Patologia generale I - infiammazione acuta e cronica

Proteine di fase acuta. Sono proteine plasmatiche che aumentano la propria concentrazione

all'instaurarsi dell'infiammazione a causa di un cambiamento nel profilo biosintetico del fegato, che

aumenta la produzione di queste e diminuisce quella di altre, dette per questo proteine negative di

fase acuta. Alcune vedono la propria concentrazione aumentata del 50% e sono la ceruplasmina,

C1q, C3 e C4, la fibronectina e la componente P sierica dell'amiloide (SAP). Altre aumentano di 4

volte e sono la α1-glicoproteina acida, l'α1-antitripsina, il fibrinogeno, l'aptoglobina, la proteina

legante il mannosio e quella legante il C4. Alcune, fondamentali, aumentano da centinaia a migliaia

di volte e sono la PCR e la sieroamiloide A (SAA). Infine, quelle negative sono l'albumina, la

transferrina, l'APO-AI, l'APO-AII e l'AFP. Molte di queste provvedono a funzioni essenziali come

proteggere neutralizzando direttamente gli agenti lesivi, ridurre l'estensione del danno, promuovere

la rigenerazione dei tessuti e ristabilire l'omeostasi. Ad esempio, i fattori del complemento fungono

da opsonine, i fattori della coagulazione bloccano l'emorragia e intrappolano i microrganismi, gli

inibitori delle proteasi neutralizzano l'attività delle proteasi neutrofiliche e le proteine leganti i

metalli prevengono la pedita di Fe; in genere la risposta della fase acuta dura pochi giorni ma se

l'infiammazione persiste si ha il mantenimento e la progressione del danno, che porta a malattie

cardiovascolari e deposito di amiloide.

Le proteine maggiori della fase acuta sono SAP, PCR e SAA. Pcr e SAA sono prentrassine e

legano molti microrganismi e cellule apoptotiche opsonizzandoli e facilitandone la rimozione; le

pentrassine sono proteine pentameriche che formano anulari pentagonali, hanno un'omologia di

sequenza circa del 51%. È stata recentemente identidicata un'altra pentrassina, PTX3, che una

limitata omologia con PCR e che è indotta da IL-1β e TNFα nel fegato, nei fibroblasti e

nell'endotelio. Nel topo si è visto che sono stimolate da IL-1 e IL-6 e PCR anche dai metalli pesanti;

inoltre per PCR è stato dimostrato un controllo post-traduzionale negli epatociti di coniglio nei quali

è normalmente trattenuta nel RE da un sito di legame che viene inibito durante la flogosi. PCR è

stata trovata nel siero di pazienti con polmonite pneumococcica, nei quali reagiva tenacemente col

polisaccaride C dello pneumococco. È una molecola di riconoscimento che forma legami Ca-

dipendenti con molti substrati, agisce come opsonina per i batteri, i parassiti e gli

immunocomplessi, attiva la via classica del complemento, si lega alla cromatina, agli istoni e a

piccole riboproteine; in pratica contribuisce ad eliminare il materiale che potrebbe far persistere

l'infiammazione e produrre reazioni immunitarie contro Ag nucleari. SAP è la forma circolante del

componente C dell'amiloide, che si ritrova in tutti i tipi di accumulo di quest'ultima. È un elemento

normale delle MB glomerulari e si ritrova nelle aree microfibrillari del tessuto elastico perivasale;

ha in comune con la PCR i legami Ca-dipendenti e varie attività biologiche ma nell'uomo aumenta

di poco durante una malattia infiammatoria, fatto che indica che il gene umano ha perso la capacità

di rispondere ai segnali. SAA invece è un nome collettivo dato ad una famiglia di proteine

polimorfiche codificate da geni multipli che nell'uomo sono aggregati tutti su 11p e che vengono

stimolati dalle citochine rilasciate dai macrofagi; è un precursore dell'amiloide A, princpale

componente fibrillare dei depositi nei pazienti con amiloidosi. Durante la fase acuta la SAA lega i

lipopolisaccaridi batterici e li elimina, inibisce le sostanze pirogene e l'attivazione piastrinica,

inibisce i Th e l'interazione tra T e macrofagi e induce la produzione di collagenasi da parte dei

fibroblasti sinoviali e quindi favorisce la riparazione (coniglio); la sua concentrazione aumenta 500-

200 volte e la sua sintesi è indotta anche in reni, ileo, polmone, milza, testicoli e macrofagi. I

principali induttori sono IL-1 (10 volte) e TNF (5 volte), che contemporaneamente diminuiscono la

sintesi di albumina; i livelli sierici aumentano leggermente ma costantemente fino ai 70 anni e la

persistente produzione di SAA e Sap in flogosi cronica può portare a amiloidosi secondaria, molto

pericolosa. È stato provato che le mutazioni genetiche e le flogosi croniche favoriscono la sintesi di

proteine SAA che più facilmente si trasforma in amiloide e infatti si ricercano mediatori che

riducano la loro sintesi.

L'aptoglobina è un'altra iportante PFA ed è una mucoproteina delle α-globuline; quella plasmatica

si combina con l'Hb extraglobulare per formare il complesso Ap-Hb che è rapidamente captato ed

eliminato dal SRE.

VES. Sangue scoagulato lasciato a riposo per un'ora in una provetta e si indica come VES la

distanza sedimentata (il sopranatante) misurata in mm/h. Durante la flogosi sono le PFA che la

fanno aumentare perché si legano ai GR neutralizzandone la carica negativa e favorendone quindi

l'aggregazione. È un test molto comune per evidenziare processi occulti e monitorare

l'infiammazione; i valori fisiologici sono <20mm nelle donne e <15mm negli uomini. È utile

misurarla insieme a PCR perché questa cambia molto rapidamente e quindi va bene per il controllo

giornaliero e perché la VES è una misura indiretta del fibrinogeno e delle Ig, che varia lentamente

ed è usata quindi per il controllo nel tempo prolungato. La VES aumenta col ciclo mestruale, con

contraccettivi orali, in gravidanza, con iperlipoproteinemia e macrocitosi, mentre diminuisce

sempre col ciclo, in età neonatale, in microcitosi e con anomalie di membrana dei GR.

Esiti dell'infiammazione acuta

In generale, se l'agente lesivo viene rimosso e il processo infiammatorio si estingue possono

avvenire due cose, vale a dire 1) il riassorbimento dell'essudato e il ripristino della struttura e della

funzione del tessuto o 2) lo sviluppo di processi rigenerativi e/o riparativi e la fibrosi; al contrario,

se l'agente persiste il processo prosegue e contemporaneamente si sviluppano processi riparativi e si

ha la cronicizzazione della flogosi.

La risoluzione completa si verifica se lo stimolo e la durata del processo sono di scarsa entità e

reversibili e si ha quindi assenza di necrosi; essa prevede la neutralizzazione o la perdita spontanea

dell'attività dei mediatori chimici con il conseguente ripristino della normale permeabilità, la

cessazione dell'infiltrazione leucocitaria, la morte dei neutrofili e la rimozione dei liquidi e delle

proteine dell'essudato, dei leucociti, degli agenti estranei e dei detriti cellulari.

La guarigione è la sostituzione con tessuto vivente di una porzione di tessuto morta o perduta e può

avvenire tramite rigenerazione, vale a dire con sostituzione del tessuto con uno uguale, o tramite

riparazione o reintegrazione connettivale, ossia sostituzione del tessuto con un tessuto di

granulazione che nel tempo evolve in cicatrice.

Nel processo di riparazione si riconoscono schematicamente tre fasi:

fase di infiammazione post-traumatica

• fase di demolizione/rimozione

• invasione da parte del tessuto di granulazione (organizzazione):

• stadio di vascolarizzazione

◦ stadio di devascolarizzazione → cicatrizzazione

◦

L'organizzazione si verifica soprattutto nelle infiammazioni, nella guarigione delle ferite, in un

infarto o in altri tipi di necrosi o in caso di trombosi.

Un buon modello per lo studio della guarigione sono le ferite cutanee; si indica solitamente con

“guarigione delle ferite” quel processo che porta alla riparazione di un tessuto leso che ha come

risultato la formazione di una cicatrice. A seconda del modo in cui la perdita di sostanza viene

colmata fino alla guarigione si parla di riparazione per prima o seconda intenzione (guarigione

primaria o secondaria). Nella riparazione per prima intenzione si hanno coagulazione,

infiammazione e migrazione cellulare degli strati profondi e del sottocute attraverso la produzione

di collagene e un buon esempio è la riparazione di una ferita chirurgica; nella guarigione per

seconda intenzione i margini della ferita sono aperti e questa guarisce tramite la formazione di

tessuto di granulazione, che andrà a riempire la soluzione di continuità ed in seguito la contrazione

dei bordi della ferita. La risposta fisiologica dell'organismo ad una soluzione di continuo cutanea è

formta da un complesso meccanismo di eventi articolari tra loro che si divide tradizionalmente in

tre parti, 1) fase infiammatoria (0-3 giorgni), 2) fase proliferativa (3-24 giorni) e 3) fase di

rimodellamento (6-12 mesi); in realtà queste fasi si compenetrano tra loro e il tempo globale

necessario è molto variabile, in base a fattori generali e locali che possono influenzare il buon esito

della riparazione.

Il primo processo che si verifica nella guarigione delle ferite cutanee è la formazione di un coagulo

sulla superficie che contiene GR, fibrina, fibronectina e fattori del complemento; la sua funzione è

quella di bloccare l'emorragia e costituire un'impalcatura per la migrazione cellulare. Le cellule

vicine secernono GF, citochine e chemochine che richiamano i neutrofili che appaiono ai margini

della ferita entro 24 ore e successivamente la colonizzano, rilasciando enzimi proteolitici che la

sterilizzano. Successivamente fibroblasti e cellule endoteliali iniziano a migrare e formano il tessuto

di granulazione, che è un connettivo immaturo, con alto contenuto di acido ialuronico, macrofagi,

fibroblasti e collagene II e ricco di vasi neoformati. L'angiogenesi che si verifica prevede la

degradazione proteolitica della MB del vaso originario, la migrazione delle cellule endoteliali verso

lo stimolo angiogenetico e la loro proliferazione dietro al fronte di cellule migranti, la maturazione

delle cellule endoteliali con inibizione della loro crescita ma con rimodellamento in tubi capillari e

infine vengono reclutate cellule periendoteliali (periciti per i piccoli vasi e cellule muscolari lisce

per quelli di maggior calibro); il principale stimolo è il VEGF, prodotto dalle cellule stromali e

mesenchimali, che trova i suoi recettori sull'endotelio. I neovasi sono molto permeabili e infatti

spesso il tessuto di granulazione appare edematoso; inoltre la ricca vascolarizzazione rende il

tessuto di granulazione ideale per gli innesti cutaei. Dopo 48-96 ore i neutrofili sono sostituiti dai

macrofagi, che rimuovono i detriti extracellulari, la fibrina e il materiale estraneo. Successivamente,

varie chemochine stimolano la migrazione dei fibroblasti, che sono poi stimolati a proliferare da GF

come PDGF e EGF e da citochine come IL-1 e TNF pr