Appunti Patologia Generale

Patologia generale: una panoramica

La patologia generale parla delle malattie dal punto di vista generale. Studia la malattia, cioè tutto quello che ci allontana dall’omeostasi quindi dalla normalità. Si occupa di studiare le cause delle malattie e i meccanismi molecolari. La patologia generale è una materia preclinica. Alla base avremo varie materie tra cui anatomia, genetica, biologia, microbiologia, biochimica, matematica, fisica, fisiologia, istologia e immunologia (sono materie propedeutiche). Dalla patologia generale poi partono tutte le specialità cliniche.

Concetti chiave di malattia

Essere in malattia significa allontanarsi dall’omeostasi, quindi allontanarsi da un equilibrio fisiologico e biochimico. C’è un allontanamento dal punto di vista morfologico e funzionale. L’omeostasi è l’insieme di tutti i meccanismi che vengono messi in atto da un organismo per sopravvivere; è quella condizione che porta all’equilibrio (siamo omeotermi perché siamo in grado di mantenere costante la nostra temperatura attraverso un meccanismo di produzione e dispersione). Quando questo equilibrio salta, si entra in una condizione patologica. Esistono vari gradi prima di arrivare alla malattia vera e propria ci sono diversi eventi:

• Fenomeno morboso: è una modificazione semplice di carattere morfologico, biochimico o funzionale di una cellula, tessuto o organo. Ad esempio, l’arrossamento cutaneo per effetto del caldo o per effetto del freddo (evento causato da una modificazione vascolare) oppure un’abrasione (evento meccanico che modifica gli strati superficiali della cute e porta l’epitelio a rigenerarsi).
• Processo morboso: associazione di fenomeni morbosi. Ad esempio, un processo infiammatorio come la formazione di una bolla per un’ustione di secondo grado oppure la febbre (dovuta a un’infezione, si ha il rilascio di citochine infiammatorie che agiscono sull’ipotalamo e stimolano l’innalzamento della temperatura, si ha un aumento del battito cardiaco).
• Stato morboso: manifestazione patologica stazionaria che non si ripercuote sull’intero organismo. Si può assistere al fenomeno dell’adattamento. Sono stati morbosi la mancanza di un arto, la miopia, la presbiopia (legata all’invecchiamento del cristallino), presenza di cicatrici.
• Malattia: è una condizione dinamica, si ha l’alterazione anatomica e/o funzionale di uno o più organi che turba la condizione omeostatica ed induce uno stato di reattività dell’intero organismo. È una condizione dinamica che porta l’intero organismo a reagire. È causata da un danno a un tessuto o organo e questo si ripercuote sull’intero organismo. La causa può essere batterica, alimentare, genetica e ambientale. Una malattia poli-fattoriale è causata da più cause (il tumore è una malattia poli-fattoriale). È una condizione dinamica che passa vari stadi: guarigione, cronicizzazione (alcuni sintomi, tumori e il diabete si cronicizzano), morte. La malattia si riconosce dai sintomi che possono essere sia soggettivi che oggettivi. La malattia viene diagnosticata attraverso i sintomi e poi trattata.

Studio della patologia

La patologia generale studia le cause (eziologia), il danno provocato a livello della cellula e dei tessuti (oncologia), la reazione dell’organismo (risposta immunologica e risposta infiammatoria) e l’esito della malattia (riparazione). La cellula subisce un danno e l’organismo risponde con l’infiammazione. A questo punto, l’organismo cerca di riparare il danno e la cellula si può adattare. Quando abbiamo una ferita si forma il coagulo, la crosta e se il tessuto riesce ripristina il tessuto uguale a quello originario, se no avremo una cicatrice (adattamento). Questo meccanismo è presente anche negli organi: l’epatite è un’infiammazione del fegato, se l’epatite B si cronicizza avremo l’epatite C e questa porta alla cirrosi che è un meccanismo di riparo (l’organo cerca di riparare il parenchima distrutto con un tessuto differente ma questo nuovo tessuto non è funzionante e quindi sarà poi necessario un trapianto).

Eziologia generale

L’eziologia generale studia le cause delle malattie. La causa è il fattore che determina l’effetto. Le cause possono essere di diverso tipo:

• Causa sufficiente: qualitativamente in grado di determinare un danno
• Causa efficiente: quantitativamente in grado di determinare un danno
• Causa necessaria: senza di essa il danno non si verifica
• Concause: facilitano l’azione della causa necessaria (portano a malattie polifattoriali)

Spesso le malattie hanno più cause. Il diabete è una malattia polifattoriale. Una malattia polifattoriale ha una componente genetica e una componente ambientale. Il diabete di tipo I è il diabete giovanile, in questo caso la componente genetica è meno importante della componente ambientale. Questo deriva dal fatto che sono stati fatti degli studi su gemelli omozigoti che sono stati messi a vivere in ambienti diversi e si è visto che non avevano la stessa probabilità di sviluppare la patologia. La componente genetica invece è prevalente per il diabete di tipo II (legato all’obesità). Anche malattie che sono geneticamente correlate, hanno anche una parte che dipende dall’ambiente. Esistono malattie che sono legate allo stile di vita e questo si vede sempre di più per le patologie oncologiche. Alcuni tumori sono legati all’obesità addominale.

Cause intrinseche ed estrinseche

Inoltre, le cause possono essere:

• Intrinseche: dovute da alterazioni del patrimonio genetico, riguardano i geni o i cromosomi (cause geneticamente determinate).
• Estrinseche: cause derivate dall’ambiente, sono cause acquisite. Comprendono le cause fisiche, chimiche, biologiche e alimentari.

La malattia polifattoriale è provocata dall’intersezione tra le cause intrinseche e le cause ambientali.

Danno cellulare

Il tessuto va incontro al danno se la singola cellula viene danneggiata. Ogni malattia parte dal fatto che si ammala la singola cellula. Lo stimolo dannoso può portare ad un danno cellulare reversibile o irreversibile. Lo stimolo dannoso provoca un danno cellulare, la cellula reagisce, si adatta e può sopravvivere (danno reversibile). Se la cellula non si adatta, muore per apoptosi o per necrosi. Quando parliamo di danno però ci si riferisce soprattutto alla necrosi (l’apoptosi è una morte fisiologica). La necrosi non riguarda la singola cellula ma un tessuto (infarto del miocardio). L’apoptosi viene studiata in patologia perché alcune volte è troppa (patologie degenerative del cervello in cui si ha una morte eccessiva di neuroni) oppure non viene attivata (tumori).

Cause di danno cellulare

• Ipossia: carenza di O₂, provoca ipossia e ischemia. L’ipossia è la ridotta disponibilità di ossigeno (l’ipossia ipossica si ha quando si va ad alta quota, l’ipossia istotossica è causata da avvelenamento da monossido di carbonio). L’ischemia è quando ho un’ostruzione di un vaso arterioso che causa una ridotta disponibilità di ossigeno e nutrienti a un tessuto (l’ictus è un infarto cerebrale dovuto ad un’ostruzione di un’arteria cerebrale). L’infarto è una necrosi.
• Agenti fisici, biologici, chimici e farmaci
• Reazioni immunologiche: possono essere dovute a ipersensibilità e malattie autoimmuni.
• Alterazioni genetiche
• Squilibri nutrizionali: malnutrizione (anoressia) o eccessiva nutrizione (obesità)

Meccanismi di danno cellulare

Le cause di danno cellulare sono le stesse cause di danno a cui è esposto l’intero organismo. L’ossigeno è dannoso per la cellula sia quando è in difetto che quando viene trasformato nelle specie reattive. L’ossigeno può essere trasformato in radicali liberi (ROS) che sono composti molto reattivi. Gli antiossidanti ci difendono dai radicali mantenendo l’omeostasi. Quando questo equilibrio salta si ha un danno (si ha un aumento della produzione di radicali). Questo può essere causato da un’infiammazione, radiazioni, ossigeno quando è in eccesso, sostanze chimiche che vengono metabolizzate dal fegato, sostanze tossiche e danno da riperfusione (se un tessuto va incontro ad ischemia quindi sarà un tessuto necrotico e viene riperfuso viene danneggiato ancora di più perché vengono prodotti i radicali liberi). Questo effetto dell’ossigeno, che può essere dannoso sia quando è in difetto che quando è presente in condizioni apprezzabili, viene chiamato paradosso dell’ossigeno.

La risposta cellulare dipende dall’entità e dalla durata del danno, ma anche dal tipo, dallo stato e dall’adattabilità della cellula. Quindi avremo risposte diverse nei vari tipi di tessuti. A livello della cellula il danno si può manifestare in vari punti:

• Membrana cellulare: se viene danneggiata la membrana raramente la cellula sopravvive, la cellula muore per necrosi (la cellula necrotica al microscopio ottico appare colorata perché con la rottura della membrana il colorante penetra all’interno).
• Mitocondri (dove avviene la respirazione cellulare)
• Reticolo endoplasmatico (dove avviene la sintesi proteica)
• Citoscheletro
• DNA

Dal punto di vista biochimico, i meccanismi che causano il danno sono:

• Produzione di ROS (radicali liberi): danno ossidativo
• Deplezione di ATP: viene meno la capacità della cellula di produrre ATP. Può essere causata da ischemia (meno ossigeno e meno nutrienti arrivano al tessuto, meno ATP viene prodotto). Questo si ripercuote sull’attività delle pompe di membrana (pompa Na⁺/K⁺ ATPasi non funziona e la cellula trattiene il Na⁺ e richiama acqua), sul metabolismo della cellula (aumento della glicolisi anaerobia, il piruvato non va nel ciclo di Krebs ma si trasforma in lattato, si forma acido lattico e quindi aumenta la quantità di H⁺ quindi si ha un’acidificazione e viene richiamata l’acqua), si ha un ingresso di Ca²⁺ (il calcio è un cofattore che attiva molti enzimi che tagliano DNA, proteine e lipidi) e una riduzione delle sintesi proteiche.
• Perdita dell’omeostasi del calcio: L’aumento di concentrazione di H⁺ attiva una pompa che fa fuoriuscire H⁺ e fa entrare Na⁺. L’alta concentrazione di Na⁺ all’interno dalla cellula attiva la pompa Ca²⁺ ATPasi che butta fuori Na⁺ e fa entrare Ca²⁺ (dannoso) che attiva tutti gli enzimi calcio dipendenti cioè enzimi che degradano le macromolecole e la cellula muore. Il Ca²⁺ attiva l’ATPasi che degrada l’ATP, la fosfolipasi che degrada fosfolipidi, la proteasi che degrada le proteine e la endonucleasi che degrada la cromatina nucleare.

Necrosi e apoptosi

Il calcio intracellulare è micromolare (µM), fuori dalla cellula è millimolare (mM). Quello che si trova nella cellula è sequestrato nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico. Se si perde questo equilibrio si va incontro ad un danno e a necrosi. Quando il calcio attiva tutti gli enzimi che degradano le macromolecole si avrà un danno irreversibile.

Il danno può essere reversibile o irreversibile. Il confine tra queste due tipologie di danno è il danno di membrana: se la membrana rimane intatta la cellula non muore e il danno è reversibile, se la membrana viene danneggiata la cellula muore per necrosi quindi avremo un danno irreversibile.

Per cercare il danno si vanno a cercare dei marker che saranno diversi a seconda del tessuto colpito. La cellula necrotica quindi è una cellula che contiene molto calcio da cui vengono liberati enzimi specifici (marker) che vengono ricercati a livello ematico per fare la diagnosi. Le transaminasi vengono liberate quando si ha un danno al fegato e si vanno a cercare per diagnosticare l’epatite (aumentano molto nella fase acuta). Per l’infarto del miocardio si va a vedere la creatinfosfochinasi (CK-MB), la LDH 1 e 2 e le troponine. La CK-MM si va a vedere per distrofie muscolari. L’amilasi aumenta con la pancreatite.

Tipi di necrosi

Se una cellula muore per necrosi vengono liberati gli enzimi della necrosi che vengono individuati con un prelievo di sangue (metodo utilizzato per diagnosticare l’infarto del miocardio). La necrosi c’è soltanto quando c’è un danno irreversibile. È una morte traumatica causata da un danno, non si hanno possibilità di ritorno. La necrosi è molto importante perché innesca il processo infiammatorio (è un meccanismo di difesa) che prima coinvolge la sede del danno e poi tutto l’organismo. La necrosi è la morte della cellula che poi si estende ad un tessuto (riguarda un certo numero di cellule senza coinvolgere l’intero tessuto ma solo una parte di esso). Durante la necrosi avvengono due processi che provocano modificazioni morfologiche e sono:

• Denaturazione delle proteine
• Digestione enzimatica

Questi due processi agiscono insieme. Se le proteine sono denaturate non avviene la digestione enzimatica dato che gli enzimi sono proteine. Con la denaturazione delle proteine si può avere una lisi della cellula ad opera delle cellule infiammatorie che portano i loro enzimi litici.

Nella cellula necrotica si ha un aumento dell’eosinofilia (aumento degli eosinofili), inoltre la cellula diventa trasparente (viene consumato il glicogeno), il citoplasma è vacuolato e si ha una calcificazione. Nella cellula necrotica entra acqua quindi si gonfia. Al microscopio si riesce a distinguere dalle cellule normali perché il colorante entra all’interno (nella cellula normale il colorante resta sulla membrana).

Modificazioni nucleari

Si possono vedere anche delle modificazioni nucleari tra cui picnosi (il nucleo ha la cromatina compattata, è molto piccolo), cariolisi (frammentazione del DNA per effetto delle endonucleasi calcio dipendenti) e carioressi (il nucleo si degrada, si degrada anche la membrana nucleare). La necrosi porta ad una distruzione di tutte le strutture cellulari.

Tipi di necrosi

• Coagulativa: prevale la denaturazione delle proteine, la cellula mantiene la sua struttura. È tipica di tutti gli organi che vanno incontro ad ischemia tranne il cervello (si ha una necrosi colliquativa in cui si formano delle cisti apoplettiche, le cellule vengono completamente lisate. Questo avviene anche perché il cervello è ricco di acqua). Questa necrosi si vede molto bene nell’infarto del miocardio.
• Colliquativa: prevale la digestione enzimatica causata dagli enzimi lisosomiali. Solitamente si ha quando si ha un’infezione causata da un patogeno o nell’ischemia celebrale. Quando gli enzimi lisosomiali che digeriscono la cellula provengono dalla cellula stessa si ha l’autolisi, quando questi provengono da altre cellule (cellule infiammatorie) si ha l’eterolisi. In un tessuto possono esserci entrambe le tipologie di necrosi.
• Necrosi caseosa: è un insieme tra le due tipologie di necrosi. Si trova nella tubercolosi, una malattia infettiva causata da un batterio che colpisce soprattutto il polmone causando un’infezione, l’organismo reagisce formando una struttura granulomatosa cioè una struttura piena di cellule infiammatorie che cercano di distruggere il batterio ma senza riuscirci perché il batterio ha una parete molto resistente. Queste cellule richiamano le cellule immunitarie e si forma il granuloma, una struttura difficile da togliere. Al centro di questa struttura c’è una zona di necrosi in cui si ha la necrosi caseosa (cellule infettate dal batterio). Questo tipo di necrosi inizialmente è coagulativa poi diventa colliquativa (si forma un muco che viene espettorato ma insieme ad esso vengono espettorati anche i batteri per questo i pazienti colpiti da tubercolosi vengono isolati). Si chiama caseosa perché assomiglia alla denaturazione delle proteine del latte, è biancastra.
• Gangrena: morte delle cellule che riguarda un intero tessuto o un intero organo (ad esempio un arto). Spesso ci si riferisce all’estremità. Si ha quando non arriva la giusta quantità di sangue al tessuto. Una possibile causa può essere il diabete (l’elevata concentrazione di glucosio provoca danni neuropatici e danni alle strutture vascolari) oppure in pazienti arteriosclerotici. È dovuta a un’ostruzione di un vaso. Può essere:
  • Secca: è una necrosi coagulativa. È frequente negli organi che hanno perso l’irrorazione vascolare (diabete e arteriosclerosi)
  • Umida: è una necrosi colliquativa. Riguarda le mucose interne
  • Gassosa: era presente negli arti dei soldati. Il freddo (effetto vasocostrittore) e i calzari troppo stretti (effetto vasocomprimente) riducevano l’arrivo di nutrienti e di ossigeno all’arto e questo causava la gangrena. Inoltre, i clostridi (germi anaerobi) erano in grado di proliferare in questo ambiente, essi proliferando producono CO₂ che scoppiavano nel momento in cui l’arto veniva inciso e per questo si chiama gangrena gassosa. Per evitare la setticemia si amputava l’arto.
• Steatonecrosi: avviene solo nel pancreas quando viene colpito da un’infiammazione grave, da una pancreatite acuta o da un’infezione grave da Gram negativi che causa uno shock settico. Il pancreas contiene enzimi digestivi che escono dalle cellule necrotiche (morte) e vanno a digerire i trigliceridi del tessuto adiposo (reazione di saponificazione). Si formano delle gocce di cera sul pancreas. È una necrosi coagulativa accompagnata da un accumulo di acidi grassi. Il pancreas compare con macchie bianche.

Gli agenti biologici causano necrosi colliquativa, l’ischemia (tranne per il cervello) causa una necrosi coagulativa.