Patologia generale - la patologia molecolare delle proteine

Patologia molecolare delle proteine

Per ottenere una proteina biologicamente attiva sono necessari numerosi eventi. Le alterazioni di ognuno di questi possono causare la formazione di proteine alterate.

Le principali alterazioni riguardanti le tappe di sintesi di una proteina matura comprendono:

1. Alterazioni dello specifico complesso genico
2. Alterazioni della trascrizione del gene codificante la proteina
3. Alterazioni della maturazione del mRNA (splicing e splicing alternativo) e del suo trasporto nel citoplasma
4. Alterazioni della traduzione e della genesi del polipeptide primario
5. Alterazione dei numerosi eventi post-traduzionali

1. - La proteina può risultare assente per assenza del gene. La delezione di un intero gene avviene di solito per ineguale crossing over per cui gli alleli di un gene si trovano ambedue sullo stesso cromosoma, mentre quello omologo ne è privo. È possibile anche avere delezioni parziali (solo alcuni esoni o parti di essi).

Di terminazione per la RNA polimerasi II possono scomparire dando luogo a trascritti giganteschi o viceversa possono comparire precocemente per cui i trascritti sono troncati.

I geni codificanti una proteina possono subire mutazioni puntiformi. Spesso esse sono clinicamente asintomatiche, altre volte hanno effetti importanti che dipendono dalla zona del gene interessato. La mutazione puntiforme può portare a sostituzione di un aminoacido perché la sostituzione di una base di un codon per un aminoacido dà origine ad un secondo codon codificante per un altro aminoacido. Basti pensare all'anemia falciforme in cui la catena beta dell'emoglobina presenta in posizione 6 la sostituzione di un aminoacido (valina al posto dell'acido glutammico) per una mutazione puntiforme del codon 6 (CUG al posto di CAG). La valina, per la sua posizione superficiale, costituisce una zona capace di interagire con un sito idrofobico localizzato tra le eliche E-F della catena beta.

di un'altra molecola di Hb. Questo sito idrofobico però si situa in superficiesolo quando non vi è ossigeno legato (deossiHb) e quindi in condizioni di bassa tensione diossigeno. La possibilità di questa interazione permette la polimerizzazione con formazione di fibre elicoidali, polimerizzazione reversibile con la riossigenazione. Le fibre elicoidali formano paracristalli che deformano il globulo rosso, facendogli assumere la tipica forma a falce. Idrepanociti, per la loro rigidità e la minore deformabilità, possono bloccare o rallentare il flusso al livello dei capillari. L'anemia è di tipo emolitico per l'intervento dei macrofagi epatici e splenici sui globuli rossi danneggiati. Questo spiega l'epatosplenomegalia.