Patologia Generale - appunti su meccanismi malattie genetiche e mutazioni

Patologia generale

Meccanismi delle malattie genetiche

La fisiopatologia è lo studio del meccanismo della malattia di alcune specifiche patologie. La patologia è lo studio (logos) della malattia (pathos). È un concetto molto ampio che, in senso letterario, riguarderebbe tutta la medicina. La patologia si divide in due sezioni:

• Patologia generale: branca della medicina che si occupa dei meccanismi generali che possono essere alla base delle varie malattie. In patologia generale si studiano due aspetti:
  • Il perché, la causa delle malattie. Questa parte della patologia è definita eziologia, ovvero lo studio delle cause della malattia (ad esempio, la causa della tubercolosi è l'infezione con il microbatterio della tubercolosi).
  • Il come, sviluppo della malattia: meccanismo con il quale una determinata causa, affrontata con l'eziologia, poi genera un danno di tessuti, cellule, organi, tale da generare una malattia.
• Patologia speciale: strettamente appartenente alla medicina perché è quella che si occupa di chiarire sintomatologia, effettuare una diagnosi, la prognosi (evoluzione) e giungere alle terapie.

Cause generali di malattie

Le cause generali di malattie si dividono in:

• Cause esterne (esogene) che vengono dall’esterno dell’organismo, distinguibili in tre sottotipi: cause chimiche, cause fisiche, cause biologiche (ossia cause infettive, virus, batteri, microrganismi che possono causare malattie su base infettiva).
• Cause interne (endogene), legate al meccanismo di funzionamento delle nostre cellule, ovvero cause genetiche. Tutti i meccanismi che controllano il funzionamento delle nostre cellule partono dal DNA e quindi è possibile assimilare le cause endogene alle cause genetiche.

Concetti di malattie genetiche, ereditarie e congenite

Analizziamo i concetti di malattie definite genetiche, ereditarie (familiari) e congenite. Sono tre concetti che sono molto correlati tra di loro e che anzi, potrebbero essere erroneamente considerati identici e sovrapponibili. Nonostante ci siano dei forti collegamenti tra essi, ci sono anche delle importanti differenze da avere chiare.

Che cos'è una malattia congenita?

Malattia congenita: Il termine congenito si riferisce all'aspetto temporale, al momento di insorgenza della malattia e non alla causa della malattia stessa. Ciò significa che è una malattia presente già al momento della nascita, o quanto meno si manifesta nelle immediate prossimità di essa. Quindi la malattia congenita è legata a un concetto temporale da tenere chiaramente distinto dai concetti di malattie ereditarie e genetiche. Una malattia congenita, quindi presente alla nascita, può avere una base genetica (alterazione del patrimonio genetico dei genitori) ma non necessariamente lo è. Esistono delle malattie congenite che hanno una base genetica, così come esistono delle malattie di questa tipologia che invece non ce l'hanno. Le malattie congenite possono avere diverse cause, di carattere diverso, e tutte le cause generali di malattie possono essere causa di malattie congenite.

Le cause possono essere:

• Cause fisiche, ad esempio esposizione a radiazioni ionizzanti nel corso della gravidanza. Le esposizioni possono essere di tipo chimico, come nel caso di farmaci. Ad esempio, nel dopoguerra venne scoperto un farmaco che causava malformazioni al feto, se assunto in gravidanza.
• Cause chimiche, ad esempio talidomide.
• Cause biologiche (infettive), ad esempio nel caso della rosolia, sono fenomeni che rappresentano malattie banali nell’adulto, ma possono essere severe se trasmesse per via placentare nel bambino.
• Alterazioni nel metabolismo della mamma, ad esempio diabete, possono avere ripercussioni per gli scambi metabolici che si verificano a livello della placenta sul feto stesso, ad esempio carenza di iodio.
• Cause infettive: toxoplasmosi, rosolia.
• Cause genetiche.

Il concetto di malattia congenita quindi si riferisce al momento in cui si manifesta la malattia, cioè alla nascita, e quindi non alla causa, che può essere endogena (genetica), o cause diverse come esposizioni ad agenti chimici, infettivi o fisici.

Malattie genetiche e ereditarie

È possibile definire il termine malattie genetiche come concetto omnicomprensivo, mentre le malattie ereditarie sono un sottoinsieme di quelle genetiche.

Malattie ereditarie (familiari): Le malattie ereditarie sono malattie trasmesse dai genitori ai figli (le malattie ereditarie sono necessariamente genetiche ma non necessariamente congenite). L’unica cosa che i genitori trasmettono ai figli è il DNA contenuto nei gameti, per cui le malattie ereditarie devono avere per forza una base genetica. Le malattie ereditarie sono un sottoinsieme delle malattie genetiche. Possono presentarsi alla nascita (congenite) oppure è possibile che abbiano una base ereditaria, legata alla trasmissione del DNA e si manifestino non al momento della nascita ma nel corso della vita adulta. Ci sono malattie ereditarie la cui manifestazione non è precoce, ma si manifestano nella vita adulta o addirittura nell’individuo più anziano. Ad esempio, la corea di Huntington, che è una malattia ereditaria e si manifesta nell’adulto (di interesse nell’ambito dei fisioterapisti), causa problemi nella postura e prevede incapacità di compiere movimenti volontari.

Ereditario e congenito sono due concetti diversi: Ereditario implica la trasmissione del materiale genetico, mentre congenito si riferisce a una malattia che si manifesta alla nascita (concetto temporale).

Malattia genetica: È una malattia causata da un’alterazione del patrimonio genetico, ossia del DNA (dai gameti o dalle cellule somatiche). Le malattie genetiche si differenziano dalle malattie ereditarie perché una malattia genetica può anche non essere ereditaria, cioè trasmessa dai genitori, ma può essere o meno congenita.

Una modifica del DNA è una mutazione, cioè una modifica permanente qualitativa o quantitativa del DNA. Queste modifiche possono essere relative alla struttura chimica del DNA, quindi riguardo la qualità del DNA, oppure possono essere relative alla quantità del DNA, ossia non cambia la struttura, ma per esempio può cambiare il numero di cromosomi. Quindi, ancora una volta, una malattia genetica è una malattia che è causata da mutazioni. Allora qual è la differenza con le malattie ereditarie, che sono per forza causate da mutazioni, dal momento che sono quelle trasmesse tramite il DNA dai genitori ai figli? La differenza tra i due concetti, uno più ampio (genetico) e uno che rappresenta un suo sottoinsieme (ereditario), dipende sostanzialmente dal tipo di cellula nella quale si presenta la mutazione (ossia l’alterazione del DNA).

• La mutazione può già essere presente a livello dei gameti (maschili: spermatozoi, femminili: cellule uovo). In questo caso la malattia può essere responsabile di una malattia ereditaria, poiché il materiale genetico viene trasferito da genitori alla prole (zigote). Genetico ed ereditario coincidono quando la mutazione è presente a livello dei gameti, a livello germinale.
• È possibile che la mutazione non si verifichi a livello dei gameti ma a livello di una cellula adulta, ovvero cellula somatica. Siccome i genitori trasmettono solo il contenuto di DNA contenuto dei loro gameti, ovvero le cellule germinali, una mutazione a livello somatico non verrà trasmessa alla prole (zigote). Sarà perciò una mutazione genetica ma non ereditaria. Un esempio di tale possibilità è la neoplasia (tumore).

Le due prossime possibilità si verificano raramente:

• È possibile che la mutazione non sia presente nei genitori, ovvero non in tutte le cellule del genitore, ma si verifichi proprio durante la gametogenesi, ovvero quando il DNA va incontro a duplicazione. In tale situazione i genitori non presentano la malattia, ma la malattia si presenterà de novo (per la prima volta) nel figlio. È un caso particolare in cui la malattia non è ereditaria considerando la generazione dei genitori, poi si manifesta nel figlio perché nascono da un gamete che presenta quella mutazione e da quel momento in poi, considerando il tipo di mutazione, può diventare ereditaria, perché quel figlio quando diventerà adulto potrà eventualmente trasmetterla ai figli perché ora tutte le sue cellule contengono quella mutazione che si è sviluppata nel corso della gametogenesi.
• È possibile che la mutazione non sia presente nei genitori (in partenza non è una condizione ereditaria), non si sviluppi a livello dei gameti, ma è possibile che la mutazione si sviluppi durante lo sviluppo embrionale. Questo avrà impatto diverso a seconda del momento in cui la mutazione si verifichi. Perché come avviene lo sviluppo embrionale: dalla prima cellula uovo fecondata allo zigote per duplicazioni e mitosi successive si passa a 2 cellule, poi a 4, successivamente a 8,16,32... A seconda del momento in cui avviene la mutazione, all’interno di questo processo di crescita esponenziale, l’impatto sull’embrione, sul feto che si sta sviluppando sarà molto diverso. Infatti se la mutazione, per esempio, si verifica quando l’embrione è composto da 2 cellule allora statisticamente il 50% delle cellule, che origineranno da questo embrione, avranno la mutazione, se è composto da 4 cellule interesserà il 25% etc. L’impatto sarà più grande quanto più precoce sarà la mutazione che si sviluppa nel corso dell’embrione. Questi soggetti saranno un po' particolari e verrà utilizzato per loro il termine “mosaicismo” poiché una volta sviluppati saranno come dei mosaici perché alcune cellule posseggono la mutazione e altre no. Se la mutazione colpisce delle cellule progenitrici (gameti), non è ereditaria.

Le mutazioni possono essere:

• SIA-GERMINALI GENETICHE CHE EREDITARIO.
• Non-GERMINALI (gametogenesi) De novo ereditarie considerando i genitori. Possibilmente ereditarie considerando i figli.
• Non-SOMATICHE (embrione) rappresentano un meccanismo di ereditarietà, tranne nel caso in cui vengono colpite cellule progenitrici (gameti). Alcune cellule, alcuni tessuti (mosaicismo).
• SOMATICHE: Genetico ma non ereditario.

Distinzione delle malattie ereditarie

Quando parliamo di malattie ereditarie dobbiamo distinguere quelle:

• Propriamente dette, dette monogeniche, dovute alla mutazione di un singolo gene legata all’alterazione di una singola proteina, ad esempio talassemia, fibrosi cistica. Vengono anche definite Mendeliane, perché si trasmettono secondo le regole di ereditarietà di Mendel. Sono malattie rare come numero di pazienti e numerose come tipologie.
• Malattie multifattoriali, ovvero malattie più complicate dal punto di vista della patogenesi perché hanno sia componente genetica, alterazione di uno o spesso di più geni, sia componente esogena legata all’ambiente. Questo gruppo di malattie è più nutrito dal punto di vista della frequenza. Esempi sono diabete, aterosclerosi, ipertensione, tumori. Il diabete nelle sue forme più comuni si presenta come malattia multifattoriale, a causa dell’alterazione di alcuni geni che riducono l’efficienza del metabolismo del glucosio, sia dovuti a fattori di ereditarietà familiare che componente esogena, ovvero esterne.

Classificazione delle mutazioni

Le mutazioni (alterazioni del DNA) si possono classificare in grandi e piccole, a seconda se la mutazione riguardi un intero cromosoma, gran parte del cromosoma o un tratto del cromosoma (gene) che codifica per una proteina; in quest’ultimo caso vengono dette mutazioni puntiformi, che sono più piccole e precise.

Quindi dividiamo le mutazioni in:

• Cromosomiche, nei casi in cui viene interessato un intero cromosoma.
• Puntiformi, nei casi in cui interessa specificamente un gene di un cromosoma.

Le malattie genetiche conseguenti a tali mutazioni vengono perciò definite cromosomiche oppure geniche. Le cromosomiche sono in realtà meno numerose e più rare, la maggior parte delle condizioni genetiche e quindi le 8000 di cui abbiamo parlato prima riguardano per lo più la seconda categoria, ovvero legate alle piccole mutazioni di specifici geni. Nella maggioranza dei casi può essere che quelle geniche possono essere anche alla base di malattie ereditarie (trasmissione genitore-figlio perché presenti nei gameti), mentre quelle più grossolane, ovvero le cromosomiche, molto più comunemente possono essere non ereditarie, ovvero dovute a lesioni genetiche che compaiono in cellule adulte o compaiono durante embriogenesi o gametogenesi ma non derivano dai genitori come nelle forme ereditarie, in genere.

Mutazioni cromosomiche

Una mutazione cromosomica è un’alterazione grossolana di uno o anche più cromosomi del nostro corredo cromosomico. Il corredo cromosomico nel caso di individui normali è fatto da 46 cromosomi organizzati in 23 coppie: 22 coppie di cromosomi non legati alla differenziazione sessuale, definiti autosomi, e sono quindi i cromosomi 1,2,3,4 ecc fino a 22, ovviamente si parla di “coppie” perché uno viene dal papà e l’altro dalla mamma, e poi 1 coppia di cromosomi riguarda invece quelli che determinano il differenziamento sessuale e vengono definiti invece eterocromosomi. Nella donna i due cromosomi sessuali sono XX mentre nell’uomo XY. Quindi il corredo cromosomico normale viene definito “diploide” (2n) perché ci sono due copie di ciascun cromosoma. Le malattie legate a mutazioni cromosomiche sono delle malattie generalmente legate all’alterazione di un cromosoma, in genere sono alterazioni quantitative, cioè alterazioni del numero di cromosomi. I casi più importanti sono:

• Sindrome di Down, ovvero trisomia del cromosoma 21, la più importante delle tre. I cromosomi interessati sono gli autosoma, legati al differenziamento sessuale.
• Sindrome di Turner: una sola copia dell’eterocromosoma, rimane 1 cromosoma X0, i cromosomi interessati sono gli eterocromosomi, non legati al differenziamento sessuale. Nel fenotipo di tale condizione c’è una sola copia dell’eterocromosoma, rimane solo un cromosoma X, per tale motivo il corredo cromosomico di tale soggetti si definisce incompleto X0.
• Sindrome di Klinefelter: ci sono 3 cromosomi XXY eterocromosomi non legati al differenziamento sessuale. È una condizione nella quale ci sono 3 cromosomi al posto dei 2 normali legati al differenziamento sessuale e in questi soggetti sono presenti i due cromosomi XX e in più c’è il cromosoma Y.

Importante notare che, a differenza della Trisomia 21, nelle altre due malattie citate, i cromosomi interessati sono gli eterocromosomi e non gli autosomi.

Trisomia 21 - Sindrome di Down

Lo studio morfologico e numerico dei cromosomi si definisce cariotipo (analisi cromosomica). La mutazione si verifica alla copia 21, ovvero si verifica una trisomia del cromosoma 21. Invece delle due copie del cromosoma 21 sono presenti 3 copie, condizione nota come trisomia. Le conseguenze fenotipiche sono complesse, così come in tutte le malattie cromosomiche, poiché sul cromosoma sono localizzati molti geni. I soggetti hanno una tipica conformazione facciale, quadro variabile del differenziamento dello sviluppo cognitivo, malformazioni, difetti congeniti del cuore, predisposizione a tumori del sangue con grande variabilità.

Cause: I genitori di una bambina/o generalmente non hanno la sindrome di Down, per cui nella maggior parte dei casi non è ereditaria. Questo è l’esempio rappresentativo di una condizione che è genetica ma non ereditaria, nella maggior parte dei casi. La possibilità più ragionevole è legata alla correlazione tra rischio che nasca un figlio con tale condizione e età della mamma. Il rischio è nullo in caso di mamme molto giovani (circa 20 anni), diventa un po’ più consistente (1 su 100) in caso di donne adulte (35-40 anni) e si amplifica (1 su 30) se si tratta di donne che abbiano superato di 45 anni. Si correla tale errore cromosomico alla gametogenesi, cioè allo sviluppo della cellula uovo durante il quale si può ottenere qualche errore, producendo cellule uovo che hanno 2 cromosomi 21.