Patologia generale - Cause intrinseche

MUTAZIONI

La risultante del fallimento della riparazione del DNA porta alla mutazione che può essere somatica (non ereditabile) o germinale (presente su spermatozoi e ovociti ed è ereditabile, producendo una discendenza in cui tutte le cellule dell'organismo sono portatrici della mutazione). La mutazione è una modifica permanente del DNA.

La mutazione deve essere distinta dalla variante genetica: alcuni geni hanno delle piccole variabilità genetiche che non comportano modificazioni aminoacidiche e se le comportano non comportano comunque variazioni di funzione delle proteine. Queste varianti genetiche si chiamano SNIPs e possono determinare predisposizione ad un particolare tipo di patologia.

Perché si parli di SNIPs e non di mutazione, queste variazioni devono essere presenti almeno nell'1% della popolazione.

Una componente genetica è presente in un gran numero di patologie (67%). Ci sono alterazioni genetiche che non determinano patologia.

Nella regione codificante, una mutazione può interessare la terza base di una tripletta (il codice genetico è degenerato, quindi ci sono più triplette che codificano per lo stesso amminoacido), in altri casi può cadere negli introni (quindi in zone a basso significato funzionale).

Ci sono però mutazioni che hanno importanti effetti sulla funzione della proteina e cadono nelle regioni codificanti: sostituzione di una base con un'altra (anemia falciforme: valina al posto della glutammina, oppure la mutazione nel gene che codifica ras porta alla sua attivazione permanente che porta a neoplasia).

Ci sono mutazioni che determinano la cessazione della traduzione proteica perché viene inserito un segnale di STOP (non sense mutation) ad esempio nel caso dell'atalassemia.

Ci sono poi delle mutazioni che determinano l'inserimento di una o più basi (in numero diverso da 3 o da un multiplo di 3) alterando completamente la sequenza delle triplette (frameshift).

Generalmente, le mutazioni genetiche possono causare diversi tipi di alterazioni nel DNA. Alcune mutazioni possono portare alla sostituzione di una base nucleotidica con un'altra (ad esempio, una mutazione missenso), il che può influire sulla sequenza di amminoacidi nella proteina codificata. Questo può portare a un cambiamento nella struttura o nella funzione della proteina.

In altri casi, le mutazioni possono causare l'eliminazione o l'inserimento di una o più basi nucleotidiche (ad esempio, una mutazione frameshift). Questo può alterare il codice di lettura del DNA, cambiando completamente la sequenza di amminoacidi nella proteina. Questo tipo di mutazione può avere effetti più gravi sulla struttura e sulla funzione della proteina.

Altre mutazioni possono interessare regioni non codificanti del DNA, come il promotore. Se le sequenze promotoriali sono alterate, i fattori trascrizionali potrebbero non riconoscerle correttamente, il che potrebbe influire sulla trascrizione del gene. Questo può portare a una carenza di prodotto genico.

Le mutazioni possono anche interessare i segnali di splicing, che sono responsabili della rimozione degli introni dall'RNA messaggero maturo. Se i segnali di splicing sono alterati, gli introni potrebbero non essere rimossi correttamente, portando alla formazione di una proteina alterata.

Altre mutazioni possono riguardare le regioni non tradotte del DNA, come i segnali di poliadenilazione. Se questi segnali sono alterati, la stabilità dell'mRNA potrebbe essere compromessa.

Infine, ci sono mutazioni che coinvolgono l'amplificazione di ripetizioni trinucleotidiche. Queste mutazioni si verificano quando una sequenza di tre nucleotidi viene ripetuta più volte all'interno di un gene. Questo può portare a problemi durante la replicazione del DNA e alla formazione di proteine anomale.

Le mutazioni genetiche possono causare variazioni nella struttura o nella funzione delle proteine. Un tipo comune di mutazione coinvolge la ripetizione di 3 nucleotidi per decine di volte. Queste ripetizioni possono amplificarsi, portando alla produzione di una proteina anomala.

Le mutazioni possono avere diverse conseguenze sul funzionamento delle proteine codificate:

• Perdita di funzione: si verifica quando c'è una carenza di proteina o quando viene prodotta una proteina non funzionante. Questo tipo di mutazione è più frequente. Ad esempio, se manca un enzima, ci saranno problemi nella reazione che questo enzima catalizza. Tuttavia, di solito l'allele non mutato produce ancora l'enzima, quindi la mutazione evidenziabile è spesso presente in omozigosi. Un esempio di perdita di funzione è l'ipercolesterolemia familiare, in cui i recettori non funzionano correttamente.
• Acquisizione di funzione: si verifica quando una mutazione conferisce una nuova funzione alla proteina. Ad esempio, nella corea di Huntington, una proteina tossica viene prodotta e danneggia le cellule ospiti.
• Effetto dominante negativo: si verifica quando una mutazione altera la funzione di una proteina normale. Questo effetto può essere dominante, quindi anche una sola copia mutata del gene può influenzare negativamente la funzione delle proteine.

proteina anomala domina sulla proteina normale e ne abolisce o ne altera la funzione. MALATTIE DA DANNO INTRINSECO Si possono classificare in vari modi. Un modo è la modalità di ereditarietà:

• Ereditarietà mendeliana: alterazioni genetiche a carico di geni che codificano per proteine moltopotenti. La trasmissione è autosomica dominante o recessiva, o eredità legata al sesso.
• Malattie multifattoriali: funzioni genetiche multiple che interagiscono con l'ambiente.
• Ereditarietà non mendeliana.
• Alterazioni che interessano multipli loci genici inseriti in uno stesso cromosoma.

Le malattie mendeliane riguardano tutti gli organi e gli apparati, e questo vale anche per le malattie legate al sesso. Possono essere qualificate come:

1. Difetti enzimatici
2. Difetti di recettori e meccanismi di trasporto cellulare (difetti dei meccanismi della membrana cellulare)
3. Difetti di proteine funzionali intracellulari (emoglobina e

altre proteine che regolano il ciclocellulare come p53 e pRb) e extracellulari (emostasi) e strutturali intracellulari (difetti strutturali dimembrana del globulo rosso, delle piastrine, del citoscheletro ecc) e extracellulari (collagene e fibreelastiche).

81. DIFETTI ENZIMATICI

I difetti enzimatici possono riguardare tutti i metabolismi (lipidico, glicidico e proteico oltre al metabolismoche mantiene l'omeostasi) e quindi tutti i tessuti. L'assenza dell'enzima determina l'accumulo del precursore comportando due conseguenze: una tossicità legata alla quantità e un effetto strutturale di accumulo quantitativo che può determinare alterazioni strutturali delle cellule che contengono questa sostanza. Gli accumuli (degenerazioni) sono una caratteristica tipica e sono di tipo diverso in base alla sostanza che viene accumulata. Se manca l'enzima manca anche il prodotto quindi ci saranno degli effetti di carenza e effetti relativi al fatto che

spesso il prodotto finale determina un effetto sulla reazione stessa (feedback negativo). Se il feedback negativo viene a mancare, verranno generate quantità maggiore di prodotti intermedi (che possono essere dannosi). Il deficit di alfa 1 antitripsina determina l'accumulo di elastasi che distrugge le fibre elastiche determinando danni polmonari e epatici. Gli accumuli sono tipi di degenerazione, accumuli lisosomiali. I materiali si accumulano (tesaurizzano) all'interno di aree chiuse. I vari tesaurismosi: componenti del substrato diffondono all'esterno della membrana lisosomiale e possono essere utilizzati dalla cellula, ma se manca l'enzima una quota del substrato si accumula nel lisosoma deformandolo fino alla distruzione con riversamento del contenuto lisosomiale nel citoplasma (morte cellulare). A livello del reticolo endoplasmatico rugoso vengono prodotte le proteine, a quelle che devono entrare nell'isosoma viene aggiunto mannosio 6 fosfato (che presenta il

recettore sulla membrana del lisosoma) dall'apparato di Golgi. Queste proteine entrano in vescicole nel lisosoma. Questi servono a digerire il materiale endocitato dall'esterno oppure degradare il materiale intracellulare. In ciascuna di queste fasi ci può essere un difetto genetico: mancata sintesi, produzione di una proteina inattiva, mal ripiegata, mutata quindi non può subire l'aggiunta del mannosio 6 fosfato, mancanza di un attivatore della proteina, mancanza di proteine di trasporto lisosomiale, ecc. Molti difetti genetici possono dare lo stesso fenotipo clinico.

Gli organi che risentono di più dell'assenza dell'enzima sono quelli che utilizzano di più tale enzima per la trasformazione di un determinato substrato. Inoltre dipende anche dalla sede fisiologica della degradazione. Sindromi di Tay Sachs e di Sandhoff. In questa patologia manca l'esoaminidasi A (che Gangliosidosi GM2: serve a degradare i gangliosidi trasformandoli

Da GM2 a GM3). Se manca l'esoaminidasi si ha l'accumulo di GM2. Alcuni gruppi etnici sono molto chiusi come comunità e si sposano tra di loro e questo determina l'acquisizione di omozigosi di una patologia autosomica recessiva. Questi bambini muoiono a circa 3 anni, quindi gli omozigoti non sono in grado di trasmettere il gene mutato. I neonati sono normali, poi si ha l'accumulo di GM2 particolarmente tossico a livello del SNC con progressivo deterioramento delle capacità motorie e cognitive.

Questo enzima è composto da varie subunità, quindi due mutazioni su geni diversi determinano la stessa patologia (Tay Sachs interessa la subunità alfa, mentre Sandhoff interessa la subunità beta). Questo enzima ha bisogno di un attivatore che gli permetta di metabolizzare il ganglioside GM2, nel momento in cui una mutazione altera questo attivatore determina la comparsa della patologia con insorgenza più tardiva e leggermente meno grave.

grave.accumulo di sfingomielidi (sindrome di Nieman Pick A e B) per deficit della sfingomielinasi.

Sfingomielinasi:Anche in questo caso nei gruppi etnici chiusi si concentrano le mutazioni. La morte avviene prima dei 3 anniper accumulo di sfingomieline nel SNC e nei fagociti (fegato e milza, quindi epato-spleno-megalia). Ci sonopoi danni a livello polmonare.

di Gaucher: accumulo di glucocerebrosidi per deficit della glucocerebrosidasi. È la piùGlucocerebrosidosifrequente (1/40.000 nati). L’enzima stacca glucosio dalla ceramide ed è molto importante nel metabolismodelle membrane cellulari. La carenza dell’enzima determina danno splenico e epatico per accumulo diglucocerebrosidi anche nei fagociti nel midollo osseo determinando danni ossei. Ci possono anche esseredanni neurologici. In alcune forme, la somministrazione di enzima può essere una terapia.

accumulo di mucopolisaccaridi che sono componenti connettivali metabolizzati

sindrome di Hunter. Entrambe sono malattie genetiche rare che colpiscono il metabolismo dei mucopolisaccaridi, che sono importanti componenti del tessuto connettivo. Nelle persone affette da mucopolisaccaridosi, le cellule non sono in grado di degradare correttamente i mucopolisaccaridi a causa di un difetto enzimatico. Di conseguenza, i mucopolisaccaridi si accumulano all'interno dei lisosomi delle cellule, causando danni progressivi a vari organi e tessuti del corpo. La sindrome di Hurler è caratterizzata da ritardo mentale, deformità scheletriche, problemi cardiaci e visivi, mentre la sindrome di Hunter presenta sintomi simili ma di solito è meno grave. La diagnosi di mucopolisaccaridosi viene solitamente effettuata attraverso test genetici e analisi dei mucopolisaccaridi nelle urine. Attualmente non esiste una cura per le mucopolisaccaridosi, ma possono essere gestite con terapie di supporto per alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita dei pazienti.