Patologia generale - molecole di adesione

PROTEINE PLASMATICHE

Proteine del sistema del complemento

Le proteine del complemento sono 9, sono presenti nel plasma in forma inattiva e sono numerate da C1 a C9. L'attivazione della cascata del complemento può essere divisa in fasi precoci e fasi tardive.

Nelle fasi precoci, tre vie diverse portano alla scissione del C3.

• Via classica: C1-Ag-Ac
• Via alternativa: stimolata da molecole di C3 sulla superficie dei microbi ma non è presente Ac
• Via della lectina: C1 viene attivato dal legame tra lectina e carboidrati presenti sui microbi

C3 convertasi:

• C3a
• C3b

C5 convertasi: Si lega alla molecola che ha scatenato l'attivazione

• C5a
• C5b

Nelle fasi tardive, le tre vie convergono ed il prodotto di degradazione del C3, C3b, attiva una serie di altre componenti del complemento.

Fenomeni vascolari: C3a e C5a stimolano i mastociti a rilasciare istamina, facendo aumentare la permeabilità vasale e inducendo vasodilatazione.

C5a nei neutrofili e nei monociti attiva la via lipossigenasica.

del metabolismo dell'acido arachidonico provocando un ulteriore rilascio di mediatori dell'infiammazione

Fenomeni di adesione, chemiotassi e attivazione: C5a è un potente agente chemiotattico per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili

Fagocitosi: C3b si comporta da opsonina e favorisce la fagocitosi da parte dei neutrofili e macrofagi

PROTEINE PLASMATICHE

Sistema delle chinine

L'attivazione del sistema delle chinine porta al rilascio del peptide vasoattivo bradichinina che aumenta la permeabilità vasale, causa vasodilatazione, contrazione del muscolo liscio e dolore nella cute quando iniettata. L'azione è di breve durata perché viene inattivata dall'enzima chininasi e quella residua viene inattivata dall'enzima angiotensina-convertasi.

PROTEINE PLASMATICHE

Sistema della coagulazione

Il sistema della coagulazione è diviso in due vie convergenti che culminano nell'attivazione della trombina e nella formazione di

fibrina.La proteasi trombina fa da collegamento tra il sistema della coagulazione e l'infiammazione, sia perché è la principale proteasi della coagulazione sia perché si lega ai recettori attivati dalla proteasi. Questo determina il reclutamento dei leucociti, mobilizzando P-selectina, producendo chemochine ed esprimendo molecole di adesione. Il fattore XII, oltre ad indurre la coagulazione, può attivare il sistema fibrinolitico che controbilancia la coagulazione degradando la fibrina e solubilizzando il coagulo fibrinoso. L'attivatore del plasminogeno scinde il plasminogeno in plasmina, una proteina multifunzionale, che lisia i coaguli di fibrina, cliva il C3 producendo i frammenti di C3 e scinde la fibrina per formare i prodotti della scissione della fibrina che inducono permeabilità vasale.

CONCLUSIONI
I mediatori più importanti in vivo sono: bradichinina, C3a e C5a (per l'aumento della permeabilità vasale), C5a (per la...

Il C3a e il C5a possono essere prodotti da:

• reazioni immunitarie che coinvolgono anticorpi e complemento (via classica);
• attivazione della via alternativa o della via della lectina in assenza di anticorpi;
• agenti esterni come la callicreina, plasmina o serino-proteasi.

Il fattore di Hageman attivato (XIIa) dà inizio a quattro sistemi coinvolti nella risposta infiammatoria:

• il sistema delle chinine, che produce chinine vasoattive;
• il sistema della coagulazione, che produce trombina, fibrinopeptidi e fattore X;
• il sistema fibrinolitico, che produce plasmina e degrada fibrina;
• il sistema del complemento, che produce anafilotossine.

La callicreina può, tramite un meccanismo a feedback, attivare il fattore di Hageman e amplificare massivamente gli effetti innescati dallo stimolo iniziale.

METABOLITI DELL'ACIDO ARACHIDONICO

L'acido arachidonico è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di

carbonio che deriva da fonti alimentari o dalla conversione di un acido grasso essenziale, l'acido linoleico. L'acido arachidonico non si trova libero nelle cellule, ma è esterificato nei fosfolipidi di membrana, dai quali viene rilasciato sotto l'azione di stimoli meccanici, fisici, chimici o da altri mediatori.

I metaboliti dell'acido arachidonico, detti anche eicosanoidi, sono sintetizzati da due classi di enzimi: ciclossigenasi e lipossigenasi; una volta formati si legano ai recettori accoppiati alle proteine G presenti su molti tipi cellulari e possono mediare ogni fase dell'infiammazione, si possono trovare negli essudati infiammatori e la loro sintesi è aumentata in sede di infiammazione.

Via della ciclossigenasi: mediata da due enzimi (COX-1 e COX-2) porta alla formazione di prostaglandine

Via della lipossigenasi: mediata da tre enzimi (il predominante è 5-LO) porta alla formazione di leucotrieni

FATTORE ATTIVANTE LE PIASTINE (PAF)

PAF è un acetil-gliceril-etere-fosforilcolina, un fosfolipide con una tipica impalcatura diglicerolo, un acido grasso a catena lunga in posizione A, una insolita catena corta in posizione B e un radicale di fosfatidilcolina. È prodotto da basofili, piastrine, macrofagi e cellule endoteliali e media il suo effetto tramite un recettore associato alla proteina G.

PAF Vasodilatazione Vasocostrizione Aumenta la permeabilità Broncocostrizione vasale

CITOCHINE

TNF e IL-1

TNF-α Prodotto da numerose cellule (monociti e linfociti T) come precursore

Attiva i macrofagi: induce fagocitosi, produzione di NO

Attiva le cellule endoteliali: aumenta la permeabilità ed induce espressione di molecole di adesione

Induce espressione ed attivazione di cicloossigenasi e lipossigenasi

IL-1 Prodotta da monociti/macrofagi, cellule epiteliali, cellule B, fibroblasti

Viene espressa come precursore, agisce insieme al TNF

Induce espressione di molecole di adesione (E-selectina,

• ICAM-1
• Attiva i leucociti polimorfonucleati
• Stimola la produzione di altre citochine (IL-2, IL-3, IL-4, IFNγ, TGFβ)
• Aumenta la temperatura corporea
• Stimola la proliferazione dei fibroblasti e l'angiogenesi
• Effetti sistemici delle citochine
• Le citochine agiscono su tessuti distanti per migliorare la risposta immunitaria
• Midollo Osseo Cellule
• Fegato Ipotalamo Grasso, muscoli
• Epitelio Dendritiche
• Aumento della TNF- stimola
• Mobilizzazione di proteine ed energia per fase acuta
• Proteine della risposta infiammatoria (Proteine C- reattive)
• Mobilizzazione corporea di Neutrofili
• Inizio risposta immunitaria specifica
• Riduzione replicazione batterica e virale.
• Fagocitosi
• Complemento, Opsonizzazione
• Incremento risposta immunitaria specifica
• Aumentata elaborazione dell'antigene.
• CHEMOCHINE
• Sono una famiglia di circa 40 proteine con funzione chemiotattica per monociti, linfociti

sintetizzato dall'enzima ossido nitrico sintetasi (NOS) a partire dalla L-arginina. Esistono tre tipi di NOS: eNOS e nNOS espressi costitutivamente a bassi livelli e attivati da un aumento delle [Ca]; indotto quando i macrofagi sono attivati da citochine (TNF o INF-γ) o da altri agenti. NO è un potente vasodilatatore, riduce l'aggregazione e l'adesione, funge da regolatore endogeno del reclutamento dei leucociti.

RADICALI LIBERI DELL'OSSIGENO

macrofago Stimolano la produzione di citochine, chemochine e molecole di adesione

IFNγ LPS endoteliale dei leucociti, amplificando la cascata che evoca la risposta infiammatoria

iNOS L-arginina NO danno alle cellule endoteliali con conseguente aumento della permeabilità

ONOO + H- +2 Radicali vascolari liberi

Anione gli inibitori inattivano il perossinitrito della proteasi

ONOO H possono essere dannosi per altre cellule

COSTITUENTI LISOSOMIALI DEI LEUCOCITI

Sono presenti nei

Neutrofili e monociti sono due tipi di globuli bianchi presenti nel sangue. Nei neutrofili esistono due tipi di granuli:

• Granuli azzurrofili che contengono fattori battericidi (lisozima), idrolasi, proteasi e mieolperossidasi
• Granuli specifici che contengono lisozima, collagenasi, gelatinasi, istaminasie fosfatasi alcalina

Entrambi i tipi di granuli possono svuotarsi nei vacuoli di fagocitosi che avvolgono il materiale inglobato, oppure il contenuto può essere riversato nello spazio extracellulare.

Gli enzimi presenti nei granuli svolgono varie funzioni:

• Le proteasi acide degradano i batteri e i detriti all'interno dei fagolisosomi
• Le proteasi neutre degradano varie componenti extracellulari (collagene, fibrina, elastina) e scindono anche il C3 e C5 liberando le anafilotossine

Poiché queste proteasi sono molto nocive, nel siero e nei liquidi dei tessuti sono presenti delle proteine che ne inibiscono l'attività, la più importante è l'α-antitripsina.

NEUROPEPTIDI

Sostanza P e...