Patologia generale e fisiopatologia - l'infiammazione

TNFα:IL6 e la cascata JAK/STAT

Quando STAT è dimerizzato grazie alla fosforilazione da parte di JAK attivato dal legame con IL6, migra nel nucleo e attiva la trascrizione genica di fattori di crescita emopoietico. Questo stimola la proliferazione di linfociti T e B, stimola l'espressione di adesine e chemochine sull'endotelio vascolare e, a livello epatico, stimola la produzione di proteine di fase acuta.

L'attivazione di TNFα:IL6 provoca anche i seguenti effetti:

• ISTAMINA: vasodilatazione delle arteriole, per apertura degli sfinteri precapillari, effetto che normalmente viene svolto localmente. Se la vasodilatazione avviene a livello sistemico si ha ipotensione.
• Aumento della permeabilità dei capillari e delle venule post-capillari, attraverso diverse modificazioni delle cellule endoteliali. Così agendo permette un maggiore afflusso di leucociti nella zona traumatizzata e forse infetta.
• Broncocostrizione dovuta alla contrazione delle cellule muscolari bronchiali.

L'istamina è un importante mediatore infiammatorio.

Cronologicamente uno dei primi mediatori che intervengono nello sviluppo dei sintomi di un attacco di asma allergico sono le prostaglandine e trombossani, che hanno azione vasodilatatoria e aumentano la permeabilità capillare. I leucotrieni, invece, attivano piastrine e leucociti e inducono vasocostrizione e broncospasmo.

La fase dell'arteriosa o dell'iperemia attiva si caratterizza per una vasodilatazione e un aumento dell'essudazione, con un aumento del diametro delle arteriole precapillari e il rilascio degli sfinteri precapillari che determina l'apertura di nuove vie collaterali. In questo modo, il sangue invade tutti i capillari (iperemia attiva). La vasodilatazione si associa ad un aumento della permeabilità, che dipende dalla liberazione di istamina da parte di mastcellule e piastrine. Questo fenomeno è noto come la "triade di Lewis", che comprende la vasodilatazione nella zona della lesione, l'alone vasodilatatorio tramite il riflesso assonico e l'edema a causa dell'aumento di permeabilità.

L'istamina può dare diversi effetti in base al recettore con cui interagisce: se trova un recettore H1 (cellule parete vascolare) aumenta cGMP (secondo messaggero IP3 e DAG) e ha azione pro infiammatoria, determina contrazione della muscolatura liscia, aumento della permeabilità e vasodilatazione. Se invece trova un recettore H2 (mastcellule e granulociti), aumenta cAMP e ha azione anti infiammatoria, inibisce la produzione di istamina e il rilascio di fattori lisosomiali. La vasodilatazione parossistica è data anche dall'azione dei NOS (NO sintetasi) che indeboliscono le giunzioni cellulari. Inoltre alcuni leucociti agiscono uccidendo le cellule endoteliali e questo porta ad aumento della permeabilità. La permeabilità diminuisce fino a valori normali;

Periodo di latenza:

Fase tardiva:

Mediatori plasmatici enzimatici (di tipo proteasico):

Sistema della coagulazione: danno all'endotelio vascolare che porta alla cascata

dellacoagulazione.sistema delle chinine: le chinine agiscono su specifici recettori tissutali e induconovasodilatazione, edema, contrazione della muscolatura liscia e stimolazione delleterminazioni nervose dolorifiche. Hanno un’elevata capacità permeabilizzante. Lalesione lisosomiale (che porta alla liberazione delle chinine) determina anche il rilasciodi enzimi capaci di digerire la sostanza fondamentale del connettivo favorendo ladiffusione del processo flogistico.

sistema fibrinolitico: l’attività fibrinolitica della plasmina porta alla gradualedissoluzione del coagulo e alla liberazione di peptidi prodotti di degradazione dellafibrina.

sistema del complemento: le varie frazioni proteiche che compongono il complementosi attivano a cascata dando luogo ad attività proteasiche. In caso di infiammazione siha il rilascio di C3a, C4a e C5a (anafilotossine) che hanno azione chemiotattica einducono la degranulazione delle mastcellule liberando quindi istamina

Oltre ad avere azione istaminica simile. Hanno inoltre azione opsonizzante, inducono la degranulazione di eosinofili e neutrofili, e inducono la lisi dei microrganismi.

Mediatori lipidici: i metaboliti dell'acido arachidonico (metabolizzato dalla ciclossigenasio nell'endotelio e dalla lipossigenasi nei leucociti), portano alla formazione di prostaglandine (Gruppo E: iperemia, aumento della permeabilità, attrazione chemiotattica per i leucociti. Gruppo F: inibiscono l'adenilato ciclasi, diminuzione della permeabilità), prostacicline (vasodilatatorie, inibiscono l'aggregazione piastrinica) e trombossani (vasocostrittori e aumentano l'aggregazione piastrinica).

Altri mediatori: vasodilatazione da NO, favorisce il rilasciamento del muscolo liscio o specialmente di quello dei piccoli vasi.

L'essudazione è la fuoriuscita dai vasi della fase liquida, che si raccoglie negli spazi extracellulari e nella sostanza fondamentale del connettivo (edema infiammatorio).

L'essudazione dipende da diversi fattori: lo squilibrio tra pressione idrostatica e colloidosmotica, l'aumento della permeabilità, l'aumentata idrofilia delle proteine del tessuto leso, l'aumento della pressione osmotica locale. A sua volta l'aumento del contenuto idrico del tessuto leso si associa ad un aumento della diffusibilità dei materiali che contribuisce a estendere la lesione.

Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (diapedesi): uscita dei leucociti dai vasi verso i tessuti. In termini emodinamici, essendo il microcircolo dilatato, il flusso è diminuito, e i leucociti (seguendo il moto laminare) si dispongono marginalmente. Questo permette l'adesione delle selectine e integrine. Il processo di reclutamento delle cellule infiammatorie nel tessuto ha come mediatori centrali vari fattori appartenenti alla famiglia delle citochine (attivano macrofagi, cellule endoteliali e fibroblasti e richiamano nel tessuto cellule del sangue).

IL 1, TNF α, IL 6 (prodotte da macrofagi e cellule endoteliali) sono molto importanti nel processo flogistico: stimolano l'espressione di molecole di diadesione, e potenziano l'attività fagocitica e citotossica dei fagociti) entrano in circolo e raggiungono l'ipotalamo (febbre), e il fegato (riposta di fase acuta). Il movimento dei leucociti verso un sito flogistico è detto chemiotassi (diverso dal movimento comune dei leucociti chiamato chemiocinesi).

Rotolamento: mediato da recettori di tipo mucinico (sui leucociti) che interagiscono con le selectine (presenti sull'endotelio): legame debole che rallenta la velocità dei leucociti.

Attivazione: il leucocita rotolando nell'endotelio ricerca sostanze chemiotattiche che li richiamano (chemochine importanti anche nella riparazione delle ferite, nell'angiogenesi, nello sviluppo di organi linfoidi, e nella differenziazione dei linfociti T). Le chemochine si legano

aiproteoglicani e si fissano alla ECM formando dei gradienti di concentrazione (migrazionedirezionale delle cellule infiammatorie).

Arresto: adesione stretta del leucocita alla cellula endoteliale (recettori della famiglia delleintegrine). Quando la cellula viene attivata, le integrine aumentano la loro affinità per i rispettiviligandi (fosforilazione di residui tirosinici).

Attraversamento della parete: dopo l'arresto sulla superficie endoteliale, il leucocita perde la sua forma rotondeggiante e si appiattisce sulla cellula endoteliale. Il movimento è guidato da CD21. La migrazione è facilitata dall'azione di idrolasi e metalloproteasi (che si trovano nella placca diche digeriscono la sostanza cementante intercellulare. Tanto aumentano leadesione focale)capacità migratorie, tanto aumenta il loro armamentario funzionale.

Homing dei leucociti: gli endoteli esprimono un certo codice che induce la migrazione selettivadei leucociti che esprimono il

codice complementare.

• Fase di rallentamento del circolo (iperemia o stasi): le prime fasi dell'infiammazione sono passive e caratterizzate da aumento della velocità del circolo. In seguito, essudazione e diapedesi fanno diminuire la velocità fino a giungere a valori nettamente al di sotto del normale (STASI). Il contenuto di sangue nel tessuto infiammato è ancora superiore al normale. L'iperemia però non dipende più tanto dalla vasodilatazione attiva, quanto dal rallentamento del circolo locale (compressione delle venule da parte del tessuto infiammato, e diminuzione della parte liquida del sangue) e dal diminuito ritorno venoso iperemia passiva.
• Fenomeni produttivi e la rigenerazione è il ripristino delle cellule funzionali tramite processi riparativi: proliferazione. La reintegrazione connettivale è la sostituzione con tessuto connettivo. Il rapporto tra rigenerazione e reintegrazione stabilisce il grado di restituito ad integrum.

che non è mai completo perché c'è sempre una quota di fibrosi e quindi di perdita di funzione. Inoltre avviene laneoangiogenesi per ripristinare la vascolarizzazione.

Nell'infiammazione acuta prevalgono i neutrofili mentre in quella cronica prevalgono linfociti e macrofagi.

L'infiammazione acuta si classifica in:

• Sierosa o siero fibrinosa: essudato abbondante, e eventuale organizzazione di fibrina (briglie e aderenze), la permeabilizzazione è ridotta, quindi escono soltanto molecole di piccole dimensioni;
• Fibrinosa: essudato ricco di fibrina, aderenze e sfregamenti, frequente origine batterica, reazione fibroblastica sulla trama di fibrina (pseudomembrana difterica e polmonite tipica da pneumococco);
• Catarrale o mucosa: tipica dei tessuti capaci di generare muco, l'iperemia aumenta la produzione stessa di muco che prevale nell'essudato, può essere anche muco purulenta;
• Purulenta: ascessi, pioartri, empiemi,

pioceli (confinata) o flemmone (non confinata);

Pagina 4• Emorragica o necrotico emorragica: dovuta a rottura dei vasi o alterazione della permeabilità. La componente necrotica deriva da fattori tossici o vascolari;

• Allergica: eosinofilia marcata.

Polmonite lobare da pneumococco (tipica): gli agenti baterici (diplococchi) si moltiplicano rapidamente negli spazi alveolari, producono un edema diffuso e suscitano una risposta di tipo flogistico acuto, in cui predominano i leucociti polimorfonucleati. Si ha quindi congestione (epatizzazione rossa: il polmone risulta congesto, solido, rosso non emorragico ma per la presenza di eritrociti).

Al progredire del processo infiammatorio, i macrofagi sostituiscono i leucociti polimorfonucleati e ne ingeriscono i detriti, si ha il passaggio di fribrinogeno che polimerizza in fibrina e determina il nuovo colore (epatizzazione grigia). La compressione data dalla fibrina determina una sorta di ischemia che fa si che il polmone non sia

più rosso. Si evidenziano i macrofagi con le polveri negl