Patologia generale - la patologia molecolare degli acidi nucleici

Patologia molecolare degli acidi nucleici

Gli acidi nucleici rappresentano i depositari delle informazioni genetiche e le loro alterazioni provocano malattia sia che avvengano nelle cellule germinali (malattie genetiche) sia che avvengano nelle cellule somatiche (es. tumori).

Il DNA, sotto l’azione di agenti esogeni o endogeni, può andare incontro a diversi tipi di alterazioni che possono portare a produzione di proteine alterate con conseguenti effetti metabolici e/o strutturali.

Tipi di alterazioni del DNA

• Rottura del DNA, più frequente nei siti fragili, con errata riparazione.
• Piccole modificazioni della sequenza di basi più frequentemente per errori nella replicazione ma anche per agenti esogeni, soprattutto per radiazioni ionizzanti, radiazioni UV e radicali liberi.
• Introduzione di nuove sequenze (mutagenesi inserzionale e amplificazione) da parte di virus o per errori durante la replicazione del DNA o per azione di trascrittasi inversa.

Si pensa che la maggior parte delle alterazioni a carico del DNA sia clinicamente inapparente. Ma ve ne sono alcune così gravi da essere addirittura incompatibili con la vita.

Alterazioni specifiche del DNA

1. Alterazioni del promoter. Con il promoter, che è localizzato immediatamente a monte dei geni controllati, interagisce il complesso di trascrizione costituito da RNA polimerasi e da un numero variabile di fattori e cofattori di trascrizione. Alterazioni del DNA possono portare a modificazioni dell’attività del promoter con guadagno o perdita di funzione o con impropria funzione.

2. Alterazioni dell’enhancer o del silencer. Il gene enhancer o facilitatore del gene è costituito da sequenze poste a monte o a valle del complesso costituito dal promoter e dai geni codificanti controllati. La sua attività aumenta la velocità di trascrizione, ossia il numero di mRNA nell’unità di tempo, permettendo un aumento della concentrazione finale del prodotto genico. Il gene silencer o inattivatore del gene, viceversa, ha proprietà speculari rispetto al precedente visto che diminuisce la velocità di trascrizione, diminuendo così la concentrazione finale del prodotto genico. Alterazioni a livello dell’enhancer o del silencer possono condurre all’aumento, alla diminuzione o alla scomparsa dell’attività di questi geni con effetti sulla concentrazione fisiologica del prodotto codificato.

3. Alterazioni di sequenze ripetitive codificanti quali satelliti, minisatelliti e microsatelliti. La loro inopportuna inserzione nell’ambito di esoni causa generalmente l’interruzione del trascritto e di conseguenza la deficienza del prodotto codificato da quel gene.