Patologia generale

Patologia generale infermieristica

Concetti generali di patologia

Patologia è lo studio delle malattie. È una scienza antica che cerca di capire perché ci si ammala e come si può contrastare la malattia. Ha avuto un exploit negli ultimi tempi, a partire dalla seconda metà dell'800 e a seguire negli ultimi 50 anni con una rivoluzione negli studi inerenti, nell'ambito biomedico. Essa utilizza un approccio multidisciplinare per studiare le cause delle malattie da un punto di vista strutturale e funzionale. Non esiste più il patologo, ma figure professionali più specializzate.

Ambiti della patologia

• Eziologia studia le cause
• Patogenesi studia i meccanismi attraverso cui una malattia si sviluppa
• Alterazioni morfologiche studia le variazioni a livello cellulare e d'organo
• Significato clinico di tali alterazioni (medico)

La patologia è una scienza in continua evoluzione, a ritmi rapidi.

Omeostasi e malattia

Omeostasi: è un equilibrio dinamico ovvero uno stato stazionario dinamico che caratterizza tutti gli esseri viventi, in cui le strutture dell'organismo sono in grado di rispondere alle richieste ambientali senza subire danni. È un continuo riadattamento che riporta l'organismo in equilibrio. Le variazioni sono continue. Avvengono a livello di ogni singola cellula, tessuto, organo e nell'organismo nel complesso. Ci sono delle situazioni in cui l'organismo non riesce a raggiungere questo equilibrio, nel caso in cui una forza interna o esterna ne altera il funzionamento --> malattia.

Malattia: è un'alterazione della normale organizzazione strutturale e/o fisiologica di un organismo. In alcuni casi la deviazione dal livello omeostatico non è necessariamente patologica (come un'alterazione nell'ematocrito).

Adattamento

Ad una certa stimolazione (maggiore) dovuta ad esercizio fisico, ormoni o fattori di crescita, le cellule rispondono con iperplasia o ipertrofia.

Iperplasia è un aumento del numero di cellule (è alla base nello sviluppo di un tumore) anche se molti processi iperplastici possono essere fisiologici.

Ipertrofia è un aumento delle dimensioni cellulari. I due fenomeni solitamente coesistono. Esempio --> l'utero post parto ha una dimensione assai maggiore rispetto ad uno normale. Le cellule del primo sono molto più grandi (ipertrofico, forse iperplastico).

Ad una minore stimolazione (dovuta alla mancanza di nutrienti, di esercizio, di innervazione, di stimolazione endocrina, di invecchiamento) le cellule rispondono con l'atrofia.

Atrofia è una riduzione del numero delle cellule così come delle dimensioni cellulari. Esempio --> atrofia cerebrale.

Metaplasia e displasia

Metaplasia riguarda solitamente epiteli e tessuto connettivo, dovuta ad uno stress di vario tipo che non produce la morte delle cellule ma ne induce un cambiamento di struttura. Alterazione cellulare reversibile, nella quale un tipo cellulare adulto è sostituito da un diverso tipo di cellule. Essa comporta anche una variazione funzionale. Esempio --> una metaplasia dell'esofago. Esofago di Barrett è un'alterazione metaplastica, causata dal reflusso gastrico.

Displasia è una crescita disordinata, una modificazione della proliferazione (maggiore del normale). Viene definita precancerosa e patogena. La crescita displastica può generare una forma tumorale o meno. Il tumore alla prostata ad esempio origina sempre da una displasia.

Neoplasia e malattia

Neoplasia è una condizione totalmente irreversibile e patologica (tumore). La cervice uterina vede nell'immagine un aumento del numero della cellule nella porzione destra, sono tutte molto simili per cui hanno perso anche la loro differenziazione.

Un miocardio ipertrofico vede la riduzione del diametro della cavità cardiache mentre un infarto produce la morte (ischemia) dei cardiomiociti di una regione cardiaca --> necrosi ischemica.

Cause di malattia

• Cause endogene (patologia genetica) >7000 malattie genetiche
• Cause esogene (patologia ambientale)

Molte patologie dipendono da una combinazione di entrambe le cause e sono dette multifattoriali [malattie del SNC, immunitarie].

Le cause ambientali

• Nutrizionali - deficienze o eccessi di sostanze nutritive
• Immunologiche - danni dal malfunzionamento del sistema immunitario
• Endocrine - attività ormale deficiente o eccessiva
• Fisiche - traumi meccanici, danno termico, radiazioni
• Chimiche - ingestione o inalazione di sostanze chimiche nocive o tossiche
• Agenti infettivi - batteri, virus miceti, spore ecc
• Anossia - insufficiente ossigenazione dei tessuti

Meccanismi biochimici del danno cellulare

Allo stress le cellule reagiscono sempre allo stesso modo:

1. Deplezione di ATP (perdita di ATP - necessaria per gli scambi energetici - la cui mancanza pone fine alle sue attività fisiologiche)
2. Danno ossidativo (si verifica uno squilibrio tra formazione ed eliminazione di radicali liberi - l'ossigeno è una molecola estremamente tossica per la cellula presa singolarmente. I radicali liberi prodotti non riescono ad essere eliminati.)
3. Perdita dell'omeostasi del Ca²⁺ (i meccanismi calcio dipendenti sono estremamente rapidi e regolati. Meccanismo di entrata ed uscita del calcio tramite la membrana cellulare. Il calcio inizia ad aumentare in maniera incontrollata e questo provoca un danno nelle cellule stesse)
4. Alterazioni della permeabilità della membrana (essa provoca alterazioni osmotiche, fa entrare sostanze tossiche o fa uscire sostanze necessarie alla sopravvivenza della cellula)
5. Danno mitocondriale irreversibile (l'ossigeno non viene più utilizzato per produrre ATP)

L'insieme dei danni sono collegati tra di loro. È una catena che provoca progressivamente danno cellulare. È un processo che può iniziare lentamente ma se non viene fermato si amplifica e procede come una valanga fin quando la cellula muore. Hanno un loro punto di irreversibilità.

Ischemia

Non si ha sufficiente perfusione di sangue in un tessuto.

Radicali liberi

Prodotto di scarto dei naturali processi metabolici che usano ossigeno (O₂) come combustibile per produrre energia (ossidazione). Per ritrovare la propria stabilità, i radicali liberi cercano di recuperare un elettrone da un’altra molecola, che “derubata” diventa incompleta, a sua volta si destabilizzerà trasformandosi in un radicale libero, per poi “aggredire” un’altra molecola e sottrarle un elettrone e così via: si genera in questo modo una catena di reazioni che si propaga molto rapidamente e può coinvolgere migliaia di molecole e che può avere conseguenze fatali per tutte le cellule dell’organismo che invecchiano anzitempo e che favoriscono malattie e degenerazioni. Hanno un elettrone spaiato che può agire con qualunque altro atomo, perché ha una configurazione instabile.

La loro produzione può essere innescata da:

• Assorbimento di energia radiante (UV, raggi X)
• Metabolismo di sostanze chimiche esogene o farmaci
• Reazioni di ossidoriduzione durante normali processi metabolici (durante la respirazione)
• Metalli di transizione come Fe e Cu
• Ossido di azoto (NO)

Meccanismi di danno ossidativo

• Perossidazione dei lipidi di membrana: l'ossidazione dei lipidi di membrana dai radicali liberi li rende molto più rigidi e causa un danno alla membrana stessa
• Modificazioni ossidative delle proteine: come la frammentazione della catena proteica o l'ossidazione delle catene laterali dei residui degli amminoacidi o ancora formazione di legami crociati tra proteine.
• Lesioni al DNA: rotture del DNA, implicate nel processo di invecchiamento cellulare e nella trasformazione maligna delle cellule

Meccanismi di difesa

• Antiossidanti bloccano la formazione di radicali liberi o li inattivano (vitamine liposolubili A E)
• Enzimi cellulari: la superossido dismutasi, la catalasi (nei perossisomi) e la glutatione perossidasi

Effetti della perdita dell'omeostasi del Ca²⁺

La sua concentrazione nel citosol è molto bassa ed esso è legato a proteine ad azione tampone e viene immagazzinato in mitocondri e reticolo endoplasmatico. Il Ca²⁺ è anche chiamato messaggero secondario poiché traduce il segnale ricevuto dalla cellula, attraverso un messaggio di tipo enzimatico. Infatti, quando la [Ca²⁺] aumenta nel citosol, si attivano numerosi enzimi catabolici: ATPasi, fosfolipasi, proteasi ed endonucleasi. Se questi enzimi non sono tenuti sotto controllo danneggiano in modo rapido ed irreversibile la cellula.

Morte cellulare

Quando le cellule non sono in grado di reagire allo stimolo patologico, muoiono tramite due modalità: necrosi e apoptosi.

Necrosi

Comporta la lesione dei confini cellulari e induce una risposta infiammatoria, cerca di contenere il danno e possibilmente riparare la cellula.

• Necrosi coagulativa è la più comune, caratterizzata dalla denaturazione delle proteine citoplasmatiche, rottura degli organelli. Riceve uno stress molto intenso, fisico o chimico. Si vede un arrossamento della regione che piano piano si scurisce. Il materiale cellulare viene riversato esternamente. La struttura cellulare è preservata per qualche giorno.
• Necrosi colliquativa qui prevale la digestione enzimatica. Il tessuto diventa dunque una massa liquida e viscosa a seguito di un'infezione. La cellula tende a gonfiarsi fino alla rottura della membrana che provoca la fuoriuscita del materiale cellulare. Modificazioni cellulari sono: cariolisi (perdita di cromatina) e picnosi (il materiale genetico si compatta).

Apoptosi

È una morte cellulare programmata e ordinata, scoperta recentemente siccome non lascia tracce ed è un processo pulito. La cellula si raggrinzisce, il materiale genetico si compatta ma non rompe mai la membrana plasmatica ma crea delle piccole vescicole che racchiudono i materiale cellulare compartimentalizzato.

È un processo necessario per molteplici funzioni (apoptosi fisiologica):

• Garantire un corretto sviluppo embrionale (processo morfogenetico nella mano - vengono eliminate le cellule in eccesso)
• Nel processo di invecchiamento
• Seleziona le cellule del sistema immunitario (le cellule AUTO ANTIGENI prodotte originano le malattie autoimmuni)
• Rimodellamento tissutale (le cellule inutili sono eliminate) --> epiteli come quello dell'intestino che prolifera continuamente nuove cellule immunitarie. Per ogni cellula staminale che prolifera deve essere eliminata una singola cellula già esistente (in maniera molto controllata)
• Come meccanismo omeostatico di mantenimento della popolazione cellulare in un tessuto.

Caratteristiche dell'apoptosi

È un processo controllato da un insieme di programmi genetici e biochimici che producono una serie stereotipata di alterazioni cellulari:

• Raggrinzimento
• Comparsa di corpi scuri (apoptotici)
• Evaginazione di bolle dalla membrana plasmatica (zeiosi)
• Perdita della simmetria lipidica
• Picnosi e carioressi (nucleo frammentato a metà)
• Distacco della matrice
• Rigonfiamento mitocondriale

I mitocondri sono il centro di controllo del processo apoptotico. L'apoptosi è disregolata quando è eccessiva sia quando non è attiva in maniera regolare.

Segnali d'inizio

• Transmembrana (positivi o negativi). Ogni cellula è in continuo dialogo con l'ambiente circostante, i segnali sono scambiati tramite la membrana plasmatica (segnali di transmembrana). Essi raggiungono a volte l'interno della cellula e attivano l'apoptosi (segnale d'inizio) --> è un apoptosi recettoriale o estrinseca (recettori di morte della famiglia del TNF (recettore per il fattore della necrosi tumorale --> TNF-R o Fas) o recettori per ormoni o fattori di crescita)
• Intracellulare detta anche intrinseca: vari tipi di stress (agenti chimici, radiazioni, infezioni)

Fasi del processo apoptotico

1. Fase di controllo e integrazione: la cellula riceve moltissimi segnali che deve controllare ed integrare, deve avere la sicurezza di attivare il processo di apoptosi. Si può avere trasmissione diretta del segnale tramite proteine adattatrici o modulazione della funzione mitocondriale (es. proteine della famiglia di Bcl-2). Sulla superficie dei mitocondri (Bcl- 2) si verifica questo controllo. Nel linfoma c'è troppa poca apoptosi.
2. Fase effetrice: durante la quale la cellula comincia a degradarsi mediante le caspasi (proteasi - è una proteina che taglia un'altra proteina). Le cellule tagliate sono quelle necessarie alla vita della cellula.
3. Rimozione cellule morte: espongono sulla superficie un enzima per farsi fagocitare dai macrofagi.

Via estrinseca

Le proteine della famiglia TNF è una serie di recettori (ricevono un segnale di morte). Le proteine legandosi al recettore vengono chiamate ligando. Incontrandosi danno il via al processo di apoptosi. Questa interazione permette una serie di processi, in seguito alla ricezione di recettori. Nello sviluppo embrionale lo spazio interdigitale viene eliminato per mezzo dell'apoptosi attraverso l'interazione tra il recettore di morte e il ligando specifico.

Il ligando di morte si assembla con tre recettori di morte che cambiano di forma e lo trasmettono all'interno della cellula stessa, legandosi a loro volta a diverse proteine interne al citoplasma --> DISC modello che induce la morte. Le caspasi sono presenti in forma inattiva (procaspasi), legandosi al DISC si attivano e il segnale si amplifica e viene trasmesso alle caspasi esecutrici che inducono la morte della cellula stessa.

Vantaggi

• Specificità
• Amplificazione
• Multifasico (esistono degli inibitori delle caspasi)

Via intrinseca

Quando lo stress deriva da uno stimolo esterno ma agisce su proteine interne alla cellula (farmaco chemioterapico). Alcune proteine (Bcl-2) sono proapoptotiche, altre sono invece antiapoptotiche, a secondo che sia maggiore o minore il segnale delle une rispetto alle altre si avvia o meno il processo di apoptosi (è un equilibrio sulla membrana mitocondriale).

Quando prevale il segnale di stress, se dalla proteina è rilasciato il citocromo c, si produce un aggregato di proteine ovvero l'apoptosoma che rende il processo irreversibile. Questo a catena attiva le caspasi e le caspasi esecutrici. I mitocondri contengono proteine essenziali nel controllo dell'apoptosi (sono stati sviluppati dei farmaci che vanno a colpire le proteine Bcl-2).

Alterazioni apoptotiche mitocondriali

• Citocromo c attiva le fasi esecutrici del processo (normalmente è essenziale per la respirazione dei mitocondri --> essa viene spostata nella cellula e la sua funzione viene variata, anche se il processo dell'apoptosi fallisse, la proteina non più funzionale indurrebbe comunque la morte)
• Smac-diablo sono inibitori dell'apoptosi ed inibiscono l'attivazione delle caspasi-9 e 3
• Endonucleasi G taglia direttamente il nucleo delle cellule

Adeguati livelli di ATP --> apoptosi. Inadeguati livelli di ATP --> necrosi.

I mitocondri sono bersaglio di tutti gli stimoli di morte. Vengono danneggiati da aumento di Ca²⁺ citosolico, stress ossidativo, degradazione dei fosfolipidi, ecc. Il danno si esprime con la formazione di un canale sulla membrana mitocondriale interna: il poro di transizione di permeabilità (PTP). Se lo stimolo persiste, l’apertura prolungata del PTP impedisce il mantenimento del potenziale di membrana (depolarizzazione mitocondriale) e di conseguenza la produzione di ATP. Si ha inoltre rilascio di proteine apoptogene che erano immagazzinate fra le membrane mitocondriali. Il canale (polo di transizione della permeabilità) normalmente chiuso viene aperto, fa entrare acqua e rigonfiare la cellula inducendo la morte cellulare.

L'apoptosi potrebbe avere anche funzione difensiva per evitare un danneggiamento del DNA (pelle esposta a radiazioni UV eccessive). In questo caso P53 che non si attiva provoca una neoplasia. P53 induce l'apoptosi intrinseca, ma quest'ultima non provoca solo danni al DNA. Le proteine presenti sulla membrana mitocondriale interagiscono sia in via intrinseca che estrinseca.

Senescenza cellulare e tipi cellulari

L'orologio biologico è una teoria che ipotizza l'esistenza di un orologio geneticamente determinato in grado di scandire il tempo dell'invecchiamento. Durante l'invecchiamento si verifica un declino della capacità di mantenere integrità ed omeostasi tessutali. Diminuisce ad esempio la capacità replicativa delle cellule staminali ed aumenta la secrezione di citochine pro-infiammatorie.

Molte funzioni cellulari diminuiscono progressivamente con l’età: fosforilazione ossidativa, sintesi di acidi nucleici, di proteine enzimatiche e strutturali, di recettori cellulari e fattori di trascrizione. La senescenza cellulare è il fenomeno per cui una cellula che è in grado di proliferare entra in arresto di crescita in seguito all’esposizione a vari tipi di stress. Una cellula senescente perde la capacità di proliferare in seguito a qualsiasi tipo di stimolazione (stimuli mitogenici od oncogenici). Le cellule senescenti occupano nicchie proliferative e rilasciano citochine pro-infiammatorie che contribuiscono alle disfunzioni tissutali e malattie. Ipotesi che l’invecchiamento dell’organismo sia dovuto a questo accumulo di cellule senescenti, la cui eliminazione potrebbe quindi mitigare le malattie associate all’età. È però possibile che l’invecchiamento sia dovuto ad un accumulo di danni non riparati, anche indipendentemente dall’aumento di cellule senescenti.

Senescenza è una cellula che non può più proliferare.