Patologia generale e modelli di malattia, esame Maroder/Chimenti

PATOLOGIA GENERALE E MODELLI DI MALATTIA

BIOTECNOLOGIEAA 2018~2019 - SAPIENZA

CLAUDIO GRAZIANI

III GRADO

Coinvolge tessuti più profondi del derma, con perdita tessutale per necrosi. Il tessuto perso viene rimpiazzato da tessuto fibroso cicatriziale grazie ai fibroblasti.

IV GRADO

I tessuti vengono carbonizzati e sono coinvolte strutture profonde come muscoli, nervi e ossa. Sono molto gravi.

IPOTERMIA LOCALIZZATA

Si tratta del congelamento, cioè dell’abbassamento locale della T. Può essere causato dal contatto istantaneo o prolungato con oggetti/liquidi molto freddi (es. neve in montagna, azoto liquido).

Se l’H₂O cellulare congela rapidamente, ci sono importanti equilibri ionici, il freddo eccessivo costringe i vasi, impedendo al circolo locale di compensare l’abbassamento di T. Anche per il congelamento si distinguono dei gradi di severità:

1. I STADIO Interviene l’epidermide, con formicoli e lieve arrossamento. Una lieve vasocostrizione rende bluastra la zona, e la carenza di sangue porta morte cellulare, con infiammazione.
2. II STADIO Coinvolge il derma superficiale, la pelle è biancastra e compaiono bolle.
3. III STADIO Coinvolge tutti gli strati cutanei. La pelle ha piaghe nere/bluastre.
4. IV STADIO Lesioni estese a tendini e articolazioni, con pelle in cancrena ed alta possibilità di infezione.

ASSIDERAMENTO

È un’ipotermia generalizzata, causata dall’estremo freddo ambientale: è facilitato dal contatto con l’acqua fredda, ed è estremamente grave al di sotto di una certa temperatura si ha perdita delle funzionalità enzimatiche, metaboliche e fisiologiche.

OMEOSTASI E ADATTAMENTO

L'omeostasi è l'attitudine che ha l'organismo di mantenere intorno a un valore prefissato alcuni parametri interni, anche sotto il disturbo di fattori interni ed esterni.

È l'omeostasi, poi, che, in rapporto ad una deviazione dai parametri fisiologici, l'organismo si adatti. Se la deviazione è eccessiva, l'adattamento non riesce a compensarla e si produce un danno cellulare (prominata asettica), più o meno reversibile.

Parlando di adattamento, in individuano, a livello tissutale e d'organo, 3 aspetti coinvolti: la crescita cellulare, le dimensioni cellulari e il fenotipo delle cellule e il loro stato differenziativo.

Questi aspetti, variati in risposta alla deviazione imporata al tpmsto, caratterizzano, e, principalmente 4 meccanismi di adattamento: l'iperplasia, l'ipertrofia, l'atrofia e la metaplasia

• Iperplasia

• In risposta a un'aumentata richiesta funzionale, aumenta la cellularità, cioè il numero medio di cellule nel tessuto. Questo adattamento è esclusivo dei tessuti fatti di cellule in grado di rientrare nel ciclo cellulare (non vi avremo, ad es. risposte iperplastiche nel tessuto nervoso).
• L'iperplasia può essere:
• Fisiologica: l'aumento di cellularità è la normale risposta a un certo stato fisiologico (ex. epitelio ghiandolare mammario è iperplastico durante l'allattamento)
• Compensatoria: l'aumento di cellularità è necessario per bilanciare la perdita di funzione di un'altra zona corporea (ex. nelle persone con un rene solo, quest'ultimo è iperplastico)
• Patologica: a una deviazione anomala e patologica induce un aumento anomalo ed eventualmente dannoso della cellularità (ex. una massa tumorale genera una iperstimolazione ormonale che porta a iperplasia dei tessuti-bersaglio)

Danni al genoma e invecchiamento cellulare

L'accumulo di danni genomici, di membrane, subcellulari, nell'arco della vita, porta a degenerazioni e perdita di funzionalità. Gli insulti subiti vengono accumulati e sommati: ogni cellula accumula danni subletali, nel piano genetico ed epigenetico.

• Accorciamento telomerico
• Insulti ambientali
• Alterazioni del riparo DNA
• Alterazioni delle vie di segnalazione dei fattori di crescita

Accumulano mutazioni e invecchiamento cellulare

È importante considerare le varie capacità che le cellule hanno di mantenere i telomeri.

È noto che le cellule con funzione staminale (e ancor più le cellule germinali) hanno una resistenza alla senescenza cellulare (=mantengono meglio i propri telomeri) rispetto a cellule differenziate o differenziante.

In queste ultime vi è un accorciamento dei telomeri proporzionale al n° di divisioni cellulari.

NB: la trasformazione neoplastica rende le cellule resistenti alla perdita telomerica.

PATOLOGIE CONGENITE

Le malattie congenite sono patologie presenti al momento della nascita. Differiscono dalle malattie acquisite, che si verificano durante la vita dell'individuo.

Si ritiene che nel 5% di neonati ci’ siano malattie congenite. Di queste, il 25% è dato da cause genetiche ereditate, il 10% da fattori esogeni (traumi, metabolismo materno, infezioni materne, agenti teratogeni,...); il restante 65% è dato da cause ignote. Molte delle patologie congenite dipendono dalle interazioni tra il feto e agenti esterni/materni, che influenzano la comparsa di patologie geneticamente determinate: si parla di malattie congenite multifattoriali (che spesso sono anche poligeniche).

Le malattie congenite possono provocare la morte del feto (aumento di mortalità), e sono responsabili del 45’% della mortalità perinatale. Gli individui sopravvissuti possono avere alterazioni funzionali e morfologiche, circoscritte o generalizzate. La metà ‘dei ritardi mentali è su base congenita.

PATOLOGIE EREDIARIE E CITOGENETICHE

Si possono distinguere in:

1. MALATTIE MENDELIANE → mutazioni di un singolo gene trasmesse secondo eredita’ mendeliana (ex. fibrosi cistica, fenilchetonuria, talassemie,...)

2. MALATTIE MONOGENICHE NON MENDELIANE → mutazioni di singoli geni che seguono nei particolari: di ereditarieta’ (malattie da espansione di triplette, mutazioni sul DNA mitocondriale, malattie la cui trasmissione è influenzata da impruning‘ genetico o mosaicismo gonadico)

3. MALATTIE MULTIFATTORIALI E POLIGENICHE → v. sopra (ex. ipertensione, diabete mellito)

4. MALATTIE CITOGENETICHE → sono alterazioni del numero di cromosomi (trisomie, triploidie, tetraploidie, monosomia di Turner,...) o della loro struttura (rotture, delezioni, duplicazioni, ...). Non sono ereditali’ perche’ di norma avvengono in meiosi.

Queste mutazioni possono essere SPONTANEE E/O INDOTTE DA AGENTI CANCEROGENI, di natura CHIMICA, FISICA e BIOLOGICA. Le principali categorie di geni colpiti sono:

• PROTOONCOGENI (stimolano, se mutati in oncogeni, un'eccessiva proliferazione)
• ONCOSOPPRESSORI (la cui perdita inibiscono la proliferazione)
• GENI INIBITORI DI APOPTOSI
• GENI PER IL RIPARO DEL DANNO GENOMICO

NB. I tumori sono PATOLOGIE GENETICHE, MA NON NECESSARIAMENTE SONO EREDITABILI. La maggior parte dei tumori coinvolge cellule somatiche, quindi le relative mutazioni non sono ereditarie. Esistono tuttavia tumori legati a substrato ereditario, per cui, tramite la linea germinale, si eredita una PRIMA MUTAZIONE PREDISPONENTE ALLA TRASFORMAZIONE TUMORALE, che compare nei genoma di tutte le cellule del nostro organismo con un aumento del rischio di sviluppare un tumore. →ANALISI GENETICHE E PREVENZIONE!

⇒La formazione dei tumori è un PROCESSO MULTIFASICO, segue 3 fasi:

1. INIZIAZIONE:

   una prima mutazione forma una CELLULA NEOPLASTICA LATENTE, ancora priva di autonomia replicativa. Spesso questo evento (e i successivi) avviene su tessuti displastici, cioè substrati ideali per lo sviluppo e trasformazione tumorale (DISPLASIE E LESIONI PRE-NEOPLASTICHE)

2. PROMOZIONE:

   ulteriori danni genetici svincolano la cellula dai controlli della crescita, producendo molti cloni

3. PROGRESSIONE:

   la massa tumorale prodotta, ormai geneticamente instabile, accumula altre mutazioni, si accresce e inizia a dare i danni tipici del tumore. Se maligne, le cellule neoplastiche iniziano ad infiltrarsi e metastatizzare.

La massa tumorale generata ha perso ogni somiglianza col tessuto di origine, dal quale è anche svincolata sul piano nutrizionale e di controllo. Si tratta di cellule AUTONOME, col comportamento AFFINIATICO