Patologia generale e terminologia medica

Definizione di malattia

Malattia: alterazione o mancanza di funzione di cellula/tessuto/organo o alterazione dell'equilibrio omeostatico.

Alcune definizioni di malattia

• Perturbazione dello stato stazionario globale di un organismo, pericolosa per la sua sopravvivenza e che riflette la perturbazione dello stato stazionario di uno o più microsistemi di cui esso è costituito.
• Qualsiasi condizione del corpo e della mente che diminuisce la probabilità di sopravvivenza dell'individuo o della specie.
• Assenza dello stato di salute.
• Fenomeno naturale che insorge in un sistema vivente e che consiste in un'alterazione strutturale e funzionale di una cellula, di un tessuto, di un organo o di un apparato, capace di ripercuotersi sull'economia generale dell'organismo.
• Deviazione rilevabile della condizione omeostatica.
• Anormalità morfologica e funzionale e/o psichica che pone in sofferenza l'individuo (Organizzazione Mondiale per la Sanità, OMS).

Definizione di salute

Nel corso degli anni ci sono stati vari cambiamenti nel concetto di salute: stato di completo benessere fisico, mentale, sociale e non la semplice assenza di malattia. Secondo la costituzione dell’OMS, "la salute è uno stato di benessere fisico, mentale e sociale completo e non l’assenza di malattia. Il godimento dello standard di salute più elevato che si possa conseguire è uno dei diritti fondamentali di ogni essere umano, senza distinzione di razza, di religione, opinione politica, condizione economica o sociale."

Terminologia medica

Decorso della malattia: Storia naturale. La storia naturale della malattia comprende molti aspetti che vanno dagli effetti iniziali alla progressione, agli effetti tardivi, all’esito.

Fattore (o fattori) casuali: Eziologia. Alcune malattie hanno una causa singola, chiaramente definita, ad esempio un’infezione. In altre, molti diversi fattori eziologici concorrono ad indurre la malattia e non si possono individuare cause singole.

Meccanismi della malattia: Patogenesi. I meccanismi con cui la malattia si sviluppa.

Effetti della malattia: Sequele. Sono manifestazioni lesive secondarie. Esempio: parto cesareo per il primo figlio, per il secondo si rifà il cesareo e il medico si accorge aprendo che si sono formate delle aderenze.

Omeostasi

Insieme di meccanismi messi in atto da ogni essere vivente per mantenere costante la propria composizione. Claude Bernard (fine ‘800) affermava che "...ogni meccanismo vitale, per quanto complesso e vario, ha il solo scopo di conservare costanti le condizioni del suo ambiente interno".

Tutte le cellule dell’organismo sono immerse nel liquido extracellulare (ambiente esterno) i cui costituenti sono controllati in maniera precisa. L’ambiente interno è il liquido con cui scambiano le cellule dell’organismo. È protetto dall'ambiente esterno dalla membrana cellulare ed ha una composizione ottimale per il metabolismo cellulare. Mantiene una relativa costanza delle sue caratteristiche chimico-fisiche (equilibrio dinamico).

Meccanismi omeostatici

I diversi meccanismi fisiologici operano per mantenere le condizioni ottimali del mezzo interno e per ristabilirle in caso di alterazione. Il concetto di omeostasi ha un corrispettivo in campo fisico e chimico nel Principio di Le Châtelier-Braun, per cui ogni sistema tende a reagire ad una modifica impostagli dall'esterno minimizzandone gli effetti. Se l'ambiente esterno provoca una perturbazione su un sistema chimico/fisico in equilibrio, il sistema reagisce tendendo ad annullare gli effetti della perturbazione e a ristabilire l'equilibrio.

Aspetti differenti di patologia

• Esempio: un'anemia con ricambio dei globuli rossi lento o normale sarà da diminuita produzione midollare, mentre un'anemia con accelerato ricambio dei globuli rossi sarà da aumentata perdita o distruzione degli stessi.
• Il significato clinico e l'approccio terapeutico sono completamente diversi nei due casi sopra elencati, anche in presenza della stessa concentrazione di emoglobina.

Questo schema ci illustra le possibili vie che può seguire l’omeostasi: se la cura va bene, va male o si arriva alla morte dell’organismo.

Patogenesi

"Cascata di eventi casuali che conducono alla malattia". Le cause interagiscono fra di loro e con i sistemi omeostatici dell’organismo per generare la malattia.

Decorso

• Recidive: Si ripetono a distanza dopo la guarigione. - Recettività dell'organismo per un agente patogeno (es: immunizzazione incompleta) - Grande diffusione dell'agente patogeno (es: influenza).
• Ricadute: Ripresa dei sintomi senza previa guarigione. - Complicazioni (estensione del danno) - Esaurimento delle difese organiche - Fallimento della terapia.

Esiti

• Guarigione: completa, parziale, con postumi (es. dopo incidente stradale, le ossa rotte si risanano ma può avere una zoppia).
• Cronicizzazione.
• Morte.

Livelli di osservazione della patologia

Per capire in quanti livelli possiamo prendere riferimento:

• Popolazione (epidemiologia).
• Individui (medicina clinica).
• Organo (patofisiologia).
• Tessuti (istopatologia): analisi che si avvalgono del microscopio ottico.
• Cellule (citologia).
• Singoli organelli (biochimica): studia le alterazioni biochimiche che sottendono le malattie.
• Molecole (biofisica).
• Geni (biologia molecolare): studio delle alterazioni molecolari degli acidi nucleici e dei processi di trascrizione e di traduzione.

Ci sono però delle cose che non si riescono a spiegare in nessuno di questi modi e vengono dette morti improvvise.

Glossario

Evoluzione: inizio, decorso, fine.

Acuta: che arriva rapidamente all’acme.

Cronica: dura a lungo.

Sintomi: soggettivi.

Segni: oggettivi.

Anamnesi: raccolta dei dati riguardanti i precedenti familiari e personali fisiologici e patologici del paziente, ai fini della diagnosi.

Diagnosi: identificazione di una malattia basandosi su un'analisi dei segni e dei sintomi, sull'anamnesi del paziente e su dati di laboratorio.

Prognosi: giudizio sul decorso ed esito della malattia.

Terapia: causale (identificata la causa si cerca di rimuoverla), sintomatica (si curano i sintomi).

Adattamento cellulare

Premessa: La cellula normale è limitata ad un ambiente piuttosto ristretto di strutture e funzioni - dai meccanismi genetici che ne regolano metabolismo, differenziamento e specializzazione - dai rapporti con le cellule vicine - dalla disponibilità dei substrati metabolici.

La cellula è in grado di soddisfare le normali richieste fisiologiche (normale omeostasi). Ad un certo punto arriva uno stimolo sbagliato e la cellula deve adattarsi. Le cellule rispondono a stress fisiologici e a stimoli patologici mediante vari tipi di adattamento cellulare, per mezzo dei quali si raggiunge un nuovo ma alterato stato di equilibrio che preserva la vitalità della cellula. Quando lo stimolo termina si ha la restitutio ad integrum, come se non fosse mai avvenuto. Questi processi sono reversibili entro certi limiti perché se lo stimolo è tale per cui la cellula deve subire una radiale modificazione per mantenersi in vita, allora non tornerà indietro.

Focalizzando sulla cellula

A un eccesso o un difetto di stimoli esogeni la cellula può rispondere, rispettivamente, con un aumento o una diminuzione della sua attività funzionale: adattamenti come iperplasia, ipertrofia, atrofia, metaplasia. Se lo stimolo supera la capacità della cellula di adattarsi si verifica una condizione di danno cellulare che corrisponde allo stato di malattia.

Se lo stimolo persiste vi è la comparsa di un danno cellulare che corrisponde a livello dell’organismo alla malattia.

Risposta cellulare al danno

A fronte di una miriade di agenti lesivi, l’elenco delle risposte cellulari è molto più breve perché le cellule possiedono un numero limitato di possibilità di risposta.

Risposta adattativa

• Diretta stimolazione diretta da parte di fattori prodotti da altre cellule o dalla stessa cellula (per es. crescita cellulare).
• Up-down regulation di recettori specifici.
• Sintesi di nuove proteine nelle cellule bersaglio (risposte a shock termico, risposta cronica all'ipossia).
• Cambiamenti nella produzione di un tipo o in una famiglia di proteine (infiammazione cronica cellule che producono collageno).

Interessa tutti i passaggi metabolici della cellula: legame ai recettori, traduzione del segnale, trascrizione, traduzione, sintesi proteica, degradazione, accumulo e rilascio dei prodotti.

Natura dello stimolo e risposta cellulare

• Aumentata richiesta: iperplasia, ipertrofia.
• Riduzione nutrienti: atrofia.
• Irritazione cronica: metaplasia.
• Danno chimico-stress autolimitato: danno cellulare acuto.
• Danno progressivo intenso: danno irreversibile-morte cellulare (necrosi, apoptosi).
• Danno cronico lieve: alterazioni subcellulari.
• Alterazioni metaboliche: accumuli intracellulari, calcificazioni.
• Danno subletale prolungato: invecchiamento cellulare.

Accumuli intracellulari

• Accumuli di sostanze normali (lipidi, proteine, glucidi, Fe, melanina, bilirubina).
• Prodotti endogeni anomali (proteine prodotte da geni alterati es. a 1 antitripsina).
• Prodotti esogeni (es. pigmenti di carbone-fuliggine).

Iperplasia

Aumento del numero di cellule in un tessuto o in un organo. Iperplasia e ipertrofia spesso si verificano assieme e hanno comune etiologia (es. crescita dell'utero indotta da estrogeni).

Iperplasia fisiologica e patologica

Esempio: endometrio: ciclo mestruale - proliferazione uterina (estrogeni — azione di ipofisi e ovaio) - 14 gg arresto proliferazione (per aumento dei livelli di progesterone).

Cause di ipertrofia/iperplasia

• Fattori congeniti es. macrosomia fetale (diabete); gigantismo (disendicrinie); ipertrofia pilorica congenita.
• Aumentata sollecitazione funzionale es. iperplasia muscolare (atleti); ipertrofia miocardio (cuore d’atleta e vizi cardiaci); ipertrofia rene (unilaterale); ipertrofia epatica (ipertrofia e iperplasia); ipertrofia vescicale per ipertrofia prostata.

Iperplasia patologica

Iperplasia compensatoria rigenerazione epatica (dopo epatectomia tutte le cellule mature proliferano in 1-2 settimane la massa epatica è ripristinata). Substrato per lo sviluppo di proliferazione cancerosa; generalmente dovuta ad eccessiva stimolazione ormonale o per effetto su cellule bersaglio.

Ipertrofia

Aumento delle dimensioni della cellula. L’aumento delle dimensioni cellulari non è dovuto a rigonfiamento ma a maggiore sintesi dei componenti cellulari.

Ipertrofia patologica/fisiologica

Nell’ipertrofia si può avere attivazione di geni silenti che sono stati attivi per esempio durante lo sviluppo embriologico.

Cellula miocardica sotto stress emodinamico

Lo stimolo più comune è il sovraccarico emodinamico cronico come nell’ipertensione arteriosa e nei vizi valvolari, uno stimolo meccanico (stiramento) quale il carico di lavoro. Se si raggiunge il limite dell’ipertrofia come meccanismo di compenso segue: - insufficienza cardiaca; - eventi degenerativi nella cellula con morte cellulare per fenomeni di necrosi o apoptosi.

Atrofia

Riduzione delle dimensioni cellulari dovute a perdita di componenti cellulari (mitocondri, reticolo sarcoplasmatico). La cellula può arrivare a morte dopo l’atrofia. Può essere fisiologica (frequente durante le precoci fasi dello sviluppo) o patologica.

Cause comuni di atrofia

• Ridotto utilizzo - atrofia da disuso - arto fratturato.
• Perdita di innervazione – atrofia da mancata innervazione.
• Pressione - masse occupanti spazio compromettono le strutture circostanti che possono andare in atrofia.
• Dimuzione dell’apporto di sangue ischemia; nel cervello l’aterosclerosi porta ad una riduzione della perfusione con conseguente atrofia del cervello.
• Inadeguata nutrizione - insufficiente apporto calorico (marasma) costringe l’organismo a consumare le normali riserve di grasso e una volta esaurite queste digerisce il muscolo.
• Perdita della stimolazione endocrina – es. atrofia della mammella, dell’endometrio, dell’epitelio vaginale.
• Invecchiamento.

Meccanismo alla base dell’atrofia

Si ipotizza uno squilibrio tra sintesi e degradazione proteica. Le cellule atrofiche non sono morte, hanno attività ridotta. L’atrofia viene indotta spesso dagli stessi segnali che inducono apoptosi.

• Distruzione di proteine citosoliche.
• Distruzione di costituenti cellulari: autofagia.

Autofagia

• Nel reticolo endoplasmatico vengono prodotte vescicole dotate di una doppia membrana.
• La vescicola avvolge l’organulo e si fonde con un lisosoma.
• Parte del materiale viene riutilizzato, parte rimane nel vacuolo e dà origine ai corpi residui, che si presentano elettrondensi (es. lipofuscine, che rappresentano l’accumulo di fosfolipidi nei lisosomi).
• È un processo ubiquitario, regolato nel corso dello sviluppo e in base alla nutrizione.
• Eccessiva si associa a malattie neurodegenerative (es. Parkinson, cardiomiopatie).
• Deficit di autofagia si associa a tumori.
• Atrofia bruna – accumulo di granuli di lipofuscina (pigmento che deriva dalla perossidazione dei lipidi intracellulari).

Metaplasia

Modificazione reversibile per cui un tipo cellulare differenziato viene sostituito da un altro tipo differenziato anch’esso. Forma più comune: metaplasia epiteliale. La metaplasia può essere un valido meccanismo adattativo, ma può anche essere una base o indurre la trasformazione cancerosa.

Meccanismi di metaplasia

È il risultato di una riprogrammazione di cellule staminali presenti nei tessuti normali o di cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel connettivo. Il processo è indotto da segnali generati da citochine, fattori di crescita, componenti della matrice extracellulare. I fattori di trascrizione guidano la cascata di geni fenotipo-specifici verso un tipo cellulare differenziato.

In sintesi: abbiamo parlato che siamo in situazione di omeostasi e possiamo essere in malattia se si ha adattamento e se non si porta alla morte. L’azione di fattori patogeni intrinseci o estrinseci possono portare a:

• Adattamento/risposta difensiva – malattia.
• Mancato adattamento – malattia, morte.

Il mancato adattamento è anche una possibile descrizione dell’invecchiamento.

Danno cellulare

Ad esempio, dall’adattamento al danno reversibile, al danno irreversibile (morte della cellula). Una normale cellula miocardica posta sotto sforzo avremo un aumento di pressione e quindi aumento momentaneo del muscolo, si tratta quindi di atrofia momentanea (danno reversibile). Dall’ipossia (carenza di ossigeno) si può avere un danno della struttura che inizialmente è reversibile ma se non eliminato in tempi giusti, si avrà un danno irreversibile (presenta un’area gialla del tessuto del cuore e ciò porta a morte).

Danno cellulare o d’organo

Deriva da un’alterazione strutturale o molecolare all’interno della cellula. Il danno cellulare è uno stato che si instaura a seguito dell’alterazione della normale omeostasi della cellula. Alterazioni delle interazioni a livello cellula-cellula o cellula-matrice contribuiscono all’instaurarsi di un danno tessutale o danno d’organo.

Durata di un danno ed effetti sulla cellula

• Se il danno è breve avremo un danno reversibile.
• Se è il danno è duraturo, la cellula va verso l’irreversibilità dal danno e quindi morte cellulare.

C’è una progressione con un inizio di alterazione a livello biochimico, successivamente strutturale visibile al microscopio elettronico, si passa poi ai danni tessutali e infine, si arriva a danni patologici grossolani (es. cuore “giallo” dato dalla eccessiva prolungazione di ipossia). Più dura il danno, quindi, più si va da reversibile a danno irreversibile. Se una persona ha un ictus, prima viene aperto il vaso sturato, poi si va verso una fascia di danno reversibile.

La risposta del danno dipende da

• Dal tipo di danno, durata e intensità
• Dalla capacità di adattamento cellulare (polimorfismi genetici possono provocare una diversa capacità di adattamento).
• Da quali sistemi cellulari sono stati danneggiati.

Quali sono i sistemi cellulari vulnerabili?

• Mantenimento dell’integrità delle membrane [concetto chiave] (al fine di mantenere l’omeostasi della cellula e degli organelli).
• Respirazione aerobia (fosforilazione ossidativa mitocondriale e produzione di ATP).
• Conservazione dell’integrità dell’apparato genetico della cellula.
• Sintesi proteica.
• Citoscheletro.
• Il calcio intracellulare.

Meccanismo del danno irreversibile

A che punto muore effettivamente la cellula? Qual è l’evento biochimico critico responsabile del punto di non ritorni?

• Danno mitocondriale irreversibile.
• Danno di membrana (alterazione della membrana plasmatica).

Sommario

1. Cellula normale svolge normalmente il programma genetico, mantiene la normale omeostasi;
2. Adattamento cellulare: la cellula non è ancora danneggiata, acquisisce caratteristiche morfologiche e funzionali per adattarsi allo stimolo;