Patologia generale

Patologia generale

Patologia generale: scienza molto antica multidisciplinare. Comprende quindi varie

discipline, alcune delle quali hanno ottenuto una loro autonomia (microbiologia,

immunologia, oncologia..).

E’ la scienza del come (quali meccanismi determinano la malattia) e del perché (ricerca

della causa della malattia). La branca della patologia che studia le cause è detta eziologia

mentre quella che studia i meccanismi è la patogenesi.

Con la patologia si studiano quindi le cause e i meccanismi per i quali la condizione di

normalità (che viene studiata dalla fisiologia) viene meno. In questo modo si può capire

come e perché applicare una certa terapia, per ripristinare la condizione di normalità.

Inizialmente la patologia generale riguardava l’intero organismo, gli apparati, i tessuti e gli

organi, mentre ora si studiano le cellule e le molecole.

Noi percepiamo lo stato di salute solo nel momento in cui lo perdiamo.

La salute rappresenta uno stato di benessere fisico e psichico ma vi sono dei casi in cui la

sensazione di benessere viene meno, senza per forza essere malati. Infatti, anche in forte

stato di sofferenza psichica non ci si trasforma necessariamente in malati.

Noi siamo continuamente sollecitati dall’ambiente tramite condizioni che cercano di

alterare lo stato di salute.

Omeostasi: è un concetto intuito già nell’Ottocento da un fisiologo francese, Claude

Bernard. Egli affermò che l’uomo si trova in stato di salute solo quando è in grado di

mantenere costante l’organismo sia da un punto di vista funzionale che costitutivo.

Nel corso del secolo successivo è stato introdotto un altro concetto, quello di sistemi

omeostatici, per indicare tutti quei meccanismi che permettono di ripristinare una

condizione che era stata alterata dall’ambiente esterno. Ad esempio il nostro organismo è

in grado di svolgere tutte le funzionalità essenziali con una temperatura di 37°C, che viene

mantenuta costante dai sistemi omeostatici di termoregolazione.

I sistemi omeostatici ci permettono di controllare MINIME variazioni subite a causa

dell’ambiente esterno. Se le variazioni aumentano di intensità, questi sistemi non riescono

più a funzionare. Ad esempio, in caso di variazione di pH si può stabilire una condizione di

forte acidosi o alcalosi che può portare anche al coma; diventa quindi fondamentale

mantenere costanti i parametri vitali.

Anche in caso di abbassamento della quantità di globuli rossi o bianchi si va incontro a

deficit immunitario.

Esiste una condizione legata all’adattamento in cui siamo in grado di raggiungere un

nuovo livello di condizione omeostatica. Ad esempio, le persone che vivono ad alta quota

assumono una quantità inferiore di ossigeno: per compensare, vengono aumentati i globuli

rossi (iperplasia); questa condizione è però pericolosa perché può portare alla sindrome di

Monge, che aumenta la viscosità del sangue. Anche l’ipertrofia muscolare rappresenta una

condizione di adattamento, poiché consiste una risposta ad una maggiore sollecitazione

delle cellule muscolari (ad esempio andando molto spesso in palestra).

Sara Mazzone

Concetto di salute:

• Concetto biologico: tutti i parametri organici coincidono con i valori standard della

popolazione sana. Vi sono infatti malattie che non si presentano subito, quindi non

alterano lo stato di benessere della persona ma solo i suoi valori fisiologici. Questo

campo riguarda la medicina preventiva, che certifica lo stato biologico di buona

salute quando può accertare che tutti i parametri coincidono con quelli della

popolazione sana. Si parla quindi di analisi statistica (i parametri devono rientrare

entro determinati range)

• OMS: la salute è lo stato di benessere fisico, mentale, sociale completo e non

consiste nella semplice assenza di malattia. Il godimento dello standard di salute

più elevato che si possa raggiungere è uno dei diritti fondamentali di ogni essere

umano. Questo è però un concetto un po’ utopico perché lo stato di salute viene

continuamente minacciato dall’ambiente esterno, perciò è una condizione a cui

tendere.

Cause della malattia:

• Endogene: sono dovute a mutazioni del nostro genoma, quindi sono insite nelle

nostre cellule (ad esempio le malattie genetiche o i tumori). Da questo deriva la

patologia genetica e l’oncologia: nella prima le mutazioni riguardano i gameti, che

porteranno a una malattia non nel singolo individuo che la presenta ma nella prole;

nel caso dell’oncologia, le cellule che portano la malattia sono somatiche, perciò si

manifestano nell’individuo singolo.

La malattia genetica può presentarsi al momento della nascita (congenita) o può

manifestarsi nel corso della vita.

Un malattia genetica può essere poi ereditaria o famigliare: quella ereditaria è solo

una malattia trasmissibile, mentre quella famigliare è acquisita da genitori o nonni e

trasmessa ai figli. Quindi una malattia genetica che viene ereditata dai genitori o

nonni, i quali erano già affetti dalla malattia, è detta malattia famigliare, mentre una

malattia solo trasmessa ma che non è presente in chi la trasmette è detta malattia

ereditaria.

• Esogene: sono malattie dovute a fattori perturbanti e lesivi provenienti

dall’ambiente (cause fisiche, chimiche e biologiche). L’ambiente è per noi fonte di

vita, ma può dare origine a condizioni perturbanti che possono causare malattie

gravi e in alcuni casi la morte.

Lo studio della patogenesi permette di capire attraverso quali meccanismi si ha lo sviluppo

della malattia. Questo permette di agire a monte bloccando questi meccanismi, soprattutto

nel momento in cui non si conosce la vera causa. Non vi è una vera classificazione dei

meccanismi e delle cause poiché questi si sviluppano in modo diverso nelle varie persone.

Nel caso del diabete ad esempio, i pazienti non sono in grado di produrre insulina a causa

della distruzione delle cellule beta del pancreas; in questo caso non è possibile ripristinare

le cellule beta ma si procede con una terapia insulinica.

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Stato di malattia: il nostro organismo si trova ad essere attaccato da una condizione

perturbante e lesiva persistente, che supera la resistenza dei sistemi omeostatici creando

una lesione a più organi e tessuti. E’ una condizione di reattività che tende a contrastare la

condizione patologica in atto. Ad esempio la febbre consiste in una reazione protettiva.

Nel caso in cui abbiamo una lesione irreversibile delle condizioni vitali, si arriva alla morte.

Nel caso delle malattia cronica (anche il diabete), invece l’agente lesivo ha prodotto una

lesione irreversibile che però non compromette le funzioni vitali.

Per molti autori parlare di malattia significa parlare di sofferenza, ma non è sempre così. In

inglese, il termine “illness” indica una malattia associata a sofferenza, al contrario del

termine “desease” che invece riguarda solo il concetto di malattia e non di sofferenza. Noi

parliamo invece di malattia conclamata e asintomatica. I sintomi sono quei segni

soggettivi (anche la sofferenza) e oggettivi dello stato di malattia. La diagnosi consiste

nell’identificazione dello stato di malattia e della malattia che ha causato questi sintomi. La

prognosi è la predizione dell’esito e della durata della malattia; a seconda dell’esito, la

prognosi può essere fausta (guarigione) o infausta (morte).

Le malattie possono non essere percepite dal paziente, soprattutto nella fase iniziale

(diabete, anemia, HIV positivo) e sono dette asintomatiche.

Le malattie possono essere classificate in base a vari criteri:

- topografico: la malattia identifica una grossa regione del corpo, ad esempio una malattia

toracica o addominale

- anatomico: si individua l’organo o il tessuto colpito dalla malattia, ad esempio malattie

cardiache, gastriche, sanguigne)

- funzionale: si identifica la funzione che viene alterata, ad esempio le malattie psichiche,

respiratorie, metaboliche.

- patologico: classificazione in base alla malattia stessa, ad esempio malattie oncologiche

e degenerative, come l’aterosclerosi.

- eziologico: vengono identificate le cause, ad esempio le malattie virali, infettive,

batteriche, avvelenamenti e intossicazioni

- epidemiologico: si identifica un gruppo di persone che hanno la possibilità di essere

colpite da una malattia in quanto si trovano in certe condizioni, ad esempio le malattie

lavorative o le malattie stagionali, come quelle legate alle allergie da polline.

Le malattie dovute a mutazione sono più interessanti poiché il DNA è soggetto ogni giorno

a migliaia di attacchi che ne alterano la struttura e che devono essere riparati. Essi

diventano mutazioni quando vengono trasmessi alle cellule figlie, le quali non

riconosceranno come alterata quella parte di DNA e la trasmetteranno alle cellule figlie.

Questo accade quando le alterazioni sono troppe e non riescono più ad essere riparate

dagli enzimi di riparazione prima che avvenga la divisione cellulare.

La mutazione è quindi un’alterazione stabile e trasmissibile.

Esse possono essere a carico delle cellule germinali (gameti) oppure delle cellule

somatiche. Nell’ultimo caso possono essere di tre tipi:

- nullo: il gene codifica per proteine che non sono espresse nel tessuto

- la cellula muore: il gene mutato codifica per una proteina indispensabile per la vita della

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cellula

- trasformazione neoplastica (tumorale): il gene mutato codifica per una proteina

implicata nel processo di proliferazione cellulare o di differenziamento

Mutazioni a carico dei gameti

Esse non hanno effetto sull’individuo che presenta la mutazione ma sulla prole e possono

portare ad arresto dello sviluppo embrionale, aborto oppure alla nascita di un bambino che

più o meno precocemente nel corso della vita presenterà i segni di una malattia genetica.

Vi sono vari tipi di mutazioni genetiche; esse possono riguardare porzioni molto estese del

genoma e vengono definite anche aberrazioni cromosomiche e possono essere rilevate

con metodi morfologici che permettono di osservare cromosomi in metafase (delezione

braccio corto cromosoma 4 -> palatoschisi). Vi sono mutazioni che non possono essere

rilevate in questo modo e vengono dette mutazioni puntiformi, che riguardano poche basi

(anche 1/2/3 codoni o basi). Infine vi possono essere anche variazioni che riguardano

migliaia di basi, anche queste non rilevabili con metodi morfologici.

Le mutazioni possono anche avvenire anche spontaneamente per errori durante il

processo di duplicazione, riparazione o ricombinazione del DNA. Questi errori sono

facilitati dalla presenza di determinate condizioni:

- mutazione per sostituzione: una base per errore può essere sostituita con un’altra. Può

essere una mutazione per transizione se una base viene sostituita con un’altra dello

stesso tipo (purina con purina) oppure per trasversione se una base è sostituita con

un’altra di tipo diverso (purina con pirimidina). L’appaiamento con una base diversa è

facilitato dal fatto che nel DNA nel 95% dei casi le basi hanno una forma chimica classica,

mentre nel 5% restante possono avere una conformazione diversa, dove gli idrogeni sono

disposti nello spazio diversamente (sono detti tautomeri rari).

- mutazione per inserzione o delezione: l’inserzione consiste nell’inserimento di una o

più basi, mentre la delezione consiste nella perdita di una o più basi. Questo si verifica

quando vi sono sequenze ripetute di basi, quindi per errore può inserirsi o perdersi una o

più basi.

Quando una base viene sostituita con un’altra si forma una sola tripletta diversa e può

essere conservativa se codifica per lo stesso amminoacido o missenso se codifica per un

amminoacido diverso. In quella conservativa non succede nulla perché l’amminoacido ha

caratteristiche chimico-fisiche uguali a quello iniziale.

La sequenza di amminoacidi è importante per la struttura terziaria della proteina nello

spazio, che determina la sua attività biologica e quindi il legame della proteina con altri

fattori.

Nel caso invece della mutazione per inserzione o delelezione, gli effetti sono più

devastanti perché se manca una base o un numero di basi che non è 3 o multiplo di 3 si

ha lo slittamento del codice e il cambiamento del codice del DNA.

Errori legati alle mutazioni:

- Crossing over: è un fenomeno che consiste nello scambio di sequenze omologhe tra

cromatidi fratelli. Anche qui possono verificarsi errori, poiché lo scambio può avvenire con

sequenze diseguali: è il fenomeno del crossing over diseguale, che è facilitato da

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sequenze di basi ripetute e che consiste nello scambio di sequenze non omologhe tra

cromatidi fratelli; questo può determinare l’inserzione o la perdita di sequenze del DNA.

- Vi sono poi errori legati al numero di cromosomi che vengono divisi tra le cellule figlie

durante la meiosi. La mancata disgiunzione tra i cromosomi durante la divisione cellulare

aumenta in relazione all’aumento dell’età materna. Il risultato sarà un alterato numero di

cromosomi (alcune cellule ne hanno di più e altre di meno).

Le mutazioni possono avvenire per agenti esogeni che possono essere di natura fisica o

chimica: le prime consistono nelle radiazioni, e nel caso queste siano radiazioni eccitanti

(raggi UV) possono indurre a fusioni di basi vicine di DNA (mutazioni per slittamento).

Un effetto più devastante è quello delle radiazioni ionizzanti, che hanno un’energia

maggiore e possono quindi rompere i legami chimici e produrre frammentazione sui

cromosomi (delezione, cioè perdita di un frammento di cromosoma, inserzione, cioè

inserimento del frammento in modo invertito, e transazione, dove il frammento perso può

attaccarsi ad un altro cromosoma).

Agenti chimici possono interagire con il DNA ad esempio rompendo i legami chimici;

agenti ossidanti possono legare ossigeno alla molecola di DNA (ossidazione); agenti

alchilanti possono alchilare la molecola di DNA legando ad essa gruppi chimici. Le azioni

di tutti questi agenti porteranno a mutazioni per sostituzioni.

Un altro esempio è la proflavina, un antisettico locale in grado di legare tutta la sua

molecola al DNA e determinare l’impossibilità di questa porzione di appaiarsi, causando

una mutazione per slittamento.

L’effetto delle mutazioni può essere di tipo qualitativo o quantitativo.

- Effetto quantitativo: o la mutazione è così importante che la proteina non viene

sintetizzata, oppure la proteina è presente in quantità minore

- Effetto qualitativo: la proteina prodotta non funziona o funziona meno

Ad esempio vi sono alterazioni genetiche dell’emoglobina, come l’anemia falciforme. Essa

è una mutazione puntiforme, ovvero c’è la sostituzione di un solo amminoacido a causa

della mutazione del codone 6 della catena beta dell’emoglobina. Questa mutazione

determina la sostituzione di un amminoacido (acido glutammico) con un altro (valina). Il

primo ha una posizione superficiale sulla molecola dell’emoglobina ed è idrosolubile,

quindi contribuisce a rendere l’emoglobina solubile nel citoplasma. La valina è invece un

amminoacido idrofobo, non idrosolubile, quindi la sua presenza diminuirà la solubilità

dell’emoglobina nel citoplasma e in più le molecole di emoglobina tenderanno ad

aggregarsi in formazioni fibrillari che precipiteranno nel globulo rosso conferendogli una

forma a falce. I globuli rossi a falce sono poco deformabili e possono determinare anche

l’occlusione dei capillari periferici, portando a microinfarti periferici tissutali. Essi sono

soggetti anche a lisi e possono provocare anemia. Tutto questo processo accada quando

l’emoglobina è in forma deossigenata.

Blocchi metabolici: interessano un gene che codifica per un fattore legato ad una via

metabolica. Una mutazione può essere a carico di un fattore qualsiasi della via metabolica

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(trasportatore di membrana o enzima).

Nel caso in cui la mutazione interessa il trasportatore, avremo una mancanza di

precursori, quindi non entrerà la sostanza necessaria per la via metabolica e se questa è

fondamentale per la vita della cellula avremo la morte di quest’ultima.

Se la mutazione interessa invece un enzima metabolico, avremo il blocco metabolico: non

si produrrà la sostanza finale e si avrà un accumulo del metabolita con produzione di

tossicità; vi potrà anche essere citotossicità del prodotto finale e l’enzima mutato non sarà

soggetto a feedback negativo, quindi continuerà a produrre senza fermarsi, anche in

presenza del prodotto finale.

Esempi degli effetti delle mutazioni:

- Malattia di Hartnup: manca il trasportatore di triptofano. Vi saranno lesioni a livello della

cute e lesioni neurologiche e si osserva un’elevata escrezione urinaria di triptofano (AA:

amminoacido aromatico).

- Iperfenilalaninemie: manca un enzima intermedio della via metabolica (fenilalanina-

idrossilasi), che trasforma la fenilalanina in tirosina (amminoacido essenziale). La malattia

è gravissima, quindi si avrà ritardo mentale progressivo, ipopigmentazione di cute e capelli

(la tirosina è importante per la sintesi di melanina) e alterazioni neurologiche.

- Albinismo: abbiamo un deficit dell’enzima tirosinasi, che determina la colorazione della

cute e dei capelli. Si avrà quindi depigmentazione oculocutanea e cutanea oculare.

Queste persone sono molto suscettibili agli effetti dell’esposizione alla luce solare.

Le cause esogene sono legate a quella che viene definita patologia ambientale; esse

riguardano malattie legate ad agenti fisici e chimici.

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