patologia generale ed immunologia

Patologia generale: ipertrofie ed iperplasie

Modificazioni a livello di organi e tessuti

A livello di organi e tessuti è possibile assistere alla modificazione delle cellule costituenti, mediante due fenomeni: ipertrofia e iperplasia.

Ipertrofia

L'ipertrofia è l'aumento del volume cellulare che costituisce tessuti ed organi. È da sempre definita come “l’incremento della materia strutturalmente e funzionalmente valida”, non è quindi possibile identificare l’ipertrofia come aumento volumetrico tissutale in seguito all’incremento di sostanze come acqua (edemi), sangue (stasi), glucosio (glicogenosi). In tutti questi casi l’ipertrofia viene definita pseudoipertrofia.

L’ipertrofia può essere sia fisiologica che patologica e viene spesso stimolata da un aumento della domanda funzionale o da specifici ormoni, che inducono nella cellula meccanismi volti a rispondere a tali stimoli, come un incremento della sintesi proteica. La condizione ipertrofica riscontrata nelle cellule in risposta a nuove richieste funzionali viene definita adattativa ed è esemplificata dall’aumento della muscolatura striata cardiaca e scheletrica.

Muscolatura scheletrica

L’incremento della richiesta funzionale in seguito ad un intenso sforzo fisico provoca a livello delle cellule muscolari scheletriche un aumento volumetrico in seguito all’incremento della sintesi proteica di miofibrille, quindi dei sarcomeri, ed altre proteine contrattili. Questo aumento della sintesi proteica permette di adeguare le capacità funzionali della cellula alla domanda di lavoro esterna.

Ipertrofia cardiaca

Può verificarsi sia in condizioni fisiologiche, in seguito ad accrescimento postnatale (eutrofia) o ad una intensa attività fisica, sia in condizioni patologiche. L’ipertrofia fisiologica risulta essere di tipo eccentrico, ovvero uniforme, in quanto l’aumento di sarcomeri che si verifica riguarda contemporaneamente setto interatriale e parete ventricolare, a cui segue un compensatorio aumento delle camere cardiache. L’ipertrofia patologica è invece di tipo concentrico, in quanto interessa sì il setto intraventricolare e la parete ventricolare, ma provoca una contemporanea diminuzione del volume delle camere cardiache.

Tale anomalia osservabile nell’istologia cardiaca è comunque fondamentale al fine di alleviare stress biomeccanici dovuti spesso a sovraccarico emodinamico cronico (causato da ipertensione ricorrente, anomalie valvolari, infarto del miocardio), aumentando la forza della pompa cardiaca e diminuendone la tensione a livello della parete ventricolare.

Come si vedrà più avanti, nell’ipertrofia non variano inoltre solo le dimensioni ma anche il fenotipo dei singoli miociti in quanto, ad esempio, in seguito a sovraccarico vengono riespressi geni attivi solo nelle prime fasi di sviluppo. Quando l’aumento della massa muscolare non è più in grado di reggere il carico funzionale richiesto, si instaura uno scompenso cardiaco, durante il quale si osserva una condizione generica di degenerazione degli elementi contrattili miofibrillari. Nelle condizioni terminali le cellule possono morire per necrosi o apoptosi.

Oltre a riguardare l’intera cellula, l’ipertrofia può riguardare piccoli compartimenti di una cellula ed in particolare organuli come ad esempio il reticolo endoplasmatico liscio la cui sintesi aumenta a livello epatico sotto lo specifico stimolo da parte della somministrazione di xenobiotici.

Stimoli ormonali

• Ipertrofia della mammella in fase di allattamento stimolata dalla secrezione di estrogeni e prolattina, risulta essere una ipertrofia fisiologica.
• Crescita dell’utero durante la gravidanza, risulta essere stimolata da estrogeni che agiscono su recettori localizzati sulle cellule muscolari lisce. Una volta avvenuta tale interazione gli ormoni interagiscono col DNA nucleare, stimolando sintesi proteica ed accrescimento cellulare.
• Nei pazienti che hanno una carenza di iodio in cui si verifica una mancata azione di retroattività negativa esercitata dagli ormoni tiroidei nei confronti della ghiandola ipofisiaria. Ciò provoca un accumulo, a livello della tiroide, dell’ormone ipofisiario TSH (ormone tireotropo), con conseguente ipertrofia della tiroide, tipico sintomo del gozzo.

Stimoli meccanici

• Ipertrofia della muscolatura scheletrica.
• Ipertrofia della muscolatura cardiaca.
• Ipertrofia della muscolatura liscia: riguarda principalmente organi cavi a monte di una stenosi.
• Ipertrofia renale: in caso di nefrectomia totale o parziale, il rene controlaterale rimasto funzionante può subire un incremento volumetrico che si manifesta principalmente come ipertrofia, sebbene si possa osservare una iperplasia a livello dei tubuli contorti dove vi sono molte cellule in divisione mitotica.
• Ipertrofia epatica: in seguito alla somministrazione di xenobiotici, a livello epatico è possibile osservare condizioni di incremento del volume cellulare in seguito all’aumento del reticolo endoplasmatico, sebbene talvolta si verifichino eventi di iperplasia con aumento del numero di epatociti in pochi giorni. Dopo la sospensione dell’utilizzo di xenobiotici le cellule si riducono drasticamente in seguito ad apoptosi.

Iperplasia rigenerativa

Un ulteriore importante aspetto che riguarda la risposta delle cellule epatiche a stimoli funzionali è quella che si verifica in presenza di morte cellulare degli epatociti in seguito a traumi, agenti tossici e virus soprattutto dell’epatite. In queste condizioni infatti gli epatociti morti in seguito allo stimolo lesivo vengono sostituiti da epatociti derivanti per divisione di cellule epatiche preesistenti, fino al ripristino della normale massa epatica. Tale iperplasia avviene contemporaneamente ad una ipertrofia degli epatociti non lesionati.

Sebbene riporti l’organo ad avere il peso, volume e numero di cellule di un fegato normale, essa non risulta essere morfogenetica, ovvero non ripristina la forma anatomica dell’organo. Per questo motivo si parla più di iperplasia compensatoria o rigenerativa.

Altri due importanti esempi di iperplasia rigenerativa avvengono a livello dell’epidermide e del midollo osseo. Nel primo caso, in presenza di traumi ripetuti o sostanze irritanti, l’epidermide attiva una specifica funzione di protezione a cui segue un aumento di spessore, con conseguente alterazione dei rapporti quantitativi tra i differenti strati. Nel caso di iperplasia rigenerativa del midollo osseo, essa può verificarsi o in seguito a condizioni di emorragie o imponenti emolisi oppure se vi è una diminuzione del legame tra emoglobina ed ossigeno, ad esempio in presenza di elevate quote.

In questo caso infatti si verifica un aumento di produzione renale di eritropoietina, un ormone che induce a livello del midollo osseo un incremento dell’eritropoiesi. Il conseguente aumento dell’immissione di eritrociti nel sangue permette un maggiore trasporto di ossigeno ai tessuti.

Trasduzione del segnale nell’ipertrofia

I meccanismi di trasduzione del segnale possono avviare una risposta ipertrofica, iperplastica o rigenerativa e la loro entità dipende dal tipo di segnale che li ha innescati e dal citotipo in questione.

Muscolo cardiaco

Stimoli alla base dell’ipertrofia del muscolo cardiaco sono di natura meccanica, come lo stiramento in seguito ad un aumento del carico pressorio o stimoli trofici come la presenza nell’ambiente esterno di fattori di crescita e molecole vasoattive come Angiotensina II, endotelina I, IGF-1 rilasciate generalmente da cellule cardiache non muscolari e dai cardiomiociti stessi. Come detto prima tali elementi sono in grado di indurre nelle cellule cardiache importanti risposte genetiche, a partire da un importante meccanismo di trasduzione del segnale che vede l’attivazione da parte di questi stimoli di recettori legati a proteine G, la cui attivazione esita nel rilascio di Ca²⁺ intracellulare.

Una volta nella cellula, il calcio si lega ed attiva la Calmodulina, un enzima che legandosi alla Calcineurina ne permette l’attivazione. Quest’ultimo enzima, a sua volta attivato, attiva mediante defosforilazione la proteina NFAT in grado così di migrare nel nucleo ed attivare assieme al fattore trascrizionale GATA-4 uno specifico programma genetico. Durante questo processo vengono attivati geni normalmente attivi solo nel periodo di sviluppo embrionale.

Ne è un esempio il gene codificante per il fattore natriuretico atriale (ANF), un ormone in grado di diminuire la volemia nonché la pressione sanguigna ed il sovraccarico emodinamico, agendo sui reni dove favorisce l’escrezione di sali nelle urine. Nel cuore dell’embrione tale fattore è espresso sia nell’atrio che nel ventricolo mentre dopo la nascita rimane espresso solo nell’atrio. In presenza di sovraccarico emodinamico, l’attivazione dei meccanismi prima citati permette la riattivazione dell’espressione di questo fattore anche a livello del ventricolo.

Variazioni avvengono anche a carico delle miofibrille contrattili, in cui la catena pesante dell’α-miosina viene sostituita da quella della β–miosina, con seguente diminuzione della attività ATPasica ed una contrazione muscolare più lenta, più vantaggiosa da un punto di vista energetico. Viene inoltre sintetizzata una isoforma α-actinica isoscheletrica, con conseguente decremento della velocità di contrazione delle fibre ipertrofiche. Altri geni ad essere espressi sono gli oncogeni come c-jun, egr-1 e c-fos, fattori di crescita e chinasi.

Iperplasia

L'iperplasia è l'aumento numerico delle cellule che costituiscono un tessuto, che avviene in maniera sincrona con l’incremento volumetrico dell’organo interessato. Sebbene ipertrofia ed iperplasia siano processi differenti, talvolta possono verificarsi insieme come a livello dell’utero, in cui stimoli estrogenici inducono nelle cellule muscolari lisce sia un incremento volumetrico che un aumento della sintesi di DNA.

Altre volte invece si verificano a livello di specifici tessuti o solo ipertrofia o solo iperplasia. È il caso del tessuto renale in cui, nonostante le cellule siano in grado di dividersi, subiscono una ipertrofia in presenza di nefrectomia totale o parziale, mentre nelle cellule non in grado di dividersi si verificano solo fenomeni ipertrofici. Anche l’iperplasia può avvenire in seguito a stimoli ormonali, come ad esempio si verifica a livello della ghiandola mammaria durante la pubertà. Vi è inoltre una particolare forma di iperplasia, definita iperplasia compensatoria, che si verifica soprattutto a livello epatico in seguito a danno esteso o epatectomia.

Iperplasia compensatoria

Fegato

Un processo ipertrofico ed iperplastico si può verificare anche a livello epatico, in seguito a due stimoli strettamente collegati, ovvero il danno cellulare persistente e lo stimolo funzionale. In caso infatti di lesioni epatiche persistenti (che inducono la morte degli epatociti) o di asportazioni parziali di fegato, in seguito a tumori benigni o metastatici, si ha una pressione del carico funzionale, volta ad una popolazione cellulare che risulta essere la metà della popolazione cellulare normale. In questo caso a livello epatico si innesca un fenomeno definito di ipertrofia compensatoria, che consiste microscopicamente nella divisione cellulare di cellule epatiche preesistenti, fino al ristabilimento della massa epatica iniziale.

In realtà, studiando il caso dell’asportazione del lobo epatico sinistro in un roditore, si è osservato che l’aumento del carico funzionale induce dapprima un aumento del volume delle cellule epatiche dei rimanenti lobi destro e caudato (ipertrofia), seguito dalla loro divisione con un iniziale picco intorno alle 22-24 ore dall’epatectomia ed un secondo picco intorno alle 48 ore successive (iperplasia). Tale incremento della divisione cellulare si verifica fino al totale ristabilimento della massa epatica iniziale (sebbene non venga ristabilita la morfologia iniziale).

Meccanismi di rigenerazione epatica

Mentre successivamente ad una lieve lesione a livello epatico la guarigione avviene mediante formazione di tessuto cicatriziale, in caso di epatectomia la risposta è una iperplasia compensatoria che riguarda tutte le cellule epatiche (cellule dell’epitelio biliare, cellule di Kupffer, cellule endoteliali), sebbene si faccia sempre riferimento agli epatociti. Tale accrescimento cellulare sino al raggiungimento di una normale massa epatica si ha nei successivi 10-14 giorni e consiste in una crescita compensatoria per cui non avviene la ricrescita dei lobi asportati durante l’intervento ma un aumento delle dimensioni dei lobi che rimangono dopo l’intervento. Quasi tutti gli epatociti si replicano durante la rigenerazione epatica.

Pochi minuti dopo l’epatectomia gli epatociti quiescenti diventano competenti e passano dalla fase G0 alla fase G1 grazie ad una fase di innesco (o Priming) mediata soprattutto dalle citochine TNF ed IL-6, che agiscono entro poche ore a livello degli epatociti, inducendone l’espressione di fattori di trascrizione già presenti in queste cellule ma in forma inattiva, ovvero NF-kB e STAT3. Tali fattori di trascrizione sono fondamentali al fine della rigenerazione cellulare in quanto in grado di attivare l’espressione di geni della fase precoce c-fos, c-jun e c-myc oncogeni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare e codificanti per subunità funzionali di altri fattori di trascrizione, attivi nelle fasi successive. A questa primissima fase di espressione genica ne segue una ritardata che comprende l’espressione di geni come Bcl-xl, antiapoptotico e con funzione antiossidante, e geni codificanti per cicline, chinasi-ciclino dipendenti, proteine che promuovono la maturazione dell’RNA ma soprattutto enzimi chiave per la sintesi di poliammine (circa 12-14 ore dall’epatectomia).

Le poliammine sono infatti coinvolte, assieme a cicline e chinasi-ciclino dipendenti, nella regolazione del ciclo cellulare in quanto l’aumento intracellulare delle poliammine che si verifica a cavallo della fase G1/S è in grado di indurre l’uscita della cellula dalla fase G1 ed il suo ingresso nella fase S. Una deplezione del contenuto di poliamine, in particolare in corrispondenza della fase G1, causa invece un accumulo delle proteine inibitrici p21, p27 e p53 con conseguente arresto della crescita. Nelle successive 15-16 ore inizia un picco di sintesi di DNA che si traduce entro 30 ore in una prima divisione mitotica.

La proliferazione cellulare degli epatociti è inoltre promossa da specifici fattori di crescita in particolare EGF, TGF-α e HGF, in grado di stimolare la sintesi di DNA. TGF-α viene prodotto dagli epatociti stessi ed ha perciò una azione autocrina; EGF ha invece una azione paracrina in quanto, una volta secreto dai macrofagi e piastrine, agisce nei confronti degli epatociti adiacenti; HGF, definito anche epatopoietina, viene secreto dalle cellule di Ito e rilasciato nello spazio circostante dove interagisce con gli epatociti mediante un recettore con attività tirosin-chinasica. La trasduzione del segnale che deriva dal legame di HGF col proprio recettore tirosin-chinasico esita in un aumento di sintesi del DNA, fenomeno che attribuisce al fattore di crescita HGF un elevatissimo potere mitogeno, anche in assenza di ogni altra citochina.

Vi sono inoltre altre sostanze definite comitogeni, presenti nel sangue o rilasciate dopo l’epatectomia, che potenziano l’azione dei fattori di crescita, diminuendo l’attività degli enzimi inibitori. Sono comitogeni noradrenalina, vasopressina, angiotensina III, glucagone ed estrogeni. La noradrenalina viene rilasciata nell’arco di 12-48 ore dal danno, regola il rilascio del fattore di crescita EGF ed HGF potenziandone l’azione, mentre riduce l’effetto di TGFβ, inibitore della mitosi cellulare. Anche il glucagone, che accede alle cellule mediante la vena porta, ha un effetto permissivo nei confronti della rigenerazione.

Oltre a fattori che stimolano la rigenerazione epatica, ve ne sono alcuni che la inibiscono ed in particolare il fattore TGFβ, una sostanza prodotta dalle cellule di ito che controlla principalmente l’azione di TGFα, EGF ed HGF. Tale fattore inibitore non agisce direttamente sulla sintesi di DNA, ma a livello della ECM dove stimola la sintesi di elementi cellulari e recettori in grado di favorire l’adesione degli epatociti alla matrice extracellulare stessa. È infatti il perfezionamento dell’interazione cellula/cellula e cellula/ ECM a bloccarne la proliferazione cellulare.

Anche IL-6 agisce da inibitore del processo rigenerativo, grazie all’inibizione dell’espressione di uno dei primi fattori trascrizionali coinvolti nel processo proliferativo degli epatociti ed al blocco dell’attivazione del fattore di crescita HGF.

Il rapporto parenchima (ovvero la parte costituita da epatociti) e stroma (di derivazione connettivale) risulta essere costante anche durante la rigenerazione epatica, e la matrice extracellulare preserva la propria microarchitettura, al contrario di ciò che accade in caso di cirrosi epatica, in cui si assiste alla formazione di tessuto cicatriziale.

Regressione delle ipertrofie

L’Ipertrofia è un nuovo stato stazionario della cellula, legata a nuove esigenze di lavoro di un organo in quanto con lo stato stesso di ipertrofia si generano basi strutturali necessarie per far fronte a questo aumento di necessità. L’ipertrofia non è tuttavia una condizione irreversibile in quanto, al cessare dell’aumento di richiesta del lavoro, la cellula è in grado di regredire allo stato stazionario di base. A livello epatico, ad esempio, al cessare del trattamento con xenobiotici si assiste ad una regressione dell’ipertrofia che si manifesta principalmente a livello subcellulare dove si riduce la massa del SER, principale responsabile dell’ipertrofia stessa.