Patologia generale e clinica - Appunti

Patologia

Data: 7/03/2012

L'infiammazione

Il corpo umano è un sistema complesso di organi e apparati, che è rivestito dalla cute, dai peli e dai capelli, i quali servono a proteggere il corpo dagli agenti esterni, dall'attacco e dall'invasione di microrganismi esterni. Uno dei processi base della difesa dell'organismo umano è l'infiammazione: risposta di tutti i tessuti connettivi vascolarizzati a degli stimoli che possono provenire dall'esterno, o che sono anche di tipo endogeno, e che causano un danno (ha funzione di difesa e di riparo).

L'infiammazione viene detta anche flobo e può essere acuta o cronica. È un processo fisiologico perché rappresenta la prima risposta, la più semplice, dell'organismo di fronte all'aggressione di un agente non specifico. L'infiammazione agisce in modo da neutralizzare e distruggere l'agente aggressivo ma allo stesso tempo riduce al minimo l'area interessata al danno, allerta l'organismo del danno tissutale e predispone i mezzi necessari per ripararlo. Queste azioni non sono indipendenti l'una dall'altra, ma sono collegate.

Vi è una malattia infiammatoria quando, nel momento in cui c'è un danno in un punto preciso dell'organismo (in un tessuto connettivo vascolarizzato), la reazione che l'organismo predispone può diventare essa stessa un evento patologico (la sfumatura tra fisiologico e patologico è incerta).

Cause dell'infiammazione

Cause dell'infiammazione possono essere: traumaticismi, anche di tipo chirurgico, agenti chimici caustici, esposizione a temperature estremamente calde o fredde, reazioni immunologiche o danni ischemici (improvvisa mancanza di vascolarizzazione in una regione).

Infiammazione acuta e cronica

L'infiammazione acuta è caratterizzata da una risposta breve (alcune ore o al massimo qualche giorno) e comporta cambiamenti di tipo emodinamico (è detta anche angioflogosi, avviene in un punto preciso del sistema circolatorio, ovvero il microcircolo), formazione di essudato e presenta i granulociti neutrofili (particolare tipo di globuli bianchi, sono provvisti di enzimi di tipo litico).

L'infiammazione cronica persiste nel tempo (settimane, mesi o anche anni), può non risolversi e presenta i granulociti macrofagi e i monociti (altro tipo di globuli bianchi, mononucleati). L'infiammazione acuta mette in atto una risposta molto rapida, immediata, in seguito a stimolo lesivo, attivando le cellule dell'immunità innata (l'immunità innata è dovuta a cellule aspecifiche, leucociti e macrofagi, non specifiche per l'agente che le stimola, oltre alla cute, alle ossa, alle mucose etc.).

Processi del microcircolo

Avviene a livello del microcircolo, che è la parte più periferica della circolazione, dove le arteriole sbucano nei capillari e da questi iniziano le venule, quindi dove avvengono i processi di scambio di sostanze nutritizie. I segni clinici dell'infiammazione sono cinque: il rossore, il gonfiore, il calore, il dolore e la functio-laesa (perdita della funzionalità della parte lesa). Sono segni generali e caratteristici, ma sono importanti.

Esempi di infiammazione acuta sono traumi, ferite, eventi vascolari, infezioni virali o batteriche o malattie autoimmuni. I leucociti si suddividono in cellule polimorfonucleate e mononucleate: le prime comprendono i neutrofili, gli eosinofili e i basofili, mentre le seconde comprendono i macrofagi e i monociti. I leucociti fanno parte dei linfociti T, mentre i linfociti B hanno il compito di produrre gli anticorpi.

Citochine e processi infiammatori

A livello del sito del danno si ha la produzione di sostanze, le citochine, che provocano una retrazione dell'endotelio, con riorganizzazione del citoscheletro, e comprendono il TNF α (Tumor Necrosis Factor Alfa), l'IL-1 (Interleuchina 1) e l'IL-10 (Interleuchina 10).

Le IL-10 sono citochine antinfiammatorie: si legano alla superficie dei leucociti che presentano i recettori specifici per queste citochine e li attivano, quindi svolgono la loro funzione di difesa (per esempio i macrofagi si armano e fagocitano gli agenti virali o batterici, le cellule morte date dalla ferita etc., portando alla pulizia della ferita). La produzione di IL-10, inoltre, fa sì che il sistema infiammatorio si autolimiti, che cessi la produzione di citochine quando non sono più necessarie (altrimenti l'infiammazione non avrebbe mai fine).

Modificazioni e mediatori chimici

Oltre a questo, la funzione delle citochine è anche quella di richiamare i vari fattori di difesa sparsi per l'organismo in caso di danno (i macrofagi presenti nei tessuti sono pochi e inattivati, quindi le citochine ne richiamano grandi quantità nel sito danneggiato), quindi fungono da messaggeri. In seguito alla produzione di citochine e all'attivazione delle cellule di difesa, si verificano diverse modificazioni: vasocostrizione di pochi secondi (che può anche mancare); vasodilatazione mediata dalle cellule muscolari lisce che si trovano sulle arteriole precapillari (indotta da sostanze ad azione rilassante, come l'istamina); iperemia attiva, cioè dilatazione delle arteriole con conseguente maggiore afflusso di sangue (si esprime in calor e rubor a livello del sito del danno); iperemia passiva (stasi), cioè dopo l'aumento del letto capillare e quindi il maggiore afflusso di sangue (iperemia attiva), successivamente il flusso di sangue rallenta (per fenomeni fisici o per ingorgo) e comincia a fuoriuscire il liquido (essudato, costituito dalle parti cellulari) presente nel sangue (cellule endoteliali cominciano a retrarsi, si formano degli spazi tra cellula e cellula e si ha il tumor, quinto segno clinico dell'infiammazione), quindi il sangue si concentra e aumenta la parte corpuscolata (sangue più viscoso).

In seguito ad iperemia passiva, l'IL-1 e il TNF α insieme all'istamina possono comportare la diapedesi dei leucociti, cioè il loro richiamo chemiotattico presso il sito danneggiato. Vengono prodotte delle molecole di adesione quali ICAM e selettine, che fanno aderire i leucociti alle pareti del vaso (mentre le altre cellule del sangue rimangono nella parte centrale) e poi attraverso i pori fuoriescono.

Fattori chemiotattici e mediatori chimici dell'infiammazione

I fattori chemiotattici di richiamo possono essere dei peptidi di origine batterica o virale, oppure di origine lipidica (con lo sfaldamento delle cellule morte in seguito a un danno, la loro componente lipidica può costituire un fattore di richiamo per i leucociti) o proteica (porzione C5a del complemento ha azione chemiotattica). Altri mediatori chimici possono essere l'istamina (viene dalla degranulazione dei basofili e dei mastociti, rilasciata in seguito a un danno, si lega a dei recettori H1 e H2 che fanno allargare le giunzioni endoteliali, hanno effetti antinfiammatori e di vasodilatazione), la serotonina (stessi effetti dell'istamina ma ha vita più breve), le proteasi plasmatiche (enzimi contenuti nel plasma), metaboliti dell'acido arachidonico, costituente delle membrane plasmatiche (come le prostaglandine e i leucotrieni che hanno ad esempio azione vasocostrittrice o vasodilatatrice, più duratura rispetto a quella dell'istamina e della serotonina che invece vengono degradate in poco tempo), le citochine, l'ossido nitrico o altri neuropeptidi.

Il ruolo della cascata del complemento

Anche la cascata del complemento può partecipare al processo infiammatorio: è costituita da una serie di complessi proteici che derivano l'uno dall'altro, cioè uno attiva l'altro fino a formare un complesso (MAC, complesso di attacco della membrana) che si attacca alla membrana e ha un'azione litica. Questi complessi proteici sono presenti in forma inattiva e vanno ad agire proprio nel sito dove vengono attivati (nel sito del danno); hanno vita breve.

Il loro nome è dato lettere maiuscole e numeri dall'1 al 9 e i frammenti che derivano dalla molecola che ha subito l'azione enzimatica presentano una a o una b minuscole davanti al nome originale (esempio: C5a). Se è presente anche una sbarra sopra vuol dire che la molecola ha attività enzimatica. Il MAC si attacca alla membrana plasmatica delle cellule, forma dei fori e porta alla morte della cellula.

L'attivazione della cascata del complemento si avvale di tre vie: la via classica, la via alternativa e la via lectinica, che danno tutte la formazione del complesso C3-C5.

Le vie della cascata del complemento

• Via classica: È la più lunga e inizia con la formazione del complesso C1 (C1q + C1r + C1s) che si lega alla porzione Fc di un anticorpo. A sua volta questo complesso fa sì che si attivi il C4, che a sua volta si attiva in C4a e C4b; quest'ultimo attiva il C2 in C2a e C2b e viene formato il complesso C4b-C2 che scinde il complesso C3 in C3a e C3b. Questi due sono la base della frammentazione del C5a e C5b, e sono questi gli enzimi che porteranno all'ulteriore cascata che dal C5 arriverà alla formazione del C9, complesso di attivazione.
• Via alternativa: Si può formare perché invece di passare attraverso l'anticorpo che si lega al complesso C1, ci sono dei complessi proteici e proteine plasmatiche (ad esempio si può attivare in seguito a infiammazione dovuta ad un processo batterico) che convertono il C3 in un fattore idrolizzato, che si lega a un fattore B e insieme vengono convertiti da un fattore D in frammenti più piccoli, C3a e C3b, fino ad arrivare ad un complesso proteico finale.
• Via lecitinica: Ci sono derivati di origine esterna che formano un legame maggiore tra di loro e danno il via alla cascata presente anche nelle altre vie.

Oltre alla formazione del complesso C9, la cascata del complemento produce anche dei fattori intermedi che non solo sono fattori di attivazione di altre proteine (quelle inferiori), ma hanno anche altre funzioni.

Funzioni della cascata del complemento

In definitiva le funzioni della cascata del complemento sono tre: il C3b si può legare al microbo e ha un'azione opsomizzante: un microbo perché venga legato e riconosciuto dalle cellule di difesa, ha bisogno di una sorta di ponticello che funga da ancoraggio e questa funzione è svolta dalle opsonine, che sono frammenti del complemento (del C3b); un'altra funzione è quindi quella di legare il C3b (via alternativa) per poi formare il complesso di attacco della membrana (MAC) e portare alla lisi osmotica del microbo; infine, il C3b può dar luogo alla liberazione dei frammenti C3a e C5a che sono quelle sostanze che hanno azione chemiotattica (insieme all'IL-1 e al TNF α), quindi richiamano i leucociti nel sito infiammatorio che quindi esplicano la loro funzione di distruzione attraverso loro enzimi litici.

Ruolo dei neutrofili e del sistema immunitario

I neutrofili sono prodotti da precursori del midollo osseo, hanno vita breve, sono mobili, vengono richiamati in grande quantità (chemiotassi) in risposta ad attivazione di citochine infiammatorie. L'endotelio ha funzione di difesa (barriera fisica) e di regolare la produzione di sostanze messaggere e di fattori, tra cui ossido nitrico e prostaglandine (derivati dell'acido arachidonico), che hanno un'azione di vasodilatazione (anche di breve durata).

Processo di fagocitosi

La fagocitosi è suddivisa in 3 fasi: nella prima fase si ha il riconoscimento e l'adesione del fagocita alle particelle batteriche o virali o ai detriti cellulari (materiali da fagocitare); poi c'è l'ingestione, che si verifica con un'invaginazione del fagocita e inclusione all'interno della cellula del materiale da distruggere (nel frattempo si è formato il lisosoma dal reticolo endoplasmatico); si forma così il fagolisosoma e gli enzimi litici presenti portano alla distruzione del materiale inglobato (digestione vacuolare) e i residui vengono espulsi dalla cellula (degradazione).

In questo processo di fagocitosi, le opsonine facilitano il riconoscimento da parte dei macrofagi e dei neutrofili del materiale patogeno. La formazione dell'essudato dà gonfiore nel sito del processo infiammatorio. Questo essudato di solito viene prodotto in quantità abbondanti e può avere diverse caratteristiche: quando sono presenti poche cellule è di tipo sieroso; quando è presente in grandi quantità la fibrina (prodotta dal fibrinogeno) è di tipo fibrinoso; quando contiene residui di cellule (per esempio in caso di un'alta richiesta, di un grosso richiamo, di leucociti, una volta esplicata la loro funzione si autolisano) che si riuniscono a formare il pus si tratta di essudato purulento; in presenza di danno vascolare l'essudato è costituito da una componente ematica ed è quindi di tipo emorragico; infine può essere catarrale in caso di ipersecrezione di muco. La differenza tra essudato e trasudato sta nel fatto che il primo ha una concentrazione proteica maggiore mentre il trasudato è più limpido.

Infiammazione acuta e risoluzione

Nell'infiammazione acuta, se l'evento infiammatorio non è stato particolarmente importante, in genere si arriva a una risoluzione: i meccanismi di riparazione del danno sono stati efficaci ed è stata ripristinata l'area danneggiata (tramite rinnovo delle cellule interessante dal danno). In caso contrario, l'infiammazione acuta può evolversi nell'ascesso oppure nell'infiammazione cronica. La presenza dell'ascesso (costituito da una massa di granulociti vivi o morti) è causata da una superinfezione batterica.

Fattori che interferiscono con la guarigione

Ci sono fattori che interferiscono con la guarigione, tra cui un'inadeguata nutrizione, un'ischemia locale, un'infezione batterica o virale, la presenza di materiale estraneo o di steroidi (che rallentano la formazione del tessuto di granulazione). La guarigione inizia con l'angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi, che contengono fibroblasti i quali migrano nella regione danneggiata e secernono il collagene. Tutto quello che viene prodotto in eccesso viene riassorbito e quindi c'è un meccanismo di rimodellamento (l'area danneggiata viene ripristinata nel modo migliore grazie all'azione di fibroblasti e fibroclasti).

Data: 14/3/2012

Infiammazione cronica e riacutizzazione

L'infiammazione cronica non è necessariamente l'esito di un'infiammazione acuta che non è riuscita a risolversi o a guarire, ma può nascere come tale per motivi intrinseci. Nell'infiammazione cronica (o isteoflogosi) c'è un danno del tessuto non vascolarizzato e può risolversi con la guarigione ma è un processo molto lento, perché non coinvolge il sistema vascolare (e quindi le cellule dell'immunità innata che agiscono immediatamente). Il più delle volte avviene perché ci sono degli agenti patogeni che non sono proteici (non vengono rimossi rapidamente; gli enzimi litici riescono a rimuovere solo le porzioni proteiche), ma possono essere composti anche per esempio da lipidi (come i batteri provvisti di parete), oppure da sostanze metalliche, insomma da sostanze che non possono essere facilmente rimosse per fagocitosi. Quindi devono intervenire dei processi più importanti (immunità cellulo-mediata) che prevedono l'intervento dei macrofagi (anch'essi con funzione fagocitaria) che normalmente si trovano inattivi (vengono attivati dai linfociti T quando la sostanza estranea alberga all'interno dell'organismo e non riesce ad essere distrutta con anticorpi, citochine, complemento, degradazione litica). Una volta attivati questi si armano e cercano di inglobare l'agente esterno o, se non ci riescono, lo circondano immobilizzandolo (formazione del granuloma).

Un'infiammazione acuta può diventare cronica ma l'infiammazione cronica può nascere anche come cronica, inoltre ci sono delle forme di riacutizzazione dell'infiammazione cronica che danno luogo a manifestazioni acute. Sia l'infiammazione acuta che quella cronica sono dovute a fattori che stimolano la produzione di cellule e di citochine che a loro volta possono in alcuni momenti e in caso di necessità richiamare per esempio le citochine dell'infiammazione acuta che, se stimolate in quantità importanti, possono dare ad esempio manifestazioni di infiammazione acuta o di riacutizzazione di una malattia che è cronica, latente per anni.

Motivi per l'infiammazione cronica

I motivi per cui si può instaurare l'infiammazione cronica sono dovuti alla presenza di sostanze che non costituiscono delle forme antigeniche attive (non ci sono grandi porzioni proteiche che stimolano la produzione di anticorpi oppure stimolano tramite gli anticorpi la produzione di citochine di tipo pro infiammatorio che a loro volta richiamano granulociti neutrofili etc) ma sono costituite da sostanze estranee (granulomi da corpo estraneo) di varia natura (legno, ferro, asbesto, silicio (questi due vengono inalati e si depositano nell'albero respiratorio)) e che non sono quindi facilmente degradabili dagli enzimi lisosomiali di tipo proteolitico. Anche i virus e i batteri hanno una componente lipidica importante che predomina su quella proteica; questi possono avere anche una bassa immunogenicità (patogeni che mascherano la loro presenza essendo costituiti in alcuni punti da componenti uguali a quelle dell'organismo, quindi il sistema immunitario non li riconosce come estranei). Questi sono i motivi per i quali la presenza di queste sostanze non causa una reazione rapida, acuta, massiva, ma vengono richiamati i monociti del sangue circolante e i macrofagi tissutali (cellule con capacità di fagocitosi, che vengono attivate dalle citochine prodotte dai linfociti T1).

I macrofagi attivandosi si armano: diventano giganti e polinicleate (fusione di più macrofagi) e formano dei granulomi, che possono essere di tipo specifico o aspecifico. Quello aspecifico è dovuto alla presenza dei macrofagi polinucleati circondati a loro volta da macrofagi più giovani inattivati e da linfociti. L'infiltrato può andare ad ammassarsi nei vasi linfatici o in quelli ematici e può dare dei fenomeni di mancata irrorazione che possono dare ipossia.