolazioni ripetute e persistenti

IL-4 è prodotta da mastociti, basofili o eosinofili in seguito a contatto con l'elminta oppure a basse concentrazioni dagli stessi linfociti T 2 che, in caso di persistenza dell'antigene e della mancata infiammazione, aumenterà la sua produzione auto-stimolandosi. La produzione di IL-4, insieme a quella di IL-5 e IL-13, è incrementata dal fattore di trascrizione GATA-3 a sua volta attivato da STAT6 precedentemente stimolato dalla stessa IL-4. GATA-3 blocca anche la produzione di IL-12 bloccando la polarizzazione verso T 1. I linfociti T 2 producono tre tipi di citochine: IL-4 e IL-13 stimolano la produzione di IgE specifiche e la loro azione opsonizzatrice che verranno riconosciute dagli eosinofili attivati da IL-5 o da mastociti attivati responsabili anche di infiammazioni e reazioni allergiche. Infine, IL-4 e IL-13 sono responsabili dell'attivazione alternativa dei macrofagi che, in

contrapposizione con la distruzione di quella classica, produce la formazione di nuovo tessuto fibroso, secernendo fattori di crescita e creando nuovi vasi sanguigni.

34. Caratteristiche e segnali delle cellule T regolatorie

I linfociti T regolatori sono una sottopopolazione di linfociti T specializzati nel sopprimere l'attivazione del sistema immunitario verso auto-antigeni e mantengono quindi la tolleranza al self. Queste cellule si originano nel timo e negli organi linfoidi secondari in seguito a riconoscimento di antigeni self o non self. Necessitano di IL-2 ed esprimono quindi CD25 ad alti livelli, inoltre necessitano del fattore di trascrizione FoxP3.

I linfociti T reg inibiscono le risposte immunitarie a diversi livelli: durante fasi iniziali di attivazione, nei linfociti presenti negli organi linfoidi, nella fase effettrice. L'azione inibitoria dei linfociti T reg dipende dalla produzione di citochine inibitorie (come Il-10 e TGF beta) che sono in grado di

inibire l'attivazione di macrofagi e cellule dendritiche, l'espressione di molecole costimolatorie e la differenziazione delle sottopopolazioni di linfociti T. I linfociti T regolatori possono sopprimere la risposta infiammatoria in 2 modi:

1. Contatto diretto cellula-linfocita T
2. Contatto periferico, in quanto T regolatori sopprimono in modo contatto indipendente, attraverso quindi la produzione di citochine negative, le quali diminuiscono la proliferazione di cloni attivati.

35. Gli immunocomplessi: definizione, ruolo patogenetico, esempi di malattie

Un immunocomplesso è un complesso formato da un antigene e dall'anticorpo corrispondente. In condizioni normali, la formazione di immunocomplessi facilita l'eliminazione dell'antigene, grazie alla neutralizzazione dei suoi effetti nocivi, come nel caso delle tossine, e grazie all'intervento delle cellule fagocitarie che rimuovono gli stessi immunocomplessi.

In alcuni casi, tuttavia, la formazione di

immunocomplessi può essere responsabile di danni per l'ospite: l'ampiezza della reazione dipende dalla loro quantità e dalla loro distribuzione nell'organismo. A seconda del loro sito di deposito, inoltre, è possibile osservare diverse reazioni immunopatologiche, dovute ad una deposizione degli immunocomplessi nell'endotelio o nelle strutture vascolari mediante legami con i recettori del complemento. Questo processo comporta l'innesco della risposta infiammatoria che richiama così neutrofili i quali, incapaci di fagocitare gli immunocomplessi (perché questi sono legati alla membrana basale), rilasciano quindi enzimi litici contenuti nei granuli che determinano una distruzione del tessuto coinvolto (danno tissutale).

Nel caso di immunocomplessi poco solubili che si depositano nei tessuti vicini al sito di entrata dell'antigene, si sviluppa una reazione localizzata.

Se, invece, gli immunocomplessi sono solubili e si formano

Nel sangue, essi si depositano in zone filtro, prevalentemente situate sulla membrana basale del glomerulo renale, sulla membrana sinoviale delle articolazioni, sui plessi corioidei del cervello e sulle pareti dei vasi.

L'attivazione del complemento, inoltre, può indurre l'aggregazione delle piastrine e provocare il rilascio di fattori della coagulazione, con conseguente formazione di microtrombi.

La formazione di immunocomplessi circolanti e di manifestazioni patologiche generalizzate (come febbre, edemi ed eritemi, vasculite generalizzata, artrite e glomerulonefrite) è riscontrabile in varie condizioni patologiche, comprese:

• malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e l'artrite reumatoide. Nel caso di malattie autoimmuni, gli antigeni self riconosciuti sono rappresentati da varie proteine, da DNA e perfino da anticorpi che si comportano da antigene venendo così riconosciuti da altri anticorpi.
• malattie infettive quali la glomerulonefrite poststreptococcica,

L'epatite virale, la mononucleosi e la malaria. Nel caso di malattie infettive, gli immunocomplessi sono formati da anticorpi e da diversi antigeni batterici, virali o parassitari.

Segnali positivi e negativi nella risposta dei linfociti T

Una volta attivati, i linfociti T possono essere soggetti a:

• Segnali positivi: mediati da molecole co-stimolatorie, che portano ad un aumento dell'attivazione dei linfociti T. Le principali molecole co-stimolatorie sono le proteine B7-1 e B7-2, entrambe presenti sulle cellule APC e legano il recettore stimolatorio CD28 espresso sui linfociti T.
• Segnali negativi: mediati da molecole co-inibitorie, che portano ad una diminuzione dell'attivazione dei linfociti T. Le principali molecole co-inibitorie sono sempre le proteine B7-1 e B7-2 che possono però legare il recettore inibitorio CTLA-4 che svolge la funzione opposta di CD28 in quanto trasduce un segnale inibitorio. CTLA-4 lega B7 con

affinità maggiore rispetto a CD28, con conseguente forte segnale negativo che compete con quello positivo; quindi in caso di diminuzione dell'espressione di B7 (come nel caso di APC immature) queste si legheranno più probabilmente a CTLA-4. Altro recettore inibitorio è la PD-1, con funzioni simili a CTLA-4, i suoi ligandi sulle APC sono PD-L1 e PD-L2 (entrambi presenti su APC) e agisce come bloccante, essa è infatti una molecola transmembrana che a livello delle code citoplasmatiche può attivare una chinasi o fosfatasi.

37. Gli anticorpi monoclonali: definizione e applicazioni diagnostiche e terapeutiche

Gli anticorpi monoclonali sono preparazioni omogenee di anticorpi, prodotti in laboratorio a partire da cellule immortalizzate (dette ibridomi) che derivano da un solo clone di linfociti B, e diretti verso un solo antigene specifico (o epitopo).

Gli anticorpi monoclonali sono utilizzati sia in ambito terapeutico che diagnostico.

Ambito diagnostico: gli anticorpi monoclonali,

Grazie alla selettività di legame antigene-anticorpo, vengono utilizzati per la ricerca e la misurazione delle concentrazioni ematiche di numerose sostanze. Gli anticorpi monoclonali sono perciò utilizzati per la determinazione di antigeni relativi a:

• Agenti infettivi
• Tumori
• Patologie autoimmuni
• Diabete
• Collagenopatie
• Miopatie

Ambito terapeutico: le strategie terapeutiche con applicazione di anticorpi monoclonali che hanno ottenuto il maggior interesse prevedono l'inibizione dell'attivazione della risposta immunitaria durante il trapianto di organi, nella terapia antitumorale e nella terapia antivirale.

38. Il principio della vaccinazione

Il vaccino è un prodotto biologico-biotecnologico; è costituito da microrganismi patogeni interi (uccisi o attenuati) oppure parti di essi; il vaccino non provoca la malattia bensì induce un'immunità protettiva. Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l'agente.

infettivo evocando una risposta immunologica (immunità umorale e cellulare) simile a quella causata dall'infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze.

Il principio alla base di questo meccanismo è la memoria immunologica: la capacità del sistema immunitario di ricordare quali microrganismi estranei hanno attaccato il nostro organismo in passato e di rispondere velocemente (l'assenza di una memoria immunologica è il motivo per cui i bambini piccoli vanno incontro alle malattie infettive più frequentemente dell'adulto). Senza le vaccinazioni, il nostro corpo può impiegare anche due settimane di tempo per produrre una quantità di anticorpi sufficiente a contrastare l'invasore. Un intervallo di tempo durante il quale il microrganismo può causare danni al nostro organismo.

39. Immunizzazione passiva e attiva: differenze e vantaggi

Con "immunizzazione" si intende

L'acquisizione di uno stato di immunità da parte di un organismo contro un determinato antigene. In particolare, si parla di immunizzazione attiva quando il processo di immunizzazione viene effettuato grazie alla somministrazione di un vaccino; si parla di immunizzazione passiva, quando il processo è attivato mediante immunoglobuline.

L'immunizzazione attiva ha una lunga durata nel tempo e protegge da malattie epidemiche, come per esempio morbillo, rosolia, influenza, tifo. L'immunizzazione passiva invece ha una durata più breve ed è efficace nel trattamento e nella profilassi di patologie virali o batteriche, come per esempio epatite, varicella, rabbia.

IMMUNOPATOLOGIA

40. Manifestazioni patogenetiche dell'Artrite reumatoide

L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica sistemica che si manifesta a livello poli-articolare (colpisce contemporaneamente articolazioni multiple). Il processo infiammatorio interessa