Patologia generale

Patologia generale

Introduzione alla patologia

Patologia generale: scienza molto antica multidisciplinare. Comprende quindi varie discipline, alcune delle quali hanno ottenuto una loro autonomia (microbiologia, immunologia, oncologia..). È la scienza del come (quali meccanismi determinano la malattia) e del perché (ricerca della causa della malattia). La branca della patologia che studia le cause è detta eziologia mentre quella che studia i meccanismi è la patogenesi.

Con la patologia si studiano quindi le cause e i meccanismi per i quali la condizione di normalità (che viene studiata dalla fisiologia) viene meno. In questo modo si può capire come e perché applicare una certa terapia, per ripristinare la condizione di normalità. Inizialmente la patologia generale riguardava l’intero organismo, gli apparati, i tessuti e gli organi, mentre ora si studiano le cellule e le molecole.

Noi percepiamo lo stato di salute solo nel momento in cui lo perdiamo. La salute rappresenta uno stato di benessere fisico e psichico ma vi sono dei casi in cui la sensazione di benessere viene meno, senza per forza essere malati. Infatti, anche in forte stato di sofferenza psichica non ci si trasforma necessariamente in malati. Noi siamo continuamente sollecitati dall’ambiente tramite condizioni che cercano di alterare lo stato di salute.

Omeostasi e adattamento

Omeostasi: è un concetto intuito già nell’Ottocento da un fisiologo francese, Claude Bernard. Egli affermò che l’uomo si trova in stato di salute solo quando è in grado di mantenere costante l’organismo sia da un punto di vista funzionale che costitutivo.

Nel corso del secolo successivo è stato introdotto un altro concetto, quello di sistemi omeostatici, per indicare tutti quei meccanismi che permettono di ripristinare una condizione che era stata alterata dall’ambiente esterno. Ad esempio il nostro organismo è in grado di svolgere tutte le funzionalità essenziali con una temperatura di 37°C, che viene mantenuta costante dai sistemi omeostatici di termoregolazione.

I sistemi omeostatici ci permettono di controllare minime variazioni subite a causa dell’ambiente esterno. Se le variazioni aumentano di intensità, questi sistemi non riescono più a funzionare. Ad esempio, in caso di variazione di pH si può stabilire una condizione di forte acidosi o alcalosi che può portare anche al coma; diventa quindi fondamentale mantenere costanti i parametri vitali. Anche in caso di abbassamento della quantità di globuli rossi o bianchi si va incontro a deficit immunitario.

Esiste una condizione legata all’adattamento in cui siamo in grado di raggiungere un nuovo livello di condizione omeostatica. Ad esempio, le persone che vivono ad alta quota assumono una quantità inferiore di ossigeno: per compensare, vengono aumentati i globuli rossi (iperplasia); questa condizione è però pericolosa perché può portare alla sindrome di Monge, che aumenta la viscosità del sangue. Anche l’ipertrofia muscolare rappresenta una condizione di adattamento, poiché consiste una risposta ad una maggiore sollecitazione delle cellule muscolari (ad esempio andando molto spesso in palestra).

Concetto di salute

Concetto biologico: tutti i parametri organici coincidono con i valori standard della popolazione sana. Vi sono infatti malattie che non si presentano subito, quindi non alterano lo stato di benessere della persona ma solo i suoi valori fisiologici. Questo campo riguarda la medicina preventiva, che certifica lo stato biologico di buona salute quando può accertare che tutti i parametri coincidono con quelli della popolazione sana. Si parla quindi di analisi statistica (i parametri devono rientrare entro determinati range).

OMS: la salute è lo stato di benessere fisico, mentale, sociale completo e non consiste nella semplice assenza di malattia. Il godimento dello standard di salute più elevato che si possa raggiungere è uno dei diritti fondamentali di ogni essere umano. Questo è però un concetto un po’ utopico perché lo stato di salute viene continuamente minacciato dall’ambiente esterno, perciò è una condizione a cui tendere.

Cause della malattia

• Endogene: sono dovute a mutazioni del nostro genoma, quindi sono insite nelle nostre cellule (ad esempio le malattie genetiche o i tumori). Da questo deriva la patologia genetica e l’oncologia: nella prima le mutazioni riguardano i gameti, che porteranno a una malattia non nel singolo individuo che la presenta ma nella prole; nel caso dell’oncologia, le cellule che portano la malattia sono somatiche, perciò si manifestano nell’individuo singolo. La malattia genetica può presentarsi al momento della nascita (congenita) o può manifestarsi nel corso della vita. Un malattia genetica può essere poi ereditaria o famigliare: quella ereditaria è solo una malattia trasmissibile, mentre quella famigliare è acquisita da genitori o nonni e trasmessa ai figli. Quindi una malattia genetica che viene ereditata dai genitori o nonni, i quali erano già affetti dalla malattia, è detta malattia famigliare, mentre una malattia solo trasmessa ma che non è presente in chi la trasmette è detta malattia ereditaria.
• Esogene: sono malattie dovute a fattori perturbanti e lesivi provenienti dall’ambiente (cause fisiche, chimiche e biologiche). L’ambiente è per noi fonte di vita, ma può dare origine a condizioni perturbanti che possono causare malattie gravi e in alcuni casi la morte.

Lo studio della patogenesi permette di capire attraverso quali meccanismi si ha lo sviluppo della malattia. Questo permette di agire a monte bloccando questi meccanismi, soprattutto nel momento in cui non si conosce la vera causa. Non vi è una vera classificazione dei meccanismi e delle cause poiché questi si sviluppano in modo diverso nelle varie persone. Nel caso del diabete ad esempio, i pazienti non sono in grado di produrre insulina a causa della distruzione delle cellule beta del pancreas; in questo caso non è possibile ripristinare le cellule beta ma si procede con una terapia insulinica.

Stato di malattia

Il nostro organismo si trova ad essere attaccato da una condizione perturbante e lesiva persistente, che supera la resistenza dei sistemi omeostatici creando una lesione a più organi e tessuti. È una condizione di reattività che tende a contrastare la condizione patologica in atto. Ad esempio la febbre consiste in una reazione protettiva. Nel caso in cui abbiamo una lesione irreversibile delle condizioni vitali, si arriva alla morte. Nel caso delle malattie croniche (anche il diabete), invece l’agente lesivo ha prodotto una lesione irreversibile che però non compromette le funzioni vitali.

Per molti autori parlare di malattia significa parlare di sofferenza, ma non è sempre così. In inglese, il termine “illness” indica una malattia associata a sofferenza, al contrario del termine “desease” che invece riguarda solo il concetto di malattia e non di sofferenza. Noi parliamo invece di malattia conclamata e asintomatica. I sintomi sono quei segni soggettivi (anche la sofferenza) e oggettivi dello stato di malattia. La diagnosi consiste nell’identificazione dello stato di malattia e della malattia che ha causato questi sintomi. La prognosi è la predizione dell’esito e della durata della malattia; a seconda dell’esito, la prognosi può essere fausta (guarigione) o infausta (morte).

Le malattie possono non essere percepite dal paziente, soprattutto nella fase iniziale (diabete, anemia, HIV positivo) e sono dette asintomatiche.

Classificazione delle malattie

• Topografico: la malattia identifica una grossa regione del corpo, ad esempio una malattia toracica o addominale.
• Anatomico: si individua l’organo o il tessuto colpito dalla malattia, ad esempio malattie cardiache, gastriche, sanguigne.
• Funzionale: si identifica la funzione che viene alterata, ad esempio le malattie psichiche, respiratorie, metaboliche.
• Patologico: classificazione in base alla malattia stessa, ad esempio malattie oncologiche e degenerative, come l’aterosclerosi.
• Eziologico: vengono identificate le cause, ad esempio le malattie virali, infettive, batteriche, avvelenamenti e intossicazioni.
• Epidemiologico: si identifica un gruppo di persone che hanno la possibilità di essere colpite da una malattia in quanto si trovano in certe condizioni, ad esempio le malattie lavorative o le malattie stagionali, come quelle legate alle allergie da polline.

Mutazioni e le loro conseguenze

Le malattie dovute a mutazione sono più interessanti poiché il DNA è soggetto ogni giorno a migliaia di attacchi che ne alterano la struttura e che devono essere riparati. Essi diventano mutazioni quando vengono trasmessi alle cellule figlie, le quali non riconosceranno come alterata quella parte di DNA e la trasmetteranno alle cellule figlie. Questo accade quando le alterazioni sono troppe e non riescono più ad essere riparate dagli enzimi di riparazione prima che avvenga la divisione cellulare. La mutazione è quindi un’alterazione stabile e trasmissibile.

Esse possono essere a carico delle cellule germinali (gameti) oppure delle cellule somatiche. Nell’ultimo caso possono essere di tre tipi:

• Nullo: il gene codifica per proteine che non sono espresse nel tessuto.
• La cellula muore: il gene mutato codifica per una proteina indispensabile per la vita della cellula.
• Trasformazione neoplastica (tumorale): il gene mutato codifica per una proteina implicata nel processo di proliferazione cellulare o di differenziamento.

Mutazioni a carico dei gameti

Esse non hanno effetto sull’individuo che presenta la mutazione ma sulla prole e possono portare ad arresto dello sviluppo embrionale, aborto oppure alla nascita di un bambino che più o meno precocemente nel corso della vita presenterà i segni di una malattia genetica.

Vi sono vari tipi di mutazioni genetiche; esse possono riguardare porzioni molto estese del genoma e vengono definite anche aberrazioni cromosomiche e possono essere rilevate con metodi morfologici che permettono di osservare cromosomi in metafase (delezione braccio corto cromosoma 4 -> palatoschisi). Vi sono mutazioni che non possono essere rilevate in questo modo e vengono dette mutazioni puntiformi, che riguardano poche basi (anche 1/2/3 codoni o basi). Infine vi possono essere anche variazioni che riguardano migliaia di basi, anche queste non rilevabili con metodi morfologici.

Le mutazioni possono anche avvenire anche spontaneamente per errori durante il processo di duplicazione, riparazione o ricombinazione del DNA. Questi errori sono facilitati dalla presenza di determinate condizioni:

• Mutazione per sostituzione: una base per errore può essere sostituita con un’altra. Può essere una mutazione per transizione se una base viene sostituita con un’altra dello stesso tipo (purina con purina) oppure per trasversione se una base è sostituita con un’altra di tipo diverso (purina con pirimidina). L’appaiamento con una base diversa è facilitato dal fatto che nel DNA nel 95% dei casi le basi hanno una forma chimica classica, mentre nel 5% restante possono avere una conformazione diversa, dove gli idrogeni sono disposti nello spazio diversamente (sono detti tautomeri rari).
• Mutazione per inserzione o delezione: l’inserzione consiste nell’inserimento di una o più basi, mentre la delezione consiste nella perdita di una o più basi. Questo si verifica quando vi sono sequenze ripetute di basi, quindi per errore può inserirsi o perdersi una o più basi.

Quando una base viene sostituita con un’altra si forma una sola tripletta diversa e può essere conservativa se codifica per lo stesso amminoacido o missenso se codifica per un amminoacido diverso. In quella conservativa non succede nulla perché l’amminoacido ha caratteristiche chimico-fisiche uguali a quello iniziale. La sequenza di amminoacidi è importante per la struttura terziaria della proteina nello spazio, che determina la sua attività biologica e quindi il legame della proteina con altri fattori.

Nel caso invece della mutazione per inserzione o delezione, gli effetti sono più devastanti perché se manca una base o un numero di basi che non è 3 o multiplo di 3 si ha lo slittamento del codice e il cambiamento del codice del DNA.

Errori legati alle mutazioni

• Crossing over: è un fenomeno che consiste nello scambio di sequenze omologhe tra cromatidi fratelli. Anche qui possono verificarsi errori, poiché lo scambio può avvenire con sequenze diseguali: è il fenomeno del crossing over diseguale, che è facilitato da sequenze di basi ripetute e che consiste nello scambio di sequenze non omologhe tra cromatidi fratelli; questo può determinare l’inserzione o la perdita di sequenze del DNA.
• Vi sono poi errori legati al numero di cromosomi che vengono divisi tra le cellule figlie durante la meiosi. La mancata disgiunzione tra i cromosomi durante la divisione cellulare aumenta in relazione all’aumento dell’età materna. Il risultato sarà un alterato numero di cromosomi (alcune cellule ne hanno di più e altre di meno).

Le mutazioni possono avvenire per agenti esogeni che possono essere di natura fisica o chimica: le prime consistono nelle radiazioni, e nel caso queste siano radiazioni eccitanti (raggi UV) possono indurre a fusioni di basi vicine di DNA (mutazioni per slittamento). Un effetto più devastante è quello delle radiazioni ionizzanti, che hanno un’energia maggiore e possono quindi rompere i legami chimici e produrre frammentazione sui cromosomi (delezione, cioè perdita di un frammento di cromosoma, inserzione, cioè inserimento del frammento in modo invertito, e transazione, dove il frammento perso può attaccarsi ad un altro cromosoma).

Agenti chimici possono interagire con il DNA ad esempio rompendo i legami chimici; agenti ossidanti possono legare ossigeno alla molecola di DNA (ossidazione); agenti alchilanti possono alchilare la molecola di DNA legando ad essa gruppi chimici. Le azioni di tutti questi agenti porteranno a mutazioni per sostituzioni. Un altro esempio è la proflavina, un antisettico locale in grado di legare tutta la sua molecola al DNA e determinare l’impossibilità di questa porzione di appaiarsi, causando una mutazione per slittamento.

Effetti delle mutazioni

L’effetto delle mutazioni può essere di tipo qualitativo o quantitativo.

• Effetto quantitativo: o la mutazione è così importante che la proteina non viene sintetizzata, oppure la proteina è presente in quantità minore.
• Effetto qualitativo: la proteina prodotta non funziona o funziona meno.

Ad esempio vi sono alterazioni genetiche dell’emoglobina, come l’anemia falciforme. Essa è una mutazione puntiforme, ovvero c’è la sostituzione di un solo amminoacido a causa della mutazione del codone 6 della catena beta dell’emoglobina. Questa mutazione determina la sostituzione di un amminoacido (acido glutammico) con un altro (valina). Il primo ha una posizione superficiale sulla molecola dell’emoglobina ed è idrosolubile, quindi contribuisce a rendere l’emoglobina solubile nel citoplasma. La valina è invece un amminoacido idrofobo, non idrosolubile, quindi la sua presenza diminuirà la solubilità dell’emoglobina nel citoplasma e in più le molecole di emoglobina tenderanno ad aggregarsi in formazioni fibrillari che precipiteranno nel globulo rosso conferendogli una forma a falce. I globuli rossi a falce sono poco deformabili e possono determinare anche l’occlusione dei capillari periferici, portando a microinfarti periferici tissutali. Essi sono soggetti anche a lisi e possono provocare anemia. Tutto questo processo accada quando l’emoglobina è in forma deossigenata.

Blocchi metabolici

Interessa un gene che codifica per un fattore legato ad una via metabolica. Una mutazione può essere a carico di un fattore qualsiasi della via metabolica (trasportatore di membrana o enzima). Nel caso in cui la mutazione interessa il trasportatore, avremo una mancanza di precursori, quindi non entrerà la sostanza necessaria per la via metabolica e se questa è fondamentale per la vita della cellula avremo la morte di quest’ultima. Se la mutazione interessa invece un enzima metabolico, avremo il blocco metabolico: non si produrrà la sostanza finale e si avrà un accumulo del metabolita con produzione di tossicità; vi potrà anche essere citotossicità del prodotto finale e l’enzima mutato non sarà soggetto a feedback negativo, quindi continuerà a produrre senza fermarsi, anche in presenza del prodotto finale.

Esempi degli effetti delle mutazioni

• Malattia di Hartnup: manca il trasportatore di triptofano. Vi saranno lesioni a livello della cute e lesioni neurologiche e si osserva un’elevata escrezione urinaria di triptofano (AA: amminoacido aromatico).
• Iperfenilalaninemie: manca un enzima intermedio della via metabolica (fenilalanina-idrossilasi), che trasforma la fenilalanina in tirosina (amminoacido essenziale). La malattia è gravissima, quindi si avrà ritardo mentale progressivo, ipopigmentazione di cute e capelli (la tirosina è importante per la sintesi di melanina) e alterazioni neurologiche.
• Albinismo: abbiamo un deficit dell’enzima tirosinasi, che determina la colorazione della cute e dei capelli. Si avrà quindi depigmentazione oculocutanea e cutanea oculare. Queste persone sono molto suscettibili agli effetti dell’esposizione alla luce solare.