Patologia generale

Oncogeni e virus associati ai tumori maligni

A DNA: Papilloma virus non tutti oncogeni, quelli che lo sono prendono il nome di high risk HR- HPV di sottotipo 16,18,31 e sono associati all’insorgenza del carcinomasquamocellulare del cavo orale, carcinoma della cervice uterina, carcinoma anale.Tumori maligni dell’epitelio di rivestimento.

Herpesvirus -> virus di Epstein-Barr (EBV) causa mononucleosi infettiva con massiva linfo-monocitosi, cioè un importante numero di linfociti e monociti nel sangue epatologia e carico delle ghiandole salivari, linfonodi, pancreas, del fegato e senso diprofondo malessere e febbre, si contagia attraverso la saliva da un individuo sano aduno infetto. In altre aree geografiche è stato associato al linfoma di tipo B di Burkitt èassociato sempre al virus di Epstein-Barr all’interno dei linfociti trasformati checostituiscono questo linfoma diffuso in africa; carcinoma naso-faringeo in questo caso ilvirus ha infettato le cellule di rivestimento diffusa in

estremo oriente.HHV8-> B linfoma, sarcoma di KAPOSI tumore maligno connettivale con inizialmente lesioni angioproliferative.Herpes simplex di tipo 2-> carcinoma labbra oppure della vulva HEPADNAVIRUS: virus dell’epatite B o C trasmessi da individuo malato a quello sano attraverso il sangue e per via sessuale, caratterizzata da un’infiammazione acuta delfegato che poi diventa cronica con continua proliferazione degli epatociti -> aumentol’incidenza del carcinoma epatico.-A RNA: infettano la cellula, una volta penetrati perdono i loro involucri esterni, l’RNA vieneconvertito da un enzima che si chiama trascrittasi inversa che è anch’esso del DNA che entranel nucleo e attraverso degli enzimi che tagliano il nucleo si insinuano nel genoma cellulareed attraverso delle legasi viene legato ad esso, provocando trasformazioni.HTLV-I, HTLV-II -> infettano i linfociti T e possono provocare delle leucemie o linfomi a cellule T.Se di

Modesta entità, il danno al DNA può essere riparato con un meccanismo detto "taglia e cuci". I geni degli oncosoppressori si attivano quando c'è un danno al DNA, inducendo degli enzimi chiamati endonucleasi che tagliano il DNA nella porzione danneggiata. Successivamente, gli enzimi DNA polimerasi intervengono prendendo nucleotidi complementari a quelli del filamento tagliato e li appaiano. Infine, entrano in gioco le ligasi.

Se il danno al DNA è esteso, gli oncosoppressori innescano la trascrizione di geni che codificano per proteine che inducono il suicidio cellulare. La cellula va generalmente incontro a apoptosi. Qualora il danno al DNA non venisse riparato oppure la cellula non andasse in apoptosi, può verificarsi la trasformazione, ma solo quando:

• Ad essere colpito dal cancerogeno è un protooncogene, che viene trasformato in un oncogene
• Viene inattivato un oncosoppressore

Solo in caso di tumori.

epiteliali questi due prerequisiti sono accompagnati dall'attivazione digeni trans-differenzianti, cioè che promuovono la differenziazione di un tipo cellulare in un altro o la perdita di differenziazione di una cellula differenziata. Nel primo caso ci sarà l'induzione di una metaplasia nel secondo di una displasia. I protooncogeni sono geni che codificano per uno dei seguenti: - Fattori di crescita (c-SIS-> PDGF) -> prodotto dalle piastrine che promuove la produzione di cellule muscolari lisce, fibroblasti e la migrazione di cellule endoteliali peri processi di riparazione dei tessuti. - Codificato da un gene presente in tutte le cellule viene ad essere mutato, per esempio può promuovere la proliferazione di più tipi cellulari rispetto a quelli dei target normali, o che normalmente non viene secreto ma che acquista il segnale secretorio che lo farilasciare dalla cellula produttiva. - Recettori per fattori di crescita (EGFR) per le cellule epiteliali.

epiteliali che può essere amplificato.

Trasduttori del segnale (c-RAS-> MAPK) proteichinasi attivate dai mitogeni cioè fattori di crescita, complesso di più proteine che vengono fosforilate fino ad arrivare alla fosforilazione dei processi di trascrizione proteine che si trovano nel nucleo che si legano a geni bersaglio e attivano la trascrizione.

Fattori di trascrizione (ETS-1) provoca carcinomi e adenocarcinomi.

I protooncogeni vengono convertiti in oncogeni per loro mutazione puntiforme e/o a seguito della loro esagerata espressione imputabile ad aberrazioni cromosomiche, ad amplificazione genica, ad attivazione operata da microRNA nei mesosomi monocatenari, oppure all'azione di proteine regolatrici virali quando il DNA del virus si inserisce nel DNA della cellula ospite queste proteine possono regolare l'espressione di geni umani (es. TAX-> IL2R) interleuchina 2 dell'infocita T rende i linfociti T sensibili all'azione mitogena, rendendoli

insensibili a bassi livelli di interleuchina 2. Perché si abbiano trasformazione cellulare deve essere anche inibita l'attività dei geni oncospessori che sono quelli che promuovono attività volte a favorire la riparazione del danno al DNA oppure l'apoptosi delle cellule danneggiate. TP53 il guardiano del genoma, è un gene che codifica per la proteina p53 (con peso molecolare di 53 kilodalton) che è un fattore di trascrizione che quando è attivo viene fosforilato e si lega al promotore dei geni ad esso responsivi e ne promuove l'attivazione della trascrizione. Quando il danno al DNA è stato modesto p53 si attiva in modo da legarsi al promotore che codifica per la proteina p21 la quale è un inibitore delle ciclinchinasi e come tale provoca un arresto del ciclo cellulare, il DNA smette di duplicarsi, il ciclo cellulare è arrestato, e il DNA può essere riparato. In caso di una aberrazione cromosomica p53vedequesta questa grande mutazione e provoca la produzione della proteina BAX fattore di apoptosi, essa si combina con i fattori BCL2 che promuovono la sopravvivenza delle cellule e lo inattivano, e attivano delle caspasi che attivano la produzione delle endonucleasi le quali tagliano il DNA e ne provocano la morte per apoptosi. P53 può essere alterata e non si ha riparazione del DNA e ne morte della cellula ma le cellule proliferano e si ha sviluppo di tumore. RB gene oncosoppressore nel retinoblastoma che quando vede che il DNA è danneggiato, agisce con p53 promuovendo la trascrizione del gene che codifica per p27 la quale è un inibitore delle ciclincinasi, combinandosi con le ciclincinasi in siti diversi del p53 provoca l'arresto del ciclo cellulare. Vengono inattivati da mutazioni/aberrazioni geniche, conversione di protooncogeni (MDM2) in oncogeni, microRNA monocatenari, proteine virali (es. E6 o E7 di HR-HPV). I geni trans-differenzianti SLUG, SNAIL E TWIST promuovono

La epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) comporta che le cellule epiteliali perdano il loro fenotipo (cellule stanziali polarizzate) ed acquistino capacità invasive e migratorie. I geni trans-differenzianti vengono attivati da fattori di crescita (es. TGFβ1) e citochine infiammatorie (TNFα).

La fase di induzione neoplastica termina quando sono generate una o più cellule trasformate. La cellula trasformata può restare in quiescenza (DORMANT TUMOR CELL) per un periodo di tempo brevissimo, breve o lungo.

PROMOZIONE NEOPLASTICA

Al termine di tale periodo, la cellula tumorale quiescente viene "risvegliata" da un COCANCEROGENO, che è in buona sostanza un agente capace di stimolare la proliferazione cellulare. Dopo che interviene il cancerogeno, interviene il cocancerogeno. Alcuni cancerogeni hanno loro stessi potere cocancerogeno, cioè possono trasformare la cellula normale e provocarne la proliferazione, quindi il periodo di latenza.

saranno quindi soggette a ulteriori mutazioni genetiche che favoriranno la loro crescita e diffusione nel corpo. Questo processo è noto come progressione tumorale. Durante la progressione tumorale, le cellule neoplastiche acquisiscono caratteristiche che le rendono sempre più aggressive e invasive. Possono sviluppare la capacità di evadere il sistema immunitario, di formare nuovi vasi sanguigni per ottenere nutrimento e di metastatizzare, cioè diffondersi in altre parti del corpo. La formazione di metastasi è uno dei principali fattori che rende il cancro così pericoloso e difficile da trattare. Le cellule tumorali possono viaggiare attraverso il flusso sanguigno o linfatico e colonizzare organi distanti dal sito originario del tumore. Il trattamento del cancro dipende dallo stadio della malattia e può includere interventi chirurgici, chemioterapia, radioterapia e terapie mirate. La ricerca scientifica continua a cercare nuovi approcci per combattere il cancro e migliorare la sopravvivenza dei pazienti. È importante sottolineare che la prevenzione è fondamentale nella lotta contro il cancro. Adottare uno stile di vita sano, evitare il fumo, limitare l'alcol, seguire una dieta equilibrata e fare regolare attività fisica possono ridurre significativamente il rischio di sviluppare la malattia. In conclusione, il cancro è una malattia complessa che coinvolge la crescita e la diffusione di cellule tumorali nel corpo. La comprensione dei meccanismi alla base del cancro è fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie di prevenzione e trattamento.sono indirizzate verso il tessuto circostante), mentre nei tumori benigni le cellule mantengono la loro orientazione corretta.4. ADERENZA: le cellule tumorali maligne possono perdere la loro capacità di aderire ad altre cellule o alla matrice extracellulare, diventando quindi mobili e capaci di invadere i tessuti circostanti. Questo fenomeno è chiamato perdita di adesione cellulare.5. CRESCITA: le cellule tumorali maligne possono proliferare in modo incontrollato, senza rispettare i segnali di arresto del ciclo cellulare. Questo porta alla formazione di masse tumorali.6. INVASIONE: le cellule tumorali maligne possono invadere i tessuti circostanti, infiltrandosi tra le cellule sane e distruggendo i tessuti normali. Questo fenomeno è chiamato invasione tumorale.7. METASTASI: le cellule tumorali maligne possono staccarsi dalla massa tumorale originale e diffondersi attraverso il sistema linfatico o il sistema circolatorio, formando nuovi tumori in altre parti del corpo. Questo fenomeno è chiamato metastasi.

1. FORMA E DIMENSIONI: le cellule tumorali maligne hanno una forma irregolare e dimensioni variabili.

2. MEMBRANA CELLULARE: la membrana cellulare delle cellule tumorali maligne può presentare invaginazioni e estroflessioni.

3. SUPERFICIE APICALE: sulla superficie apicale delle cellule tumorali maligne possono essere presenti microvilli (proiezioni simili a villi che aumentano la superficie apicale).

4. RAPPORTO NUCLEO/CITOPLASMA: il nucleo delle cellule tumorali maligne appare grande, molto denso (aumento del contenuto del DNA = IPERPLOIDIA) e di forma irregolare.

5. MITOCONDRI: i mitocondri delle cellule tumorali maligne sono generalmente diminuiti di numero e volume e hanno forma irregolare.

6. ANOMALIE DELLA GLICOLISI: la glicolisi è il processo mediante il quale una molecola di glucosio viene scissa in due molecole di zucchero trioso (una delle quali è sempre l'acido piruvico) al fine di generare ATP. Nelle cellule tumorali maligne, sia in assenza che in presenza di ossigeno, la glicolisi può essere alterata.

Il piruvato viene convertito in acido lattico per produrre energia.