Patologia generale

DISMUTASI (SOD)

- 

O + O + 2H H O

2 2 2 2

CATALASI



H O + H O 2 H O + O

2 2 2 2 2 2

GLUTATIONE PEROSSIDASI



H O + 2 GSH GSSG + 2 H O

2 2 2



2 OH• + 2 GSH GSSG + 2 H O

2

 Sostanze antiossidanti che possono bloccare le reazioni di formazione o di innesco dei

radicali liberi oppure inattivare i radicali conducendo a reazioni di arresto. Tali sostanze

possono essere:

 Idrosolubili, come l’acido ascorbico (vitamina C) e il glutatione

 Liposolubili, come la vitamina E, il beta carotene, precursore della vitamina A

E’ importante mantenere basse le concentrazioni di queste sostanze perché si è scoperto che vi è

una stretta correlazione tra la concentrazione dei radicali liberi e l’invecchiamento.

Meccanismo di azione del danno da aumento da calcio

Un agente nocivo di qualsiasi tipo induce un aumento del calcio intracellulare. Questo calcio

determina un aumento di calcio nel citosol, sia perché proviene dall’esterno ma anche perché

proviene dal mitocondrio e dal reticolo endoplasmatico. Tale concentrazione determina

l’attivazione di alcuni enzimi cellulari con successivo aumento delle loro concentrazioni tra cui:

 La fosfolipasi, che agisce sui fosfolipidi di membrana e determina una riduzione dei

fosfolipidi che portano ad un danno di membrana.

 La proteasi, che degradano le proteine di membrana e citoscheletriche, inducendo il danno

di membrana e il danno citoscheletrico.

 L’endonucleasi, che causano danno a livello nucleare

 ATPasi, che idrolizza l’ATP in ADP e si avrà una riduzione dell’energia

Inoltre la quantità eccessiva di calcio fa aumentare la permeabilità mitocondriale che porta sia ad

una produzione di ATP ma anche ad aumento di rilascio di proteine proapoptotiche che aumentano

il segnale di morte cellulare.

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Danno mitocondriale

Il danno mitocondriale si può avere o per aumento di ioni calcio intracellulare, oppure per stress

indotto diretto alla membrana mitocondriale. Si avrà una fuoriuscita di ioni dall’interno verso

l’esterno di ioni idrogeno, che porterà ad una perdita del potenziale di membrana, che si ha grazie

ad un equilibrio di cariche positive e negative all’interno e all’esterno. Quando si va ad alterare la

membrana mitocondriale, si avrà quindi la fuoriuscita di sostanze tra cui ioni idrogeno. La perdita di

potenziale di membrana causa l’incapacità di creare ATP, lesione talmente forte che induce la cellula

a morte per necrosi. Invece, quando si ha la fuoruscita di citocromo C, si avrà la morte per apoptosi.

Meccanismo di azione del danno ischemico e ipossico

Danno da ischemia si può andare direttamente al danno irreversibile perché c’è un danno di

membrana con perdita dei fosfolipidi, alterazione del citoscheletro, produzione di radicali liberi,

degradazione lipidica, aumento del flusso di calcio ecc che praticamente la cellula spesso va subito

incontro a morte.

Il danno ai mitocondri, con riduzione di ATP, genera a sua volta degli altri eventi come alterazione

del flusso degli ioni, come la pompa del sodio, riduzione afflusso di calcio e aumento efflusso di

potassio. Tutti questi fattori (rigonfiamento cellulare, rigonfiamento del reticolo endoplasmatico,

perdita di microvilli, formazione di bolle e figure mieliniche sono tutte condizioni che possono essere

di tipo reversibile, perché sono dei singoli eventi, che se il danno viene eliminato, la cellula riesce a

recuperare. Vi sarà un aumento della glicolisi che determina un abbassamento del pH e del

glicogeno, con addensamento della cromatina nucleare che porta a un danno irreversibile. Quando

diminuisce il pH e si addensa la cromatina, vengono rilasciati enzimi lisosomiali con autodigestione

della cellula. Si va in acidosi cellulare.

Un’altra conseguenza dell’ATP è il ristacco dei ribosomi con riduzione della sintesi proteica e

accumulo lipidico, ma è uno di quei fattori che induce un danno di tipo irreversibile.

Risposta della cellula al danno e morte cellulare.

La cellula, una volta subito il danno, può seguire fondamentalmente tre vie:

 Il danno è reversibile e quindi la cellula riesce a guarire e a ritornare alle funzioni normali,

quelle che faceva prima di subire il danno.

 Se il danno non può essere sistemato, esso diviene irreversibile e vengono rilasciate dalla

cellula delle proteine proapoptotiche che causano appunto la morte della cellula, detta

apoptosi.

 Il danno è quindi irreversibile, le cellule cominciano a morire e il tessuto va incontro a

necrosi.

Apoptosi e necrosi vengono definiti dei meccanismi di morte cellulare. Orientativamente possiamo

dare le seguenti definizioni:

 La necrosi è un evento accidentale subito passivamente dalle cellule e che interessa non la

singola cellula, ma più cellule messe assieme. Può essere dovuta ad un trauma, un veleno,

un’anossia ecc. i quali causano la lisi delle cellule, causa a loro volta di fenomeni di

infiammazione.

 L’apoptosi è invece un evento programmato direttamente dalla cellula ed è un processo

attivo delle cellule in quanto, per realizzarsi, richiede consumo di ATP. Interessa la singola

cellula e può anche avvenire in condizioni fisiologiche. Con tale processo, la cellula si

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frammenta in piccoli pezzi e modifica la sua superficie in modo da favorire il più possibile la

fagocitosi.

La necrosi

Per necrosi si intende la morte cellulare accidentale, che coinvolge contemporaneamente gruppi

più o meno estesi di cellule, facenti parte di un tessuto o di un organo, in conseguenza a severi insulti

lesivi di vario tipo (traumi, anossia, ischemia, iperemia, esposizione al calore, azione dei veleni ecc.)

La necrosi può essere causata sia da fattori esogeni che da fattori endogeni:

 Fattori esogeni = possono essere cause fisiche, quali temperature elevate e radiazioni; fattori

chimici quali tossine e veleni; fattori biologici quali infezioni virali e batteriche

 Fattori endogeni = possono essere una precedente ischemia, anossia, elevata risposta

immunitaria e infiammatoria e gli intermediari dell’ossigeno, cioè i ROS, i radicali

dell’ossigeno.

A seconda della natura dell’agente lesivo, la necrosi interviene per:

 Denaturazione di proteine strutturali ed enzimatiche,

 Distruzione rapida di costituenti

 Massicce variazioni osmotiche

 Arresto dell’apporto di ossigeno e sostanze nutritizie.

Tuttavia, quando l’intensità degli stimoli è al di sotto di una certa soglia, la necrosi può essere

preceduta da un danno subletale, che può a sua volta evolvere in tre direzioni opposte:

 Essere reversibile, determinando la sopravvivenza

 Culminare in necrosi

 Innescare un processo di morte cellulare programmata.

La morte cellulare può verificarsi con estrema rapidità dopo l’insulto, in pratica

contemporaneamente ad esso, ovvero anche dopo un certo lasso di tempo dalla lesione.

Sotto l’aspetto morfologico, le cellule necrotiche si presentano dapprima rigonfie e poi lisate in

seguito a liberazione di enzimi idrolitici lisosomiali (autofagia).

Le alterazioni principali consistono in:

 Rigonfiamento cellulare, la cellula aumenta il suo volume

 Comparsa di piccoli vacuoli chiari nel citoplasma, sintomo che causa la cosiddetta

degenerazione idropica o vacuolare (accumulo di acqua all’interno della cellula).

 Aumentata eosinofilia (elevato numero di eosinofili) del citoplasma.

A livello ultrastrutturale possiamo avere:

 Alterazioni della membrana plasmatica

 Modificazione dei mitocondri

 Dilatazione del reticolo endoplasmatico

 Alterazioni del nucleo, dettati dai seguenti fenomeni:

 Cariolisi, dissoluzione del nucleo

 Picnosi, riduzione del volume del nucleo

 Carioressi, frammentazione del nucleo.

Le alterazioni morfologiche di un tessuto che va incontro a morte accidentale o necrosi sono

relativamente lente e difficili da osservare al microscopio ottico. In un primo tempo sono

indistinguibili da quelle che caratterizzano il danno cellulare reversibile.

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I focolai di necrosi sono facilmente individuabili all’osservazione microscopica perché le cellule

coinvolte che sono in massima parte irriconoscibili, formano una massa amorfa acidofila nel cui

contesto sono, talora, identificabili per la loro basofilia alcun nuclei liberi e non del tutto disgregati

ed, inoltre perché risultano avviluppati da cellule infiammatorie.

 Necrosi coagulativa = necrosi a prevalenza di denaturazione proteica, ovvero che avviene

una denaturazione delle proteine citoplasmatiche, una rottura degli organuli e

rigonfiamento cellulare. Si ha pure la digestione enzimatica delle cellule

 Necrosi colliquativa = necrosi a prevalenza di fenomeni di autolisi innescati dalla liberazione

di enzimi lisosomiali. Tale necrosi è dovuto a infezioni focali batteriche e fungine che

stimolano l’accumulo di cellule infiammatorie.

 Necrosi caseosa = particolare tipo di necrosi coagulativa, che si incontra spesso nel

granuloma tubercolare ed è chiamata così per il suo aspetto macroscopico del tessuto,

ovvero bianco e molto simile al formaggio. Si distingue dalla necrosi coagulativa perché

l’architettura del tessuto appare completamente scomparsa

 Necrosi gangrenosa = tipo particolare di necrosi che si verifica in un arto con interruzione

completa dell’irrorazione sanguigna e con conseguente necrosi coagulativa. Caso

ulteriormente particola è quando ad essa si aggiunge un’infezione batterica e in quel caso si

avrà la gangrena umida.

L’apoptosi o morte cellulare programmata

La morte cellulare programmata consiste in un deliberato suicidio cellulare, che si differenzia dalla

necrosi per una serie di aspetti, di cui i principali sono i seguenti:

 E’ un fenomeno geneticamente programmato, che richiede fornitura energetica, sintesi di

RNA e proteine

 Si svolge con una serie sequenziale di reazioni biochimiche e di modificazioni morfologiche:

 Coinvolge non solo cellule che hanno subito un danno, ma anche cellule sane, come avviene,

durante lo sviluppo ontogenetico, per la realizzazione della corretta differenziazione

cellulare e di una appropriata morfogenesi e durante vita postnatale

 Non coinvolge contemporaneamente gruppi di cellule adiacenti in un’area più o meno estesa

di un tessuto, ma colpisce in maniera asincrona soltanto qualche cellula nel contesto della

popolazione cellulare di un tessuto o un organo

 Non si associa alla reazione infiammatoria.

La morte cellul