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Patologia generale Appunti scolastici Premium

Appunti di Propedeutica clinica basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof.ssa Crini dell’università degli Studi di Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso di laurea in infermieristica. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Propedeutica clinica docente Prof. R. Carini

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cellula

- trasformazione neoplastica (tumorale): il gene mutato codifica per una proteina

implicata nel processo di proliferazione cellulare o di differenziamento

Mutazioni a carico dei gameti

Esse non hanno effetto sull’individuo che presenta la mutazione ma sulla prole e possono

portare ad arresto dello sviluppo embrionale, aborto oppure alla nascita di un bambino che

più o meno precocemente nel corso della vita presenterà i segni di una malattia genetica.

Vi sono vari tipi di mutazioni genetiche; esse possono riguardare porzioni molto estese del

genoma e vengono definite anche aberrazioni cromosomiche e possono essere rilevate

con metodi morfologici che permettono di osservare cromosomi in metafase (delezione

braccio corto cromosoma 4 -> palatoschisi). Vi sono mutazioni che non possono essere

rilevate in questo modo e vengono dette mutazioni puntiformi, che riguardano poche basi

(anche 1/2/3 codoni o basi). Infine vi possono essere anche variazioni che riguardano

migliaia di basi, anche queste non rilevabili con metodi morfologici.

Le mutazioni possono anche avvenire anche spontaneamente per errori durante il

processo di duplicazione, riparazione o ricombinazione del DNA. Questi errori sono

facilitati dalla presenza di determinate condizioni:

- mutazione per sostituzione: una base per errore può essere sostituita con un’altra. Può

essere una mutazione per transizione se una base viene sostituita con un’altra dello

stesso tipo (purina con purina) oppure per trasversione se una base è sostituita con

un’altra di tipo diverso (purina con pirimidina). L’appaiamento con una base diversa è

facilitato dal fatto che nel DNA nel 95% dei casi le basi hanno una forma chimica classica,

mentre nel 5% restante possono avere una conformazione diversa, dove gli idrogeni sono

disposti nello spazio diversamente (sono detti tautomeri rari).

- mutazione per inserzione o delezione: l’inserzione consiste nell’inserimento di una o

più basi, mentre la delezione consiste nella perdita di una o più basi. Questo si verifica

quando vi sono sequenze ripetute di basi, quindi per errore può inserirsi o perdersi una o

più basi.

Quando una base viene sostituita con un’altra si forma una sola tripletta diversa e può

essere conservativa se codifica per lo stesso amminoacido o missenso se codifica per un

amminoacido diverso. In quella conservativa non succede nulla perché l’amminoacido ha

caratteristiche chimico-fisiche uguali a quello iniziale.

La sequenza di amminoacidi è importante per la struttura terziaria della proteina nello

spazio, che determina la sua attività biologica e quindi il legame della proteina con altri

fattori.

Nel caso invece della mutazione per inserzione o delelezione, gli effetti sono più

devastanti perché se manca una base o un numero di basi che non è 3 o multiplo di 3 si

ha lo slittamento del codice e il cambiamento del codice del DNA.

Errori legati alle mutazioni:

- Crossing over: è un fenomeno che consiste nello scambio di sequenze omologhe tra

cromatidi fratelli. Anche qui possono verificarsi errori, poiché lo scambio può avvenire con

sequenze diseguali: è il fenomeno del crossing over diseguale, che è facilitato da

Sara Mazzone

sequenze di basi ripetute e che consiste nello scambio di sequenze non omologhe tra

cromatidi fratelli; questo può determinare l’inserzione o la perdita di sequenze del DNA.

- Vi sono poi errori legati al numero di cromosomi che vengono divisi tra le cellule figlie

durante la meiosi. La mancata disgiunzione tra i cromosomi durante la divisione cellulare

aumenta in relazione all’aumento dell’età materna. Il risultato sarà un alterato numero di

cromosomi (alcune cellule ne hanno di più e altre di meno).

Le mutazioni possono avvenire per agenti esogeni che possono essere di natura fisica o

chimica: le prime consistono nelle radiazioni, e nel caso queste siano radiazioni eccitanti

(raggi UV) possono indurre a fusioni di basi vicine di DNA (mutazioni per slittamento).

Un effetto più devastante è quello delle radiazioni ionizzanti, che hanno un’energia

maggiore e possono quindi rompere i legami chimici e produrre frammentazione sui

cromosomi (delezione, cioè perdita di un frammento di cromosoma, inserzione, cioè

inserimento del frammento in modo invertito, e transazione, dove il frammento perso può

attaccarsi ad un altro cromosoma).

Agenti chimici possono interagire con il DNA ad esempio rompendo i legami chimici;

agenti ossidanti possono legare ossigeno alla molecola di DNA (ossidazione); agenti

alchilanti possono alchilare la molecola di DNA legando ad essa gruppi chimici. Le azioni

di tutti questi agenti porteranno a mutazioni per sostituzioni.

Un altro esempio è la proflavina, un antisettico locale in grado di legare tutta la sua

molecola al DNA e determinare l’impossibilità di questa porzione di appaiarsi, causando

una mutazione per slittamento.

L’effetto delle mutazioni può essere di tipo qualitativo o quantitativo.

- Effetto quantitativo: o la mutazione è così importante che la proteina non viene

sintetizzata, oppure la proteina è presente in quantità minore

- Effetto qualitativo: la proteina prodotta non funziona o funziona meno

Ad esempio vi sono alterazioni genetiche dell’emoglobina, come l’anemia falciforme. Essa

è una mutazione puntiforme, ovvero c’è la sostituzione di un solo amminoacido a causa

della mutazione del codone 6 della catena beta dell’emoglobina. Questa mutazione

determina la sostituzione di un amminoacido (acido glutammico) con un altro (valina). Il

primo ha una posizione superficiale sulla molecola dell’emoglobina ed è idrosolubile,

quindi contribuisce a rendere l’emoglobina solubile nel citoplasma. La valina è invece un

amminoacido idrofobo, non idrosolubile, quindi la sua presenza diminuirà la solubilità

dell’emoglobina nel citoplasma e in più le molecole di emoglobina tenderanno ad

aggregarsi in formazioni fibrillari che precipiteranno nel globulo rosso conferendogli una

forma a falce. I globuli rossi a falce sono poco deformabili e possono determinare anche

l’occlusione dei capillari periferici, portando a microinfarti periferici tissutali. Essi sono

soggetti anche a lisi e possono provocare anemia. Tutto questo processo accada quando

l’emoglobina è in forma deossigenata.

Blocchi metabolici: interessano un gene che codifica per un fattore legato ad una via

metabolica. Una mutazione può essere a carico di un fattore qualsiasi della via metabolica

Sara Mazzone

(trasportatore di membrana o enzima).

Nel caso in cui la mutazione interessa il trasportatore, avremo una mancanza di

precursori, quindi non entrerà la sostanza necessaria per la via metabolica e se questa è

fondamentale per la vita della cellula avremo la morte di quest’ultima.

Se la mutazione interessa invece un enzima metabolico, avremo il blocco metabolico: non

si produrrà la sostanza finale e si avrà un accumulo del metabolita con produzione di

tossicità; vi potrà anche essere citotossicità del prodotto finale e l’enzima mutato non sarà

soggetto a feedback negativo, quindi continuerà a produrre senza fermarsi, anche in

presenza del prodotto finale.

Esempi degli effetti delle mutazioni:

- Malattia di Hartnup: manca il trasportatore di triptofano. Vi saranno lesioni a livello della

cute e lesioni neurologiche e si osserva un’elevata escrezione urinaria di triptofano (AA:

amminoacido aromatico).

- Iperfenilalaninemie: manca un enzima intermedio della via metabolica (fenilalanina-

idrossilasi), che trasforma la fenilalanina in tirosina (amminoacido essenziale). La malattia

è gravissima, quindi si avrà ritardo mentale progressivo, ipopigmentazione di cute e capelli

(la tirosina è importante per la sintesi di melanina) e alterazioni neurologiche.

- Albinismo: abbiamo un deficit dell’enzima tirosinasi, che determina la colorazione della

cute e dei capelli. Si avrà quindi depigmentazione oculocutanea e cutanea oculare.

Queste persone sono molto suscettibili agli effetti dell’esposizione alla luce solare.

Le cause esogene sono legate a quella che viene definita patologia ambientale; esse

riguardano malattie legate ad agenti fisici e chimici.

1) Agenti fisici come causa di malattia

Ogni volta che viene applicata un’energia fisica all’organismo, questa può causare un

danno che varia in base all’intensità dell’energia e alla durata.

- Patologie da trasferimento di energia meccanica

Avvengono ogni volta che si produce un brusco urto o impatto del nostro organismo con

un agente solido (corpo contundente, arma bianca o da fuoco, oppure se impattiamo

contro un corpo fisso), liquido (emesso ad alta pressione, ad esempio un idrante) o

gassoso (onda d’urto di esplosione).

La forza è data dal prodotto della massa per la sua accelerazione.

La lesione è direttamente proporzionale alla forza d’urto e inversamente proporzionale al

periodo di impatto e alla superficie d’urto: con impatti lenti, l’energia potrà dissiparsi alle

superfici circostanti e l’effetto sarà minore. Se la superficie d’urto è ampia, l’unità di

energia ricevuta da ciascuna cellula sarà inferiore (per questo le armi vengono costruite

con una forma appuntita).

Le lesioni possono essere:

- lesioni a carico dei tessuti di rivestimento

- lesioni a carico degli organi interni

- lesioni a carico sia dei tessuti di rivestimento che degli organi interni

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Abrasione: è dovuta all’applicazione di una forza non molto intensa tangenziale rispetto

alla superficie di rivestimento; essa determina quindi solo asportazione della parte

superficiale senza la rottura del tessuto di rivestimento (quindi senza ferita).

Se l’intensità della forza aumenta, questo determina la rottura del tessuto di rivestimento,

causando lacerazione. Essa ha margini retratti e frastagliati. Se vi sono segni di

schiacciamento ai bordi, si parla di ferita lacero-contusa.

Contusione: non abbiamo ferita o rottura di tessuto, ma rottura di vasi sanguigni.

La rottura di piccoli vasi sanguigni a livello dei tessuti superficiali è detta ecchimosi. Se la

rottura riguarda un vaso di grosso calibro è detta ematoma.

Le ecchimosi si possono formare anche a distanza del punto di applicazione della forza

(ad esempio le ecchimosi palpebrali dopo la rottura del cranio). Il colore delle ecchimosi

inizialmente è bluastro per la presenza nei tessuti di sangue non ossigenato, ma

successivamente diventa verde/giallo/marrone per il progressivo catabolismo

dell’emoglobina.

Ferite da taglio: i margini sono ben definiti. Vi sono strumenti che hanno capacità di

incisione e non penetrazione (lamette, bisturi), strumenti penetranti (chiodi, punteruoli) o

strumenti a incisione e penetrazione (coltelli).

Vi sono poi le ferite da arma da fuoco, che hanno un foro d’entrata con margini netti e un

foro d’uscita con margini irregolari.

I traumi degli organi interni si verificano con lo spostamento (succussione) violento degli

organi interni rispetto alla loro posizione anatomica; gli effetti lesivi vengono detti

commozione.

- Nella commozione cerebrale abbiamo lo spostamento violento della massa encefalica

all’interno del cranio. Gli effetti sono: perdita transitoria di coscienza, lieve stato soporoso,

alterazione dei ritmo cardiaco e respiratorio. Il violento spostamento dell’encefalo può

indurre alla rottura dei vasi sanguigni con produzione di ematomi cerebrali che possono

provocare lesioni da compressione. Per questo motivo è sempre bene tenere sotto

controllo la persona che ha subito il trauma per almeno 24 ore.

- Le commozioni viscerali consistono nello spostamento violento di organi addominali

rispetto alla normale collocazione anatomica. Possono determinare lo spappolamento di

parenchimi fragili come fegato, rene, milza. Si possono produrre gravi emorragie interne

perché l’emostasi spontanea di questi tessuti è molto vasta.

Lesioni a carico delle ossa

L’osso è un tessuto molto rigido, quindi una forza esterna può provocare rotture complete

(frattura) o incomplete (infrazione). Tipiche sono le fratture incomplete dette “a legno

verde” nelle ossa dei bambini.

Nel caso i due monconi siano rimasti allineati, si parla di frattura composta e basta

l’ingessatura. Se la frattura è scomposta, l’arto va messo in trazione per far sì che i

monconi vengano a giustapporsi.

Può esserci anche la frattura scomposta ed esposta, dove il moncone esposto può aver

provocato la rottura dei tessuti circostanti.

La frattura comminuta si ha quando l’osso si frammenta in due parti; se vi sono più

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frammenti a causa dello schiacciamento, si ricorre a intervento chirurgico.

Le fratture sono più frequenti quando la forza è tangenziale alla lunghezza dell’osso.

- Patologie da trasferimento di energia termica

Possono avvenire in tre modi: convenzione, conduzione e irraggiamento.

Convenzione: i corpi sono immersi in un mezzo liquido. Il corpo più caldo cede energia

termica al mezzo liquido, che la cederà a sua volta al corpo più freddo.

Conduzione: il passaggio di energia avviene per trasferimento diretto dal corpo più caldo

a quello più freddo, grazie al contatto diretto tra i corpi.

Irraggiamento: l’energia termica è assorbita o emessa sottoforma di radiazione

elettromagnetica (i raggi di calore sono detti infrarossi).

Lesioni da assorbimento di calore

Avvengono soprattutto per convenzione o conduzione.

Le lesioni dipendono da 3 fattori: temperatura della sorgente, superficie di contatto (più la

superficie è ampia e più ampio sarà l’effetto lesivo) e durata del contatto (contatti molto

veloci, anche se con superfici molto calde, non provocheranno grandi danni; contatti

prolungati anche con temperatura inferiore rispetto al fuoco provocheranno invece gravi

danni).

Lesioni con temperature a partire da 50° possono causare morte cellulare per lesione alla

membrana cellulare o per denaturazione delle proteine.

Le lesioni da assorbimento di calore a livello di tessuti sono dette ustioni e possono

essere:

- 1° GRADO: l’effetto evidente è l’arrossamento del tessuto di riferimento dovuto

all’iperemia dei vasi del derma. L’iperemia consiste nell’aumentata quantità del sangue nel

tessuto, dovuta alla vasodilatazione legata all’attivazione infiammatoria. E’ una condizione

curabile e reversibile.

- 2° GRADO: si ha la formazione di bolle superepidermiche dette flittene piene di liquido;

inoltre abbiamo necrosi dell’epidermide dovuta a iperemia. Il liquido presente nelle bolle è

l’essudato infiammatorio (fuoriesce la porzione liquida del sangue): si ha quindi attivazione

infiammatoria.

- 3° GRADO: abbiamo necrosi anche nel derma, distruzione di vasi sanguigni e degli

annessi cutanei e distruzione dei capillari del derma.

- 4° GRADO: sono ustioni che, come quelle di 3° grado, guariscono molto lentamente; se

guariscono, causano la formazione di cicatrici deturpanti ipertrofiche dette cheloidi. Se non

guariscono si ricorre a intervento chirurgico con trapianto di cute.

Nelle ustioni vi sono necrosi di tipo coagulativo. Il tessuto ha un aspetto uniforme, amorfo,

secco e friabile (l’acqua è evaporata per effetto del calore).

Ustioni che coprono più del 30-40% del corpo possono produrre effetti lesivi così

importanti da determinare la morte. La morte può avvenire anche nel giro di pochi minuti a

causa di collasso cardiocircolatorio, sia per l’attivazione dell’infiammazione sia per

evaporazione della parte liquida del sangue (si ha un brusco calo di pressione).

Se la persona sopravvive a questa prima fase, l’effetto lesivo è dovuto alla tossiemia: le

cellule rilasciano sostanze tossiche, che causano effetti lesivi agli organi interni.

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Effetti al SNC: grave stato di tossiemia diffusa che causa coma, convulsioni, effetti di

ipereccitabilità.

Effetti renali: le sostanze tossiche portano ad un aumento della permeabilità dei tubuli

renali, con un aumento dell’escrezione urinaria delle proteine; si avrà albuminuria

(presenza di albumina nelle urine), emoglobinuria (presenza di emoglobina nelle urine a

causa di lisi dei globuli rossi). Questo è dovuto all’effetto delle sostanze tossiche e del

calore, che porta a minore capacità di riproduzione dei globuli rossi, anche a causa della

mancanza di eritropoietina, che stimola la produzione di globuli rossi. Gli effetti renali

rappresentano la principale causa di morte.

Effetti al fegato:si ha una diminuzione di proteine plasmatiche nel sangue, poiché il

fegato le produce di meno a causa di tossiemia.

Effetti legati alla cessione del calore

Il nostro organismo cede calore soprattutto con l’irraggiamento quando viene esposto a

temperature molto basse. Il calore viene emesso sottoforma di onde elettromagnetiche

(raggi infrarossi). Gli effetti si osservano quando le cellule sono esposte a temperature

minori di 0°.

Si ha la formazione di cristalli di ghiaccio nei liquidi intracellulari ed extracellulari; questo

causerà distruzione meccanica delle membrane plasmatiche, denaturazione delle proteine

e quindi necrosi cellulare. La necrosi in questo caso è di tipo colliquativo: l’aspetto del

tessuto sarà uniforme ma liquido (colliquato) per l’elevata presenza di acqua.

Gli effetti sui tessuti sono detti congelamenti. Essi riguardano di solito le porzioni più

esterne (naso, orecchie, bocca, arti) perché esse hanno ampia superficie disperdente e

circolazione ematica lenta.

I congelamenti possono essere:

- 1° GRADO: inizialmente cianosi e poi arrossamento. Si ha colorito bluastro per presenza

di sangue non ossigenato dovuto a vasocostrizione (permette di ridurre la dispersione di

calore); l’arrossamento consiste invece nell’attivazione del processo infiammatorio:

abbiamo vasodilatazione (inizialmente si ha sensazione di freddo e poi di caldo).

- 2° GRADO: abbiamo un processo infiammatorio più intenso e la formazione di bolle

(flittene).

- 3° GRADO: abbiamo necrosi per effetto diretto della riduzione della temperatura. La

vasocostrizione è così intensa che il tessuto va in ischemia.

La necrosi per congelamento è molto importante poiché può causare cancrena

(evoluzione negativa della necrosi). La cancrena è il tessuto diventato inizialmente

necrotico a causa di un agente esterno e a sua volta può causare necrosi dei tessuti vicini

per il rilascio di sostanze tossiche. L’infiammazione ha il compito di eliminare il tessuto

necrotico e nel caso in cui non si potesse eliminare la necrosi si procede con

l’amputazione.

Assideramento: si ha la morte in seguito ad abbassamento progressivo e generalizzato

della temperatura del corpo. E’ un processo molto lento; inizialmente si ha brivido e freddo

intenso, seguito da stato soporoso (“morte bianca”). Quando la temperatura interna

scende al di sotto dei 32 gradi, si ha la perdita di attività dei neuroni corticali e quindi

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coma. Quando la temperatura interna arriva a 26 gradi, abbiamo il blocco dell’attività

cardiaca e respiratoria e quindi morte per assideramento.

Questo è un processo che normalmente avviene in parecchie ore, mentre se si è in acqua

questo avviene in pochi minuti poiché l’acqua è un buon conduttore di energia termica.

- Patologie da trasferimento di energia elettrica

Questo tipo di patologie si verificano ogni volta che siamo interposti tra due conduttori (poli

elettrici), cioè quando siamo attraversati da un flusso di energia elettrica.

Questo succede anche quando ci troviamo ad una distanza (relativamente piccola) detta

esplosiva, rispetto alle linee ad alta tensione (una parte di elettroni infatti si diffonde da

queste linee ad alta tensione e per questo è pericolosa la vicinanza ad esse).

L’effetto lesivo sarà direttamente proporzionale alla durata dell’esposizione e all’intensità di

corrente elettrica (cioè alla quantità di elettroni).

Intensità di corrente: quantità di elettroni trasferiti da un polo all’altro nell’unità di tempo.

L’unità di misura è l’Ampere (A)

Resistenza (al passaggio di corrente): varia in base al materiale e ai tessuti. Il tessuto del

corpo umano che offre maggiore resistenza è la cute, mentre il tessuto con minore

resistenza è il tessuto liquido, cioè il sangue.

Potenza: prodotto tra l’intensità di corrente e la resistenza; l’unità di misura è il Volt (V)

Un altro fattore molto importante è il tipo di corrente a cui siamo esposti (continua o

alternata). Nella corrente continua il flusso di elettroni avrà sempre la stessa direzione tra

un polo e l’altro (flusso unidirezionale), mentre in quella alternata ci sarà un’inversione del

flusso di elettroni da un polo all’altro: quest’inversione avrà una certa frequenza, espressa

in hertz. Le correnti alternate con frequenze minori (ad esempio quella casalinga), sono

molto più pericolose rispetto a quelle con frequenza maggiore.

Effetti del passaggio di corrente attraverso i nostri tessuti

La cute offre una maggiore resistenza, che dipende dal suo spessore e dal grado di

cheratinizzazione. In presenza di cute bagnata, la sua resistenza è nulla. Quando c’è una

rottura e quindi una discontinuità (ferita o ustione), abbiamo un brusco abbassamento

della resistenza, quindi la corrente penetra più facilmente nel corpo.

In presenza di resistenze elevate, per effetto Joule l’energia elettrica viene convertita in

calore e può produrre ustioni, che faciliteranno una maggiore entrata di corrente elettrica.

La corrente che penetra nei tessuti tenderà a seguire il flusso sanguigno raggiungendo il

cuore (bersaglio principale), che sarà la principale causa di morte.

Vi sono poi anche effetti biologici. La corrente elettrica, investendo la cellula, può

provocare una variazione nella polarizzazione di membrana. Questo avrà effetti biologici

importanti sulle cellule contrattili (muscolari): se le cellule muscolari vengono colpite da

corrente elettrica, andranno incontro a depolarizzazione della membrana e quindi a

contrazione. In particolare, le cellule bersaglio sono le cellule muscolari striate. Gli effetti

quindi saranno: blocco cardiaco (nel caso del cuore), contrazioni tetaniche dei muscoli e

asfissia (blocco tetanico).

Extrasistole: contrazione abnorme che si sovrappone al normale ciclo di contrazione,

alterandolo.

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Fibrillazione: contrazione rapidissima delle cellule muscolari cardiache (400/500 battiti al

minuto) ma superficiale, quindi inefficace (è come se il cuore fosse in arresto).

La corrente elettrica può anche essere usata per scopi chimici: un flusso continuo ad alta

intensità (es. defibrillatore) può riportare alla normalità un cuore in arresto cardiaco o in

fibrillazione.

Se il cuore viene colpito nel momento vulnerabile (cioè alla fine della sistole), può andare

in arresto cardiaco.

Effetti correnti continue: hanno effetti legati all’apertura e chiusura del circuito

Effetti correnti alternate: continue depolarizzazioni e ripolarizzazioni cellulari

Le correnti continue possono produrre effetti lesivi, soprattutto se sono ad intensità elevata

(ad esempio i fulmini). Ad intensità poco elevata hanno minore effetto lesivo rispetto a

quelle alternate.

Le correnti alternate hanno l’effetto di indurre continue depolarizzazioni e ripolarizzazioni

delle cellule colpite, che continueranno a contrarsi. Questo succederà a frequenze basse

perché ad alte frequenze le cellule non sapranno “stare dietro” allo stimolo, quindi l’effetto

sarà nullo. In caso di frequenze basse (10-100 Hz), l’effetto lesivo sarà molto importante.

La corrente domestica è una corrente alternata e la sua frequenza è di 50 Hz, quindi ha

un voltaggio letale relativamente basso.

Radiazioni ionizzanti: con energie superiori a 10eV (energia necessaria per allontanare

un elettrone). Es. raggi alfa, beta, gamma e raggi X.

Radiazioni eccitanti: con energie inferiori a 10 eV (infrarosse, luminose e ultraviolette).

Se siamo esposti per pochi secondi a una corrente elettrica di 25mA, l’effetto sarà una

sensazione dolorosa periferica (muscoli scheletrici), quindi è importante spostarsi

immediatamente dalla fonte elettrica per evitare di “stare attaccati” alla corrente. Se il

contatto permane (fino a 1 o 2 minuti), si può arrivare ad asfissia per contrazione del

muscolo respiratorio. Se la frequenza aumenta (tra i 75mA e i 3 Ampere), l’effetto sarà la

disfunzione cardiaca. In caso di corrente maggiore di 3 Ampere, si avrà arresto cardiaco.

Se si è colpiti da un fulmine (corrente continua) si può sopravvivere, ma solo se si viene

colpiti nel momento in cui il cuore non è nel periodo vulnerabile. Gli effetti sono: perdita di

coscienza, ustioni diffuse su tutti i tessuti per effetto Joule (carbonizzazione). Può esserci

anche il marchio elettrico, cioè il punto i entrata della corrente, che si presenta come una

lesione circolare ulcerata al centro e con margini edematosi, rigonfi e giallastri. Si possono

avere anche rotture muscolari a seguito della tetanizzazione e fusioni a livello del tessuto

osseo con formazione di lesioni (dette perle ossee) dovute a fusione di fosfato tricalcico

dell’osso.

2) Agenti chimici come causa di malattia

Noi siamo continuamente esposti a sostanze chimiche, che possono essere di origine

naturale (minerale, vegetale o animale) o artificiali, cioè prodotti dall’uomo (farmaci,

coloranti, detersivi, detergenti, cosmetici, additivi alimentari, solventi chimici e prodotti

della degradazione industriale come i prodotti della lavorazione degli idrocarburi, ovvero

del petrolio).

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Nella nostra vita possiamo entrare in contatto con 60 000 prodotti chimici diversi, che

possono essere lesivi o perché sono sostanze tossiche di per sè, o perché sono tossiche

a livello del nostro metabolismo, oppure perché possono provocare tossicità da accumulo.

Per comprendere il motivo per cui una certa sostanza possa entrare nell’organismo, è

importante esaminare le vie d’entrata e di eliminazione .

La sostanza esogena che entra (detta xeno biotico), può penetrare nell’organismo per

ingestione (tratto gastrointestinale), per inalazione (tratto respiratorio) oppure per

assorbimento o contatto diretto (tramite la cute e gli annessi cutanei). In tutti e tre i casi, il

destino della sostanza esogena è di passare nel sangue e nella linfa tramite i villi e

capillari intestinali, i capillari polmonari, oppure per assorbimento diretto dei nostri tessuti

di rivestimento. La sostanza esogena arriverà così ai tessuti molli, alle ossa e ai muscoli.

Per quanto riguarda le vie di escrezione, la sostanza fa il percorso inverso e viene

eliminata attraverso i liquidi (bile, urine), le secrezioni respiratorie (aria espirata) e le

secrezioni (sudore e latte).

Una sostanza può essere idrosolubile o liposolubile. Una sostanza idrosolubile sarà

solubile nel sangue ma anche nei liquidi tramite i quali viene eliminata, quindi non ci sarà

nessun problema.

Le sostanze liposolubili devono passare nel sangue (che è un mezzo liquido), quindi non

essendo solubili vengono trasportate tramite le lipoproteine. Esse passano poi nei fluidi

extracellulari e così attraverso le membrane cellulari (che possiedono il doppio strato

fosfolipidico). I mezzi di escrezione sono liquidi, quindi le sostanze liposolubili non

possono essere eliminate. Se rimanessero così come sono, noi tenderemmo ad

accumularle e questo potrebbe creare lesioni nel caso esse fossero tossiche, oppure

morte cellulare per tossicità da accumulo.

Nel corso dell’evoluzione, anche nelle cellule degli organismi meno evoluti si sono prodotti

dei sistemi di biotrasformazione, essenziali perché trasformano la sostanza lipidica in

sostanza idrosolubile. Vi sono due sistemi di biotrasformazione:

- Fase 1: ha come elemento fondamentale il citocromo P . E’ il sistema più importante,

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anche dal punto di vista quantitativo. Il citocromo P addiziona un gruppo OH (questo

450

viene detto “idrossilare”) alla sostanza liposolubile (Rh). Questo gruppo aumenta l’idrofilia

della sostanza liposolubile. In questo modo, la sostanza liposolubile si legherà ad una

particolare forma del citocromo (ce ne sono tante, una per ogni sostanza da eliminare).

Le reazioni del citocromo sono reazioni di ossidoriduzione che vedono il coinvolgimento di

un elettrone per volta (ne entrano due in totale), in quanto viene sfruttata la capacità del

ferro del citocromo di passare dallo stato +3 allo stato +2 (perde una carica positiva,

acquisendo un elettrone). Il ferro è infatti un metallo di transizione che può passare dallo

stato +3 a +2.

La sostanza liposolubile subisce così una reazione di ossidoriduzione. Nel ciclo entrano

quindi due elettroni e una molecola di ossigeno; alla fine del ciclo uscirà invece una

molecola di acqua e la sostanza liposolubile legata ad un gruppo OH e diventata quindi

idrosolubile.

Il sistema del citocromo si trova in piccole quantità in quasi tutte le cellule (tranne nei

globuli rossi), ma sarà concentrata e quindi presente in grande quantità nei tessuti deputati

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all’eliminazione delle sostanze tossiche (fegato, rene e polmone). Esso si trova in

particolare nel reticolo endoplasmatico delle cellule e in piccole quantità nella membrana

plasmatica.

Nell’uomo esistono 21 famiglie di citocromo, costituite da isoforme diverse. Attraverso

queste famiglie siamo in grado di eliminare le sostanze con cui probabilmente entreremo

in contatto (in particolare, due di queste famiglie sono in grado di eliminare la stessa

sostanza).

Un fenomeno molto importante è quello dell’inducibilità, che spiega il fenomeno

dell’assuefazione. Quest’ultimo fenomeno è dovuto al fatto che maggiore è la quantità di

una determinata sostanza che introduciamo e maggiore sarà la quantità di citocromo

necessaria per eliminarla. Per questo motivo, se dobbiamo assumere cronicamente un

farmaco, è importante cambiare spesso principio attivo perché altrimenti dovremmo

introdurne di più per sentirne l’effetto.

Altro fenomeno importante è la variabilità del citocromo e la numerosità delle sue forme.

Se paragoniamo le forme del citocromo delle popolazioni europee a quelle delle

popolazioni africane, notiamo che queste sono diverse perché con l’evoluzione abbiamo

determinato l’espressione delle forme di citocromo in base al tipo di ambiente in cui

viviamo e alle sostanze che assumiamo (per questo motivo, mangiando un cibo africano

che il nostro corpo non conosce, stiamo male).

Nel topo da fogna, ad esempio, ci sono circa 250 famiglie di citocromo perché a causa

dell’ambiente in cui vive esso entra in contatto con molte più sostanze tossiche rispetto a

noi.

Variabilità quantitativa del citocromo a livello individuale: le persone che vivono nello

stesso ambiente avranno numeri di famiglie diverse. Questo spiega il motivo per cui

l’efficacia di un farmaco può variare da persona a persona (un farmaco è efficace nel 30%

dei casi); in una parte della popolazione la dose del farmaco e il livello di citocromo sono

giusti, mentre in altri casi si può parlare di sovradosaggio (si ha meno citocromo per

eliminare il farmaco) o sottodosaggio (la quantità di citocromo è più alta rispetto alla dose

del farmaco). Sarebbe quindi più efficace, anche dal punto di vista economico, fare il

profilo individuale dei livelli di citocromo nei singoli pazienti per calcolare la dose di

farmaco necessaria.

- Fase 2: questo sistema comprende reazioni di coniugazione. Quello che viene compiuto

per rendere una sostanza idrosolubile è l’addizione con composti polari (idrosolubili) da

parte di enzimi detti transferasi. Vengono così addizionate varie sostanze polari: l’acido

glucuronico (da parte della glucuranil-transferasi), acido acetico (da parte della acetil-

transferasi), acido solforico (da parte della sulfo-transferasi), glutatione (da parte della

glutatione-transferasi).

Questi sistemi sono essenziali per i nostri tessuti, ma possono determinare la produzione

di metaboliti tossici: sostanze normalmente innoque diventano tossiche una volta

metabolizzate. Il paracetamolo, ad esempio, può determinare gravi casi di necrosi al

fegato acuta e quindi morte.

Sara Mazzone

Effetti patogeni dell’attivazione metabolica: il paracetamolo

Il paracetamolo viene per la maggior parte eliminato con reazioni di fase 2: può essere

addizionato l’acido solforico o l’acido glucoronico. Per una piccola parte viene anche

metabolizzato con reazioni di fase 1: i citocromi creano così un composto intermedio detto

benzochinonemina; essa viene poi metabolizzata in fase 2 addizionando il glutatione.

Nelle cellule il glutatione (protettore dei radicali liberi) è presente in una concentrazione

elevata ma non infinita (2-6 millimolare), quindi se si assume più paracetamolo rispetto alla

quantità di glutatione non può verificarsi l’ultima fase di biotrasformazione del

paracetamolo perché rimarrà nelle cellule la benzochinonemina, che è tossica; questa è in

grado di legarsi in modo covalente alle proteine cellulari, modificandone la struttura e

causando la morte delle cellule eptiche (necrosi epatica)

Molte sostanze conosciute come cancerogene per il loro effetto mutageno, non lo sono

come tali (intere) ma solo dopo essere state metabolizzate dalle reazioni del citocromo

P . Le sostanze che hanno questa caratteristica sono: nitrosa mine, idrocarburi policiclici

450

e amine aromatiche (sono tutti prodotti industriali).

Un ‘altra conseguenza di queste sostanze è la stimolazione di reazioni autoimmuni, che

può avvenire in molti tessuti come il fegato e la cute.

- Vi sono farmaci (ad es. alotrano e idrazine) che quando vengono metabolizzati si legano

alle proteine di membrana delle cellule creando nuovi antigeni e causano lo scatenarsi di

una reazione autoimmune che determinerà la distruzione delle cellule del fegato.

- Queste reazioni possono avvenire anche in caso di dermatiti: l’uso di alcuni prodotti o

detergenti può generare reazioni che creano nuovi antigeni non riconosciuti e che a loro

volta scatenano dermatiti (reazioni autoimmuni)

Reazioni di alchilazione: solventi industriali (es. tetracloruro e cloroformio) una volta

metabolizzati dal citocromo P creano radicali liberi che sono estremamente reattivi,

450

quindi attaccano la prima molecola che incontrano e ne alterano la struttura causando

necrosi del fegato.

I veleni

Sono molecole che sono tossiche di per sé, quindi l’assunzione di queste sostanze (in

base alla dose assunta e alla loro concentrazione) provoca l’interazione con una molecola

cellulare (di solito proteine) bloccandola in modo reversibile (quindi il veleno si può

staccare dalla molecola) o irreversibile, e portando anche a morte cellulare, tissutale e

dell’organo.

Esempi di veleno sono:

1) alfa-manitina: è il veleno della manita falloide (il fungo più velenoso che esista) che ha

come bersaglio l’RNA polimerasi, inibendola e bloccando così la sintesi proteica. Essa

causa necrosi epatica acuta letale; l’unica possibilità di intervento è il trapianto del fegato.

2) Cianuro (Hcn), ossido di carbonio (CO) e barbiturici: hanno come bersaglio i mitocondri,

ovvero gli organelli che si occupano di fosforilazione ossidativa (produzione di ATP),

bloccando il flusso di elettroni a questi ultimi.

- Come si determina la dose letale di veleno

Per determinare la quantità letale di veleno si determina la quantità di veleno che viene

Sara Mazzone

somministrata per unità di peso corporeo dell’animale e che porta alla morte di almeno la

metà degli animali da esperimento (questa quantità viene detta “dose letale 50”).

Danno introdotto dai radicali liberi

Ogni orbitale intorno al nucleo deve avere una coppia di elettroni, che ruotano su sé stessi

in direzione opposta rispetto all’altro.

I radicali liberi sono atomi o molecole con un solo elettrone spostato in un orbitale esterno.

Questa configurazione si indica con un puntino in alto a destra della molecola.

Questi atomi e molecole sono quindi molto reattivi, quindi avranno la tendenza a strappare

un elettrone alla prima molecola che incontrano, poiché non sono stabili. Questo genera

una reazione a catena rapida che crea man mano delle molecole instabili.

I radicali hanno quindi una vita molto breve (nano/micro secondi).

Vi sono tre meccanismi che portano alla formazione dei radicali liberi:

1) Rottura di un legame covalente: un legame covalente è costituito dalla messa in

compartecipazione degli elettroni tra due atomi vicini. Solo le reazioni ionizzanti sono in

grado di creare i radicali liberi in questo modo, rompendo i legami chimici; queste

radiazioni hanno un’energia superiore ai 10 eV (elettronvolt): questa rappresenta l’energia

sufficiente per rompere un legame chimico.

2) Reazioni di ossidoriduzione: vedono il trasferimento di un elettrone per volta. Si

generano così molecole che hanno un elettrone in più o in meno (ovvero radicali liberi).

Queste reazioni vedono di solito la partecipazione dei metalli di transizione (ferro o rame).

Il ferro nella forma stabile ha 3 cariche positive (forma trivalente), quindi quando si trova

nello stato bivalente tenderà a cedere automaticamente un elettrone per tornare stabile. In

piccole quantità il ferro è presente nell’organismo in uno stato bivalente, ma per la maggior

parte è presente in forma trivalente.

Reazione di Fenton: coinvolge l’acqua ossigenata (e tutti i perossidi), che reagisce con il

ferro allo stato bivalente (2+), il quale reagisce a sua volta creando l’ossidrile OH,

eliminando un elettrone e diventando trivalente, quindi stabile. A questo punto l’acqua

ossigenata si scinde in uno ione negativo stabile (OH-) e un radicale idrossile (è la forma

più reattiva fra i radicali che si possono formare nell’ossigeno).

3) Reazione con un radicale preesistente: questa reazione crea un radicale libero, in

quanto gli atomi o molecole cercano di strappare un elettrone alla prima molecola che

incontrano, generando un nuovo radicale libero.

L’ossigeno ha un ruolo fondamentale nella reazione con i radicali liberi perché è una delle

molecole a maggiore concentrazione nelle cellule che usano l’ossigeno per respirare

(meccanismo aerobio), ma anche per la sua struttura chimica; l’ossigeno è infatti un

doppio radicale libero stabile. L’ossigeno basale (normalmente presente nell’aria e nelle

cellule) possiede due elettroni spaiati negli orbitali esterni, ma è stabile perché gli elettroni

hanno lo stesso senso di rotazione: per acquisire instabilità, dovrebbe trovare due elettroni

con lo stesso senso di rotazione ma opposto a quello dell’ossigeno, ma questo è

impossibile (principio di esclusione del Pauli) . L’ossigeno avrà però la tendenza ad

acquisire un elettrone da un radicale libero che incontra, reagendo con esso.

L’ossigeno che ha acquistato un elettrone rappresenta la forma di radicale libero più

Sara Mazzone

frequente nelle nostre cellule e viene detto anione superossido. Se questo acquisisce a

sua volta un elettrone, diventa la forma deprotonata (senza idrogeni) dell’acqua

ossigenata, ovvero lo ione perossile.

L’ossigeno singoletto è la forma più tossica a cui possiamo andare incontro esponendoci

ai raggi ultravioletti. E’ anch’esso un doppio radicale libero ma molto instabile, perché i due

elettroni spaiati ruotano in direzioni opposte. Si forma quando l’ossigeno basale si espone

ai raggi ultravioletti (reazioni eccitanti): i due elettroni basali spaiati così prendono direzioni

opposte.

Sorgenti intracellulari dei radicali liberi

1) Nelle nostre cellule si formano piccole quantità di radicali liberi che possono provocare

danni a lungo andare. Il principale meccanismo è la fosforilazione ossidativa (produzione

di ATP). Nei mitocondri vengono trasferite catene di elettroni: alcuni di questi possono

sfuggire dalla catena per sbaglio e reagire direttamente con l’ossigeno presente nei

mitocondri; di tutto l’ossigeno consumato, l’1-2% diventa anione superossido, la forma di

radicale dell’ossigeno più comune, acquisendo un elettrone.

2) Reticolo endoplasmatico

Il sistema di citocromo consiste in reazioni di ossidoriduzione in cui entrano due elettroni

per volta. Essi possono sfuggire alle reazioni metaboliche e reagire con l’ossigeno

molecolare presente nell’ambiente circostante, producendo piccole quantità di anione

superossido.

3) Reazioni infiammatorie (membrana plasmatica)

In caso di infiammazione abbiamo un aumento di produzione di radicali liberi, in quanto le

cellule usano questo meccanismo per uccidere i microrganismi. L’enzima NADPH-ossidasi

produce grandi quantità di superossido per uccidere i microrganismi, che possono però

produrre anche danni ai tessuti vicini.

Fattori di protezione (dal danno dei radicali liberi)

Nelle nostre cellule vengono prodotte continuamente piccole quantità di radicali liberi, oltre

a quelli che vengono prodotti in determinate condizioni (ad esempio con l’esposizione a

radiazioni ionizzanti). C’è quindi bisogno di un sistema di difesa contro i danni che

possono derivare dalla presenza dei radicali liberi. I fattori di protezione sono presenti in

tutti gli organismi e possono essere di natura enzimatica o non enzimatica.

1) Fattori enzimatici

Il primo enzima della catena di proteine difensive è la superossido-dismutasi, che

trasforma l’anione superossido (un radicale libero) in acqua ossigenata. Questa è

concentrata soprattutto nei mitocondri, dove avviene la maggiore produzione di anione

superossido; in minori quantità è presente anche nel citoplasma.

L’importanza della superossido-dismutasi è stata scoperta grazie ad un esperimento su un

moscerino della frutta.

L’acqua ossigenata è potenzialmente tossica in presenza di ferro (reazione di Fenton),

perciò va detossificata. Per questo, vengono utilizzati due enzimi: il primo è la catalasi,

particolarmente concentrata nel fegato, che trasforma l’acqua ossigenata in ossigeno e

Sara Mazzone

acqua. L’acqua ossigenata funziona in questo modo potenzialmente tossico così come

altri perossidi, quindi anche questi sono in grado di reagire con il ferro producendo

ossidrile OH.

L’enzima deputato alla detossificazione di tutti i perossidi organici (compresa l’acqua

ossigenata) è la glutatione perossidasi. Essa è presente in tutte le cellule e ha il compito

di trasformare i perossidi nei rispettivi alcoli. I perossidi hanno il gruppo ROOH, mentre gli

alcoli hanno il gruppo ROH. La glutatione perossidasi sfrutta 2 molecole di glutatione

ridotto, che si ossida (perde due protoni) e porta alla produzione anche di una molecola di

acqua. Il selenio serve a costruire la struttura chimica del glutatione perossidasi.

Esiste poi un enzima in grado di rigenerare il glutatione ridotto che viene detto glutatione

riduttasi. A partire da una molecola di glutatione ossidato (GS-SG), questo enzima sfrutta

i protoni del NADPH per ricostruire due molecole di glutatione ridotto.

L’ultimo enzima della catena di protezione è il glucosio-6-P-deidrogenasi, che si occupa

del metabolismo degli zuccheri della cellula ed è importante come enzima protettivo dei

radicali. Sarà questo enzima che rigenererà il quantitativo di NADPH ridotto, il quale

servirà alla reazione della glutatione riduttasi. La reazione viene effettuata nel normale

metabolismo della cellula, in particolare quando il glucosio viene trasformato in ribulosio 5

fosfato.

Vi è una particolare malattia genetica detta favismo che è causata dall’ingestione delle

fave e di alcuni farmaci come gli antimalarici. Il principio attivo delle fave (vicina o

combicina) porta alla produzione di grandi quantità di radicali liberi. Non avendo o avendo

piccole quantità dell’ultimo enzima della catena (ovvero il glucosio-6-P-deidrogenasi), non

abbiamo protezione dai radicali liberi, quindi non funzionano nemmeno gli altri enzimi.

Questi pazienti possono così andare incontro a gravi casi di anemia emolitica (si rompono

i globuli rossi). Il glucosio-6-P-deidrogenasi serve infatti per il metabolismo degli zuccheri e

in particolare viene trasformato in ribulosio 5 fosfato.

Quando vi è un eccesso di radicali liberi, si produce un effetto acuto, quindi è importante

che funzionino tutti i fattori enzimatici.

2) Fattori non enzimatici:

- Glutatione: principale fattore protettivo antiossidante non enzimatico idrosolubile.

Esercita la sua attività protettiva da solo. E’ un tripeptide (costituito da 3 amminoacido) e il

gruppo chimico che è responsabile della sua attività protettiva è il residuo di cisteina

(fattore SH). L’atomo di idrogeno (H) legato allo zolfo (S) presenta un legame chimico

debole, quindi reagisce più facilmente con il radicale libero.

I residui di cisteina sono presenti un po’ in tutte le proteine e sono esposti in particolare nel

sito attivo (responsabile della funzionalità della proteina), quindi il glutatione protegge la

proteina in modo competitivo (perché ha un amminoacido presente anche nelle proteine

che reagisce più facilmente con i radicali). Se vi sono tante molecole di glutatione, ci sarà

minore probabilità che vengano alterate le proteine, quindi è importante mantenere alta la

concentrazione di glutatione.

- Vitamina E: è il principale fattore antiossidante delle membrane biologiche ed è

liposolubile; si trova nelle membrane lipidiche. Noi non siamo in grado di sintetizzarla,

quindi dobbiamo assumerla con l’alimentazione e in particolare con gli oli vegetali crudi.

Sara Mazzone

La Vitamina E ha una catena lunga fitilica con cui si inserisce alla struttura fosfolipidica

delle membrane. Nella struttura chimica vi è un doppio anello fenolico a cui è legato un

gruppo OH. L’idrogeno è legato all’ossigeno con un legame debole, quindi la vitamina E

tende a reagire più facilmente con i radicali liberi e in particolare l’idrogeno tenderà ad

essere staccato in seguito alla reazione con i radicali. Si genera così la vitamina E

radicale.

Il radicale della vitamina E non è tossico ma è stabile, quindi non tende a reagire

immediatamente con le molecole che incontra; interromperà la sequenza delle reazioni

radicaliche per la particolare struttura chimica della vitamina E.

L’anello fenolico è rappresentato da un cerchietto all’interno dell’esagono e gli elettroni

sono in risonanza tra un atomo e l’altro dell’anello, quindi formano la nuvola elettronica

passando da un atomo di carbonio all’altro nell’anello. L’acquisizione o perdita di elettroni

nella nuvola non altera più di tanto la stabilità della molecola, quindi blocca le reazioni

radicali che si possono produrre nella membrana (avrà una minore reattività).

Gli antiossidanti che assumiamo con la dieta possono proteggerci dalle azioni dei radicali

liberi. I flavonoidi sono antiossidanti di origine vegetale, si trovano nel vino rosso, nei

pomodori e nella frutta con pigmenti rossi e hanno una struttura polifenolica.

Vi sono altri tre antiossidanti presenti nei tessuti specializzati; essi hanno tutti una struttura

polifenolica e sono: carotenoidi o vitamina A (si trovano nel fegato, cute e tessuto

adiposo), melanina (fattore protettivo dell’epidermide contro gli effetti lesivi dei raggi

ultravioletti), bilirubina (fattore protettivo presente nel plasma).

- Vitamina C (acido ascorbico): è idrosolubile e ad alte concentrazioni può avere un effetto

pro-ossidante, mentre a concentrazioni basse o normali ha un effetto antiossidante, in

grado di rigenerare la vitamina E radicale. Quando aumenta lo stress ossidativo in un

tessuto infiammato, diminuiscono i livelli di acido ascorbico.

Questi sistemi però non funzionano sempre. Se la bilancia ossidativa (cioè il bilanciamento

tra la produzione dei radicali liberi e la capacità dell’organismo di eliminarli) va a favore

della produzione dei radicali liberi, si produce un danno alle strutture cellulari nobili

(proteine, DNA, acidi grassi delle membrane cellulari).

- Danno alle proteine

In caso di danno ossidativo lieve, i primi gruppi ad essere attaccati sono i gruppi SH liberi

perché l’atomo di H è legato al fosfato con un legame debole. Il mantenimento di questi

gruppi è però fondamentale, quindi si può proteggere queste cellule avendo tanti gruppi

SH sui siti attivi delle proteine (attraverso l’assunzione di farmaci con residui di cisteina,

ossia i gruppi SH).

Nel caso invece di danno importante (ad esempio con l’esposizione a radiazioni

ionizzanti), si può avere frammentazione della catena polipeptidica della proteina, oppure

la formazione dei radicali liberi tra le catene polipeptidiche, e questo porterà alla perdita

funzionale della proteina (aggregazione della proteina con altre molecole).

- Danno al DNA

In caso di danno lieve, si ha la rottura delle basi o ossidazioni di esse. Due basi vicine

possono anche fondersi tra loro e questo genererà mutazioni per alterazione strutturale

delle basi del DNA (mutazioni puntiformi).

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In caso di danno intenso, si avranno alterazioni multiple con rottura del doppio e del

singolo filamento. Se si rompe un singolo filamento, questo può agire con altre parti del

filamento stesso creando legami nella singola molecola di DNA, che risulta appiccicosa. In

caso di rottura del doppio filamento, si potranno avere le aberrazioni cromosomiche:

delezioni, traslocazioni, inserzioni o inversioni.

- Danno agli acidi grassi polinsaturi delle membrane

Si parla di ossidazione lipidica, ovvero tutte le alterazioni a cui possono andare incontro gli

acidi grassi per effetto dei radicali liberi.

All’interno delle nostre membrane,i bersagli saranno proprio gli acidi polinsaturi. Sono detti

polinsaturi (e sono quindi più pericolosi) perché l’atomo di idrogeno legato a un carbonio

impegnato in un doppio legame chimico è legato con un legame debole, quindi è più

stabile dei radicali liberi (più doppi legami ci saranno e più i radicali liberi romperanno il

legame).

Polinsaturi = più doppi legami

Gli acidi grassi polinsaturi delle nostre membrane cellulari sono più attaccabili dai radicali

liberi perché contengono più doppi legami. Essi sono soggetti a reazioni con i radicali liberi

in cui si strappa un atomo di carbonio: si forma un radicale lipidico, che con l’aggiunta di

ossigeno può formare acido perossido mentre con la sottrazione di idrogeno può formare

acido lipoperossido.

Quando si forma il lipoperossido, oltre ad essere in grado di produrre radicali, è dannoso

perché più produrre le aldeidi (piccole molecole prodotte dalla degradazione del

perossido); esse non sono radicali liberi, quindi sono meno reattive ma possono legarsi al

DNA e proteine alterandoli.

- Danno alla membrana cellulare

Anche la membrana cellulare si altera, in particolare abbiamo una variazione della sua

permeabilità e quindi della possibilità per alcune sostanze di penetrare nella membrana in

quanto si verifica un’alterazione dei recettori di membrana. In questo modo si ha

degradazione completa della membrana cellulare, che viene protetta dalla vitamina E.

Danno alle molecole nobili (riassunto)

- Danno al DNA: ossidazione o rottura delle basi, che porta ad alterazioni dell’espressione

genica. Questo causa mutazioni puntiformi o aberrazioni cromosomiche, che provocano o

tumori o sopravvivenza della cellula.

- Proteina: ossidazione dei gruppi SH, che può causare inattivazione di enzimi e quindi

delle funzioni da loro svolte. Si avrà alterazione della funzione dei mitocondri o danno delle

proteine strutturali della cellula. Tutto questo può determinare l’alterazione degli enzimi

degradativi che causerà l’autolisi della cellula.

- Lipidi: l’alterazione dei lipidi si chiama perossidazione lipidica, con formazione di aldeidi

che alterano la struttura del DNA e delle proteine; le conseguenze sono danno alla

permeabilità della cellula e delle sostanze che entrano in essa.

In tutti e tre i casi l’evento finale è la rottura della membrana cellulare. In alcuni casi, ad

esempio nelle radiazioni acute, l’effetto dei radicali liberi è acuto.

Sara Mazzone

Patologie da radiazioni ionizzanti ed eccitanti (fanno parte del capitolo “Agenti fisici

come causa di malattia”)

Noi siamo esposti continuamente alle radiazioni ionizzanti. Queste sono di solito naturali e

possono provenire dallo spazio (radiazioni cosmiche) o possono derivare dal decadimento

di minerali della crosta terrestre (radiazioni naturali).

In passato venivano prodotte radiazioni a scopo bellico, scopo medico e scopo industriale

(radiazioni artificiali).

Le radiazioni ionizzanti possono essere di tipo:

- corpuscolato (particelle): possono essere particelle pesanti cariche elettricamente come i

nuclei senza elettroni. Comprendono i raggi alfa (nuclei privati di elettroni), protoni,

deutoni.

- elettromagnetico: sono quanti di energia (ad esempio l’energia che si sprigiona quando

un atomo reattivo si degrada o si spezza) che dipendono dall’onda e dalla frequenza

d’onda liberata dalla radiazione: le radiazioni con lunghezza d’onda più piccola hanno

maggiore energia (sono inversamente proporzionali).

I raggi gamma hanno maggiore energia, si formano quando si disintegra il nucleo di un

elemento radioattivo e hanno una lunghezza d’onda da 0,1 a 0,0001 nm; l’energia liberata

è fortissima, dell’ordine di chilo e mega elettronVolt.

I raggi X sono usati per le radiografie, hanno un’energia inferiore, dell’ordine di chilo

elettronVolt, e lunghezza d’onda da 0,1 a 100nm.

Lunghezze d’onda superiori sono caratteristica delle radiazioni eccitanti, che hanno

energia superiore a 10 eV, quindi non sono in grado di rompere i legami chimici (perché

serve un’energia uguale a 10 eV). Comprendono ad esempio le radiazioni luminose,

infrarosse, le onde radio..

Effetti delle radiazioni ionizzanti sulle cellule

Le radiazioni ionizzanti possono avere effetto lesivo diretto se colpiscono direttamente la

molecola nobile, oppure indiretto quando colpiscono una molecola d’acqua che produce i

radicali liberi dell’idrogeno e dell’ossigeno (con formazione di ioni positivi H O+ o negativi

2

H O-. Noi possiamo proteggerci dall’effetto diretto con gli antiossidanti ma non dall’effetto

2

indiretto.

Le radiazioni ionizzanti possono colpire:

- DNA: dimerizzazione delle basi, perdita di basi, apertura degli anelli delle purine,

formazione di perossidi che porteranno a mutazioni, oppure in seguito a effetto indiretto si

avrà rottura delle catene nucleotidiche o formazione di legami. …… Si avrà traslocazione,

aberrazioni cromosomiche o delezioni.

- Proteine: si arriva a denaturazione, polimerizzazione o inattivazione di enzimi

- Lipidi: perosidazione degli acidi grassi

Le nostre cellule hanno una diversa sensibilità alle radiazioni ionizzanti: le cellule

impegnate nella proliferazione cellulare costituiscono il 5% dei tessuti labili, che saranno

quindi i primi ad essere danneggiati rispetto ai tessuti stabili (costituiti da cellule che non

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proliferano) e ai tessuti perenni.

Tessuti labili: cute, tessuto emopoietico (produce i globuli rossi), tessuto linfopoietico

(produce i globuli bianchi)

Tessuti stabili: fegato

Tessuti perenni: tessuto muscolare e cardiaco

NUCLEO

- Se la cellula è a riposo (non si divide): le alterazioni sono picnosi (nucleo più piccolo e

più fortemente colorato), vacuolizzazione (il nucleo ha vacuoli all’interno), cariolessi (il

nucleo si degrada completamente)

- Se la cellula è attiva (si divide, è in mitosi): blocco delle divisioni cellulari, rotture

cromosomiche con aberrazioni cromosomiche (delezioni, inversioni, traslocazioni),

distribuzione dei cromosomi in modo errato tra le cellule figlie.

RETICOLO ENDOPLASMATICO: rilascio dei ribosomi e blocco della sintesi proteica

MITOCONDRI: rigonfiamento e rottura delle creste mitocondriali, quindi blocco della

fosforilazione ossidativa e della sintesi di ATP

LISOSOMI (organuli deputati alla degradazione delle proteine per sostituirle): aumento

della loro permeabilità (solubizzazione) e rilascio degli enzimi degradativi nel citoplasma,

che causa autofagia (la cellula distrugge se stessa).

Tutto questo causa un danno e quindi morte cellulare. Se le cellule sopravvivono (di solito

sono quelle periferiche alla zona irradiata), sono poco vitali oppure possono essere

responsabili della formazione di tumori radio-indotti.

Effetti sistemici delle radiazioni ionizzanti

Per misurare l’energia delle radiazioni non si usa solo l’elettronVolt ma anche il Sievert;

questo misura il danno biologico delle radiazioni, a prescindere dalla loro natura o energia.

Radiazioni che hanno la stessa energia possono produrre maggiore o minore danno

tissutale.

Gli effetti si suddividono in:

- stocastici: sono dovuti a basse dosi di radiazioni. L’aumento della dose aumenta solo la

probabilità che si verifichi il danno (tumori, malattie genetiche, aborti e malformazioni fetali)

sia nella persona stessa che nella prole.

I tumori indotti dall’esposizione alle radiazioni ionizzanti non aumentano eccessivamente

la percentuale del totale dei tumori provocati dalle radiazioni naturali (2%). I tumori alla

tiroide possono essere indotti da dosi che vanno da 1,2 a 0,06 Sievert e possono essere

causati da radiazioni mediche (questa però rappresenta un’eccezione perché in questo

caso aumentando l’esposizione aumenta il danno prodotto).

- non stocastici: sono dovuti ad alte dosi di radiazioni e gli effetti si producono in qualsiasi

persona. Vi saranno tessuti più radiosensibili e altri meno:

> Cute (danno acuto): arrossamento causato da infiammazione, alopecia (perdita di peli e

capelli), danno a livello degli annessi cutanei, ulcere.

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> Tessuto emopoietico e linfopoietico (è il più sensibile): anemia (riduzione di globuli rossi

con conseguente ipossia tissutale), trombocitopenia (riduzione delle piastrine), leucopenia

(riduzione dei globuli bianchi, che porta a leucemie e linfomi)

> Apparato gastroenterico: si hanno danni reversibili alla mucosa con perdita di acqua e

ioni

> Danno ai polmoni: edema e fibrosi polmonare

> Gonadi: sterilizzazione (perdita dei gameti)

> Occhi: cecità (distruzione della retina) e cataratta (alterazione del cristallino)

In seguito all’esposizione dell’intero corpo a radiazioni ionizzanti, l’effetto sarà maggiore

quanto maggiore sarà la vicinanza alla sorgente. Si manifesta così una sindrome

podronica con nausea, vomito, febbricola e cefalea.

Dosi basse: in seguito a esposizione di 1-2 Sievert, gli effetti si manifestano dopo due

settimane dall’esposizione e si avrà morte dopo tre settimane (i tessuti emopoietico e

linfatico saranno i primi a risentirne). La morte è causata da gravi infezioni generalizzate

(si manifestano con eruzioni ed emorragie).

Dosi intermedie: 5 Sievert. Gli effetti si manifestano dopo 5 giorni e la morte avviene dopo

1-2 settimane. Gli effetti saranno sul tratto gastrointestinale con ulcere, infezioni e

incapacità di assorbimento delle sostanze nutritive.

Dosi alte: 10 Sievert. Gli effetti si vedono dopo poche ore e la morte avviene dopo 3 giorni.

Si hanno effetti sul tessuto nervoso (edema cerebrale e necrosi neuronale). Gli effetti

visibili sono tremori,…

Nei sopravvissuti a esplosioni e a incidenti nucleari, a lungo andare si manifesteranno

tumori alla tiroide, linfomi ed epiteliomi.

Effetti delle radiazioni eccitanti

Le radiazioni eccitanti non sono in grado di rompere i legami chimici, infatti hanno tutte

energie inferiori a 10 elettronVolt (energia minima per rompere un legame chimico).

Esse hanno un effetto destabilizzante sulle molecole che colpiscono: la molecola cellulare

colpita assorbirà l’energia e passerà in uno stato metastabile (instabile), perciò tenderà a

reagire maggiormente con le molecole reattive. Tipico è l’esempio dell’esposizione ai raggi

ultravioletti, che può determinare la fusione fotochimica di due basi vicine.

Se le radiazioni eccitanti colpiscono l’ossigeno producono una specie reattiva che si

chiama ossigeno singoletto, che avrà 2 elettroni spaiati negli orbitali esterni con direzioni

opposte (è un radicale libero molto reattivo).

Le radiazioni eccitanti sono tutte le radiazioni che hanno lunghezza d’onda superiore a

100nm. I raggi ultravioletti hanno lunghezza d’onda tra i 250 e i 300nm e producono gli

effetti lesivi più importanti, anche se meno importanti di quelli delle radiazioni ionizzanti.

Gli effetti agiranno su:

- DNA: possono provocare mutazioni per formazione di dimeri stabili delle basi

pirimidiniche

- Proteine: il danno sarà minimo e si limita all’ossidazione del gruppo più sensibile (gruppo

SH)

- Trasformazioni nelle cellule colpite, blocco della proliferazione cellulare, morte cellulare

Sara Mazzone

L’effetto citotossico viene sfruttato in laboratorio per sterilizzare le cappe di cultura.

Gli effetti sono superficiali perché la loro capacità di penetrazione è molto limitata.

Le lesioni tipiche delle radiazioni eccitanti saranno a livello di:

- Tessuto di rivestimento (cute): dipendono dallo spessore dello strato cheratinizzato e

dalla presenza e attività dei melanociti. La melanina non è solo il più importante

antiossidante della cute ma anche un meccanismo di protezione contro gli effetti lesivi dei

raggi ultravioletti delle cellule epiteliali (cheratinociti). L’enzima tirosinasi è coinvolto nella

sintesi di melanina da parte dei raggi ultravioletti ed è assente negli albini, che saranno

quindi più suscettibili agli effetti lesivi acuti e cronici delle radiazioni ultraviolette.

Gli effetti lesivi sono: produzione di eritema in caso di cute non abbronzata, che può

sfociare in ulcere, ustioni, formazione di bolle, esfoliazione degli strati superficiali. Le

lesioni croniche sono i tumori dovuti all’esposizione alla luce solare.

- Apparato visivo: Le radiazioni eccitanti possono produrre danni all’apparato visivo,

quindi è buon uso usare delle protezioni (ad esempio mentre si guarda l’eclissi solare).

Si possono formare ulcere nella cornea, abbassamento della vista e cataratta.

Gli effetti lesivi di queste lesioni possono essere aumentate con l’utilizzo di sostanze

fotosensibilizzanti, farmaci (antibiotici, antidiuretici, ipotensivi, contraccettivi) e alimenti

(crostacei) che contengono queste sostanze; esse riescono ad assorbire maggiormente la

luce solare, trasferendola alle cellule e causando maggiori effetti lesivi.

3) Agenti biologici come causa di malattia

I microrganismi che possono avere potenzialità sono: virus, batteri, miceti e protozoi.

Vengono definiti agenti patogeni primari tutti quei microrganismi in grado di produrre un

effetto lesivo nell’ospite sano. Gli agenti patogeni primari infatti per produrre la loro azione

patologica hanno sviluppato una serie di caratteristiche che permettono loro di superare o

neutralizzare i nostri sistemi di difesa; queste caratteristiche sono definite “fattori di

virulenza”.

Si definiscono microrganismi che provocano infezioni opportuniste quelli che possono

produrre malattia solo in condizione di immunodeficienza del nostro organismo (non

producono malattie nell’ospite sano)

Meccanismi di difesa dalle infezioni

Noi abbiamo una serie di meccanismi di difesa che impediscono la penetrazione di

microrganismi nei nostri tessuti, o ne neutralizzano l’attività se questi sono già presenti:

- meccanismi di superficie: barriere chimiche, fisiche o umorali (anticorpi IgA o sostanze

con attività citotossica) a livello dei tessuti di rivestimento

- difese di profondità: reazioni infiammatorie e immunitarie

Difese di superficie

1) Flora batterica saprofita (difesa biologica): ha un’importanza fondamentale. Colonizza

tutti i nostri tessuti di rivestimento, interni ed esterni, che sono infatti ricoperti da milioni di

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microrganismi. La flora batterica convive con noi assicurando una protezione efficiente nei

confronti di ulteriori invasioni da parte di microrganismi potenzialmente lesivi.

- Competizione per nutrimento (dovuta all’entrata di altri microrganismi lesivi): i saprofiti si

nutrono dei prodotti di scarto derivati dalla degradazione della cute. I virus per poter

entrare in un tessuto si legano a particolari recettori cellulari; ogni microrganismo ha

specificità per un determinato recettore e organo (tropismo) Se questi recettori sono

impegnati con la flora batterica saprofita, non si potranno legare.

- Produzione di fattori antibatterici: produzione di sostanze citotossiche da parte della flora

saprofita che sono in grado di avere un effetto lesivo nei confronti dei patogeni.

L’orobacterium mutans (batterio che colonizza il cavo orale) produce la viricilina che è

citotossica nei confronti degli streptococchi di tipo A.

- Produzione di condizioni sfavorevoli: creazione di condizioni lesive per la sussistenza di

ulteriori microrganismi infettanti . L’actobacillus vaginalis, che colonizza la vagina, è

responsabile della presenza del pH acido a livello vaginale. Questo interferisce con la

presenza di eventuali microrganismi lesivi sensibili al pH acido.

- Produzione di anticorpi con reazione crociata: il termine “reazione crociata” si riferisce al

fatto che gli anticorpi riconoscono sia i batteri saprofiti buoni sia quelli lesivi. Gli anticorpi

che produciamo contro i batteri saprofiti possono produrre anticorpi anche contro quelli

patogeni poiché hanno porzioni antigeniche identiche.

2) Cute integra (difesa meccanica): La maggior parte dei microrganismi è incapace di

penetrare nel nostro tessuto di rivestimento, perciò qualsiasi alterazione che determini una

variazione della sua integrità (ferite, ulcere, ustioni, cannule operatorie) rappresenterà un

punto di entrata per i microrganismi patogeni.

3) Secrezioni mucose (barriera chimica): impedisce o rende più difficile il legame fra il

microrganismo e lo specifico recettore cellulare

4) Flussi direzionali: in vari apparati (respiratorio, urinario, intestinale) l’esistenza e la

produzione di continui flussi dall’interno verso l’esterno del nostro organismo contribuisce

all’espulsione di microrganismi patogeni.

I flussi sono costituiti nell’epitelio respiratorio dalla clearence ciliare (pulizia del tratto

respiratorio tramite il movimento continuo delle ciglia dell’epitelio monostratificato ciliato).

Le ciglia hanno il compito di eliminare i microrganismi patogeni, attraverso il loro

movimento e grazie al muco. Abbiamo poi il flusso urinario nell’apparato urinario e la

peristalsi enterica nell’apparato intestinale.

5) Fattori umorali: lisozima, IgA secretorie. In entrambi questi casi le sostanze sono

contenute nelle nostre secrezioni (saliva, latte) e contribuiscono ad avere un effetto

germicida. In particolare il lisozima è in grado di distruggere la parete cellulare dei batteri.

Le IgA sono gli unici anticorpi presenti nelle secrezioni, quindi hanno un ruolo

fondamentale per la difesa del bambino in età neonatale.

6) Ph locale: in alcuni organi la presenza di un pH non fisiologico ma acido (come nello

stomaco) interferirà con la sopravvivenza di microrganismi sensibili al pH.

Alterazione dei sistemi di difesa

Questa alterazione permette la produzione di malattie dovute gli agenti patogeni primari e

ai microrganismi opportunisti. Vi sono condizioni patologiche che determinano un

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abbassamento dei meccanismi di difesa che consentono lo svilupparsi delle infezioni.

Queste sono:

1) Età: in età neonatale, fino all’età di 6 mesi, i bambini non sono in grado di produrre

anticorpi che riconoscono antigeni polisaccaridici e il loro sistema immunitario è immaturo.

E’ bene dare latte materno ai bambini nei primi mesi di vita perché contiene IgA.

Nell’anziano abbiamo una diminuzione dell’efficienza dei sistemi di difesa: diminuisce

l’attività delle cellule infiammatorie e immunitarie e dei sistemi immunitari di difesa

(complemento). E’ diminuito il trofismo (spessore) dei tessuti di rivestimento e delle

mucose, che facilita la penetrazione del microrganismo.

2) Nutrizione: la scarsità di nutrizione (anoressia e malassorbimento) determina, oltre agli

effetti generali lesivi sui tessuti, anche una diminuzione dell’efficienza del sistema

immunitario e la diminuzione del trofismo dei tessuti di rivestimento (simile a quello che

succede negli anziani)

3) Ferite (ustioni, ulcere, presenza di oggetti estranei come cannule operatorie):

rappresentano un punto di entrata facilitato ed elettivo per eventuali microrganismi

infettanti.

4) Malattie croniche o acute concomitanti (infettive): l’effetto sarà una minore attività del

sistema immunitario e infiammatorio, già impegnato nel tentativo di debellare infezioni

preesistenti.

5) Fattori congeniti: vi sono una serie di malattie genetiche caratterizzate dalla mancata

o diminuita efficienza di specifiche cellule del sistema immunitario o infiammatorio; questo

porta a una maggiore suscettibilità alle malattie infettive.

6) Stress: la condizione di stress si può associare a una maggiore suscettibilità ad eventi

infettivi perché in condizioni di stress si producono ormoni detti corticosteroidi, che

permettono alle nostre cellule di reagire a una condizione di stress aumentando il

metabolismo basale. Il cortisone (corticosteroide) è il principale antinfiammatorio da noi

prodotto, che inibisce le reazioni infiammatorie e i microrganismi infettivi.

I VIRUS

I virus entrano in contatto con il nostro organismo tramite vari meccanismi:

- Contatto casuale?, facilitato da lesioni della cute, punture con siringhe infette o da

punture di insetti vettori. Qui, attraverso il circolo ematico, i virus raggiungono i siti sui quali

esercitano il loro effetto lesivo, mediante il legame a specifici recettori (tropismo). Una

volta arrivati alla cellula target, il virus si lega al recettore e penetra nel tessuto per

endocitosi o per fusione con la membrana cellulare. Il virus viene internalizzato e produce

danno. Il virus interferirà con la sintesi di molecole cellulari (virus a DNA: interferenza nella

produzione di DNA, virus a RNA: interferenza con la sintesi proteica)

- Alterazioni lisosomiali: alcuni virus possono aumentare la permeabilità dei lisosomi,

quindi le proteasi presenti nei lisosomi vengono rilasciate nel citplasma producendo effetti

di autofagia nella cellula ospite.

- Alterazione della membrana cellulare: il virus dell’HIV induce la sintesi di proteine

fusogeniche, che determinano la fusione di cellule vicine creando sincizi cellulari (cellule

attaccate l’una all’altra), tramite i quali il virus può passare da una cellula all’altra senza

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essere riconosciuto dal sistema immunitario.

- Integrazione del genoma: Alcuni virus possono integrarsi nel genoma della cellula

ospite e lì permanere per molto tempo (virus lenti) oppure produrre effetti trasformanti

(autovirus)

- Induzione di apoptosi: l’apoptosi è un tipo di morte cellulare che può essere attivata da

alcune condizioni. Il virus dell’HIV può attivarla nei linfociti CD4+, provocando uno stato di

immunodepressione e una maggiore suscettibilità alle infezioni nei malati di AIDS

- Effetto lesivo indiretto, dovuto all’attivazione del sistema immunitario: il sistema

immunitario per combattere un’infezione virale colpisce la cellula infetta, quindi le cellule

vengono riconosciute come estranee e distrutte. Questo in condizioni normali provoca

danno e distruzione di cellule. Altra possibilità è l’induzione di malattie autoimmuni: uno dei

meccanismi con cui i virus cercano di eludere il riconoscimento dell’infezione da parte del

sistema immunitario consiste nell’evolversi producendo strutture antigeniche sovrapponibili

a quelle presenti nelle nostre cellule per non farsi riconoscere dal sistema immunitario

(mimetismo molecolare). In alcuni casi il nostro sistema immunitario riconosce comunque

questi virus e va ad attaccare le nostre cellule: questo succede nei pazienti diabetici

(diabete di tipo I), dove si producono anticorpi che riconoscono le cellule beta del

pancreas scatenando una reazione autoimmune.

I batteri

L’infezione batterica parte per contatto casuale tra il batterio e le mucose interne ed

esterne. Perché il batterio possa legarsi ai recettori presenti sulle cellule dei nostri tessuti,

esso deve superare i sistemi che tendono ad evitare questi legami (presenza della flora

batterica commensale, presenza di condizioni avverse come il pH acido locale, presenza

di anticorpi che danno reazione crociata, di sostanze tossiche, di muco o di flussi

direzionali). Se il batterio riesce a superare queste barriere, si lega ad un recettore e, se

possiede abbastanza sostanze nutritive, prolifera e può produrre sostanze (tossine

batteriche) in grado di degradare i tessuti connettivi e promuovere la penetrazione del

batterio.

Si parla di infezione batterica quando il batterio penetra nei tessuti di rivestimento e

produce un danno clinico evidente.

La prima penetrazione avviene grazie al rilascio di sostanze degradanti il tessuto

connettivo (tossine batteriche), che porterà alla produzione del massimo delle sue

infezioni. Dopo aver superato i sistemi di difesa esterni, il batterio deve superare quelli

interni (ossia il sistema immunitario e infiammatorio della cellula). I batteri superano le

difese della cellula ospite tramite vari meccanismi:

- Mimetismo molecolare: il batterio può ricoprirsi di alcune molecole dell’ospite; alcuni

schizzomiceti, ad esempio, per evitare il loro riconoscimento si ricoprono di acido

ialuronico (molecola dell’ospite). Si può verificare anche il meccanismo di attivazione della

coagulazione: il batterio permane all’interno del coagulo e non può essere riconosciuto.

- Sopravvivenza intracellulare: alcuni batteri (come quello della tubercolosi) sono in

grado di sopravvivere all’interno delle cellule infiammatorie che li hanno fagocitati.

Normalmente la cellula infiammatoria (macrofagi) riconosce una cellula da degradare e la

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distrugge: all’interno del macrofago vi è un vacuolo (fagosoma) che contiene enzimi

lisosomiali che andranno a distruggere ciò che è stato fagocitato: il batterio tubercolare

impedisce la propria degradazione impedendo che gli enzimi lisosomiali lo distruggano (si

crea infiammazione). Nella tubercolosi la distruzione del polmone avviene per

infiammazione cronica.

- Produzione di leucocidine: sono prodotte dai batteri e vengono distrutti dai globuli

bianchi, creando immunodepressione.

Tramite questi meccanismi, i batteri riescono a raggiungere i siti dove possono espletare la

loro azione patogena (infezione). Il danno prodotto dai batteri è dovuto alle esotossine

batteriche, le quali possono avere azione a livello locale o su tutto l’organismo.

Livello locale

- Esotossine che facilitano la diffusione del batterio: sono per esempio le elastasi (che

degradano l’elastina, ossia un componente del tessuto connettivo), le collagenasi (che

degradano il collagene, ossia un altro componente del tessuto connettivo), le ialuronidasi

(che degradano l’acido ialuronico) e le steptochinasi (degradano il coagulo liberando i

batteri).

Livello sistemico

- Esotossine che inibiscono la sintesi proteica. Tre esempi di esotossine particolarmente

lesive che producono effetti sistemici (alcune volte mortali) sono:

1) Corynebacterium diphterite: produce un’esotossina che blocca la sintesi proteica nel

tessuto nervoso, nel batterio e nel rene.

2) Esotossine che interferiscono con la trasduzione del segnale: sono degli esempi la

tossina del vibrione colerico, che attiva in maniera persistente la proteina G, e la tossina

della pertosse che la inibisce completamente. Per comprendere il funzionamento della

proteina G è importante comprendere il meccanismo di segnalazione intracellulare. Esso è

il processo che regola le funzioni intracellulari in risposta a stimoli esterni. Vi sono ormoni

che attivano determinati processi legandosi a particolari recettori della cellula, attivando

una serie di reazioni a cascata che comunicano alla cellula come deve agire. Allo stesso

modo i fattori di crescita fanno sì che vi sia la crescita della cellula; la proteina G serve per

questa reazione, quindi attraverso la sua attivazione o inibizione si avrà crescita o meno

della cellula.

3) Esotossine che bloccano la neurotrasmissione. Sono degli esempi la tossina botulinica

che inibisce il rilascio di acetilcolina da parte dei motoneuroni attivatori inducendo paralisi

flaccida, e la tossina tetanica che inibisce il rilascio di acetilcolina da parte dei motoneuroni

inibitori, inducendo paralisi spastica.

Endotossine: sono tossine che costituiscono la parete batterica e che vengono rilasciate

quando questi muoiono. Il loro rilascio ha un effetto positivo perché attiva i sistemi di

difesa (infiammatori e immunitari). Un loro rilascio massivo causa shock settico, dovuto ad

un grande rilascio di endotossine: si avrà attivazione dei sistemi di difesa, che provocherà

vasodilatazione, conseguente crollo della pressione sanguigna e blocco cardiaco,

coagulazione intravascolare disseminata (il sangue coagula ovunque).

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Anche nelle infezioni batteriche si possono avere reazioni autoimmuni dovute a mimetismo

molecolare, come succede nelle malattie reumatiche. Esse sono dovute a infezioni

batteriche precedenti (da parte di streptococchi) che inducono la produzione di anticorpi

che attaccano strutture endogene come rene (nefriti reumatiche), cuore (endocardite

reumatica) e articolazioni (poliartrite reumatica). Le infezioni batteriche durano

normalmente fino a 7 giorni, dopo di che se non vengono risolte dai meccanismi di difesa

diventano infezioni croniche e produrranno:

- Sequestro intracellulare del batterio: il batterio dopo aver prodotto l’infezione può

entrare nelle cellule. Ad esempio il batterio della tubercolosi è facoltativo (può penetrare o

meno nelle cellule) mentre quello della lebbra è un ospite fisso nelle nostre cellule dopo

che ha prodotto l’infezione.

- Variazioni antigeniche: alcuni batteri riescono a variare le loro strutture antigeniche

interne e non vengono riconosciute dal sistema immunitario. Questo succede ad esempio

con il batterio varrelia tropicale.

- Localizzazione in aree protette: il batterio si localizza in queste zone dove non può

essere riconosciuto ed eliminato dai sistemi di difesa, come succede per le valvole

cardiache, le protesi dentarie e ossee.

Modificazioni tissutali in risposta a condizioni patologiche

- Risposta cellulare allo stress

Lo stress è una condizione lesiva che, a seconda che sia acuto o cronico, determina

diverse risposte. Se lo stress è acuto è di breve durata e di lieve intensità, quindi provoca

alterazioni morfologiche e funzionali reversibili (rimuovendo l’effetto lesivo si ritorna alle

condizioni normali). Se lo stress è cronico, il danno sarà più importante e di maggiore

intensità e durata. Si avrà danno irreversibile e morte cellulare (necrosi).

I tessuti sono in grado di rispondere a una condizione che tende a variare i loro parametri

tramite i sistemi omeostatici. In alternativa possono instaurare una nuova condizione che

determinerà una sorta di adattamento.

Se abbiamo ad esempio una condizione di arteriosclerosi importante, si avrà una

diminuzione del lume vascolare e si creerà ipossia tissutale. I tessuti cercano di adattarsi

diminuendo l’attività metabolica, senza però produrre cambiamenti irreversibili in quanto

non è ancora un danno cronico.

Nello stress cronico, questo adattamento del tessuto alla condizione esterna lesiva può

avere alterazioni cellulari lievi o aumento delle prestazioni funzionali del tessuto. Ad

esempio il tessuto di rivestimento della cute ha come funzionalità la resistenza; nel caso di

traumi meccanici continui, so formano calli per aumentare la sua funzionalità. Questo

fenomeno si può osservare come aumento di volume del tessuto (ipertrofia o iperplasia) o

diminuzione del volume (ipotrofia o atrofia). Successivamente verranno ripristinate le

condizioni iniziali.

Ipoplasia e aplasia si distinguono da ipotrofia e atrofia in quanto le prime sono alterazioni

dovute a problemi nello sviluppo embrionale e fetale che si tradurranno in mancanze e

difetti.

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Ipertrofia: aumento del volume di un tessuto a seguito dell’allontanamento del volume

delle cellule che lo costituiscono (il numero delle cellule rimane invariato). Possiamo

andare incontro a ipertrofia solo i tessuti che possiedono cellule in grado di replicarsi e

proliferare (cellule perenni), in particolare il tessuto muscolare striato scheletrico e

cardiaco. Ipertrofia spuria: aumento del volume di un organo che si verifica quando

aumenta la componente minore di quell’organo (ad esempio nel caso di tumore o

accumulo di cellule infiammatorie o adipociti o quando si ha un accumulo delle componenti

dell’organo che normalmente non sono presenti in quelle quantità (ad esempio il sangue).

Anche l’accumulo di liquido nel corso di infiammazioni è un esempio di ipertrofia spuria e

in generale esse comprendono i tessuti in cui vi è un accumulo di prodotti , sostanze o

cellule superiore al normale.

Iperplasia: aumento del volume del tessuto per aumento del numero di cellule che lo

costituiscono (il volume delle cellule rimane costante). Vanno incontro a iperplasia i tessuti

labili o stabili (con capacità replicativa), cioè tessuto emopoietico, linfatico ed epiteli

ghiandolari.

Questi fenomeni possono essere dovuti a fattori congeniti (risposta alla condizione in cui si

trova il bambino durante la gravidanza) oppure ad aumentata richiesta o aumentata

produzione di ormoni che stimolano il tessuto stesso (iperplasia della ghiandola mammaria

durante l’allattamento oppure ipertrofia o iperplasia dell’utero durante la gravidanza).

Vi sono poi ipertrofie e iperplasie patologiche, ad esempio nel caso del cuore ipertrofico.

Macroscopia fetale: ipertrofia o iperplasia causata da fattori congeniti (sono dovuti ad un

problema nella madre)

- Iperplasia delle isole di Langherans: è dovuta al fatto che il bambino ha la madre

diabetica

- Iperplasia del surrene: dovuta ad una madre con insufficienza surrenalica

- Iperplasia tiroidea: dovuta ad una madre con insufficienza tiroidea

Queste condizioni sono dovute ad una risposta del bambino ad un’insufficienza della

madre (alla nascita il bambino tornerà normale).

Ipertrofia/iperplasia da aumentata richiesta funzionale

- Ipertrofia cardiaca: viene richiesta una maggiore quantità di contrazione e il cuore

risponde raddoppiando il numero di cellule contrattili

- Ipertrofia della parete della vescica e dell’addome, per stenosi della vescica (riduzione

del calibro uretrale) o per stenosi del piloro.

- Ipertrofia di organi pari: se uno degli organi pari non funziona si avrà ipertrofia e

iperplasia dell’organo rima (questo avviene anche quando l’organo c’è ma non funziona:

silenzio funzionale), come succede ad esempio nelle ovaie.

- Ipertrofia per asportazione: la parte restante replica il numero di cellule per espletare la

funzione della parte mancante.

- Iperplasia degli eritrociti: aumentano i globuli rossi nel sangue in seguito ad una

mancanza di ossigeno nell’ambiente (può causare la sindrome di Monge)

- Iperplasia di ghiandole endocrine (surrene, tiroide) o della prostata per un’aumentata

produzione di ormoni stimolanti

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Conseguenze patologiche di ipertrofia e iperplasia

La condizione di ipertrofia e iperplasia in certe condizioni può causare danni gravi.

- Ipertrofia cardiaca: si ha aumento del volume delle cellule senza un parallelo aumento

del lume vascolare: la quantità di sangue rimane uguale, perciò sono frequenti lesioni

ischemiche e degenerative.

- Iperplasia cardiaca: non c’è un problema nutritivo perché aumenta il numero delle cellule

ma anche il lume vascolare, quindi arriverà il giusto nutrimento e ossigeno alle cellule. Le

conseguenze potrebbero essere neoplasie (si potranno esprimere maggiormente le

mutazioni, causando tumori).

Cause di ipotrofia e atrofia

I tessuti reagiscono a situazioni di stress cronico diminuendo il volume del tessuto.

Per ipertrofia e atrofia si intende lo stesso fenomeno, ma nel caso dell’atrofia il fenomeno

è più importante. I tessuti vanno incontro a diminuzione di volume essenzialmente per

diminuzione del volume delle cellule che li costituiscono. Questa diminuzione è quasi

esclusivamente a carico del citoplasma. Nei tessuti a rapido ricambio (proliferanti) potrà

diminuire anche il numero di cellule, non perché abbiamo un aumento del volume cellulare

ma perché abbiamo una riduzione delle divisioni cellulari (e quindi una minore

proliferazione).

Questi fenomeni si verificano in tutti i tessuti durante vecchiaia, nel timo durante

l’adolescenza e nelle vene ombelicali nel periodo neonatale. Si verificano inoltre quando si

ha riduzione dell’ apporto nutritivo dei tessuti. Questo fenomeno può essere localizzato o

può riguardare l’intero organismo:

- Effetto locale: si riduce l’apporto nutritivo al tessuto a causa della compressione dei vasi

sanguigni dovuta alla presenza di un tumore. Oppure si può avere una stenosi del vaso,

cioè una riduzione del flusso di sangue per riduzione della parete del vaso stesso. Il vaso

può essere compresso da fenomeni esterni, oppure la circolazione ematica può essere

alterata (stasi del sangue). Un’altra causa può essere un aumento della matrice

extracellulare.

- Effetti generalizzati: si osservano quando vi è un insufficiente assorbimento di sostanze

nutritive (digiuno, anoressia, disturbi nell’assorbimento intestinale).

I nostri tessuti possono andare incontro così a fenomeni di atrofia. Il primo tessuto che va

incontro a atrofia è il tessuto adiposo (prima superficiale e poi profondo), e in seguito i

tessuti di rivestimento e le mucose; in contemporanea va incontro ad atrofia il tessuto

muscolare scheletrico. Successivamente, in caso di digiuno grave, vanno incontro ad

atrofia i tessuti ghiandolari, cioè fegato, rene e milza. Il tessuto nervoso e cardiaco

vengono mantenuti fino alla fine, anche con il sopraggiungere della morte.

Andranno incontro ad atrofia tutte le ghiandole endocrine in mancanza dell’ormone

stimolante (tiroide, surrene, testicoli e ovaie). Fisiologica è l’atrofia dell’utero, delle

ghiandole mammarie e delle ovaie durante la menopausa. Vanno incontro ad atrofia anche

le ghiandole esocrine (ghiandole salivari e pancreas) se si verifica un’ostruzione dei dotti

escretori.

Sara Mazzone

L’atrofia del muscolo è il tipico caso di mancata stimolazione funzionale. Si verificherà

alterazione del tessuto nervoso corticale e spinale: si avrà degenerazione, lesioni spinali,

denervazione o immobilizzazione forzata per ingessature, lesioni tendinee.

Metaplasia: consiste nella variazione della situazione morfologica di un tessuto a seguito

di stress cronico.

Questo è l’unico caso in cui non abbiamo una variazione volumetrica del tessuto ma del

suo stato differenziativo. In seguito a stress cronici, alcuni tessuti possono andare incontro

a cambiamenti della loro differenziazione. Un esempio è rappresentato dalla leucoplachia,

ovvero la presenza di aree biancastre nel cavo orale. La mucosa del cavo orale non è

cornificata (non possiede cheratina), ma in seguito a microtraumi continui si possono

creare aree biancastre (aree di leucoplachia) cheratinizzate.

Un altro fenomeno di metaplasia è quello dell’apparato respiratorio dei grandi fumatori.

L’epitelio respiratorio è ciliato e le ciglia servono a eliminare particelle e microrganismi

esterni. Il loro movimento è sensibile a stimoli irritativi: le sostanze tossiche presenti nel

fumo da sigaretta possono paralizzare le loro attività, perciò nei forti fumatori si perde la

struttura delle ciglia e l’epitelio respiratorio si presenta in forma pluristratificata non ciliata.

Anche la metaplasia è un fenomeno reversibile: se cessa lo stimolo irritativo, viene

ripristinato il tessuto iniziale. In alcuni casi si possono avere degli inizi di trasformazione

del tessuto e la metaplasia può predisporre a una successiva trasformazione in cancro,

ma nella maggior parte dei casi questo non avviene. Anche la metaplasia rappresenta un

esempio di stress cronico, quindi di breve durata e intensità.

Il danno cellulare reversibile dello stress acuto

Se lo stress acuto è di lieve intensità, le trasformazioni sono reversibili. La cellula e gli

organuli vanno incontro a rigonfiamento per accumulo di acqua: questo causa

degradazione del reticolo endoplasmatico e rigonfiamento dei ribosomi.

Si possono inoltre formare delle bolle a livello della plasmamembrana, che rappresentano

alterazioni del citoscheletro.

Se invece si ha stress acuto con elevata intensità, si può arrivare a morte delle cellule per

necrosi dei nostri tessuti. La morte cellulare per necrosi è caratterizzata dall’alterazione

fino alla dissoluzione di tutti gli organuli. In particolare, si ha dissoluzione del reticolo

endoplasmatico: questo fenomeno comprende picnosi e rottura del nucleo, rigonfiamento

e frammentazione dei ribosomi e delle creste mitocondriali, perdita della capacità di

produrre ATP, rilascio degli enzimi degradativi e rottura della membrana plasmatica

(evento finale).

Con la rottura della membrana plasmatica abbiamo il rilascio di tutti i costituenti interni

della cellula (anche degli enzimi citosolici).

Quando dalle analisi del sangue si nota ad esempio un aumento delle transaminasi, si

capisce che vi è stata la necrosi del tessuto; se vediamo un aumento di lattico-

deidrogenasi possiamo ipotizzare invece un infarto al miocardio.

A livello istologico, un tessuto necrotico è un tessuto con un aspetto amorfo. Nel caso di

necrosi del rene e del cervello, ad esempio, il tessuto ha un aspetto uniforme (non si

possono vedere i contorni delle cellule); i piccoli puntini rappresentano le cellule

Sara Mazzone


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Corso di laurea: Corso di laurea in infermieristica (ALBA, ALESSANDRIA, BIELLA, NOVARA,TORTONA, VERBANIA)
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I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Tata!!! XD di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Propedeutica clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn o del prof Carini Rita.

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