Patologia generale, appunti completi

MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

I mediatori chimici dell’infiammazione sono i responsabili degli eventi vascolari e

cellulari nell’infiammazione acuta. I mediatori derivano dal plasma (complemento,

chinine, fattori della coagulazione) o sono localmente prodotti dalle cellule.

I mediatori derivati dal plasma sono presenti come precursori circolanti che

 devono essere attivati, di solito per proteolisi, per acquisire le loro proprietà

biologiche. Si trovano già in circolo pronti e vengono prodotti in gran parte dal

fegato, che riversa continuamente nel plasma una serie di potenziali mediatori

dell’infiammazione. Questi ultimi si attivano in caso di infiammazione.

I mediatori derivati dalle cellule solitamente sono sequestrati in granuli

 intracellulari (es. l’istamina nelle mast cells) e vengono successivamente secreti,

oppure vengono sintetizzati de novo (es. prostaglandine) in risposta ad uno

stimolo. Sono di origine cellulare e vengono prodotti in condizioni di sofferenza

cellulare, ad esempio l’istamina è già pronta, oppure vengono sintetizzati ex

novo/mediatori di neosintesi.

La maggior parte dei mediatori svolge la propria attività biologica legandosi a specifici

recettori sulla cellula bersaglio; possono avere poche o molte/diverse cellule bersaglio

e può essere che l’effetto di un mediatore su un tipo cellulare sia diverso dall’effetto

dello stesso mediatore su un’altra cellula (effetti diversi a seconda della cellula).

La funzione dei mediatori è in genere regolata. I mediatori devono essere molecole

temporanee; il processo infiammatorio non deve essere indotto a sproposito e non

deve essere mantenuto se non serve, perché è connesso a dei piccoli danni collaterali.

Sono molecole particolarmente labili, o decadono spontaneamente, o vengono

disattivate da molecole o vengono eliminate; se voglio che l’infiammazione vada

avanti devo produrre altri mediatori. Una volta attivati o rilasciati la maggior parte

decade spontaneamente (es. metaboliti dell’AA), o viene inattivata da enzimi

(bradichinina inattivata dalla chininasi), o viene eliminata (antiossidanti per i RL). La

ragione principale di questo stretto controllo è che la maggior parte dei mediatori

potenzialmente può avere effetti dannosi.

Ammine vasoattive - istamina. L’istamina è un mediatore preformato ed è

ampiamente distribuita nei tessuti (nelle mast cellule), come anche nei basofili e

piastrine circolanti. L’istamina preformata è presente nei granuli delle MC e viene

rilasciata in risposta a numerosi stimoli (danno fisico, infiammazione). Nell’uomo,

l’istamina causa vasodilatazione arteriolare ed è il principale mediatore dell’immediato

aumento di permeabilità vascolare, causando contrazione endoteliale con

conseguente ampiamento delle giunzioni interendoteliali. Subito dopo il suo rilascio

viene inattivata dall’istaminasi.

Proteasi plasmatiche - Molti degli effetti dell’infiammazione sono mediati dai prodotti

di tre sistemi plasmatici intercorrelati: coagulazione (indicati con numeri romani),

complemento (ha lo scopo di fare un buco sulla parete del microrganismo in maniera

tale da lisarlo/rompere la membrana), chinine (sistema fatto apposta per

l’infiammazione; lo scopo di queste proteine è produrre un mediatore infiammatorio

che ha gli stessi effetti dell’istamina. Mediatori con la stessa funzione si avvicendano

temporalmente). Tutti e tre sono legati dall’attivazione iniziale del fattore di Hageman.

L'attivazione di questi sistemi avviene con un meccanismo detto a cascata per

attivazione sequenziale dei vari componenti che circolano in forma inattiva. Il fattore

di Hageman è una proteina sintetizzata a livello epatico, che circola in forma inattiva

fino a che non incontra il collagene, la membrana basale (MB) o piastrine attivate (in

un sito di danno endoteliale), a questo punto va incontro ad un cambiamento

conformazionale → fattore XIIa esponendo un sito proteolitico che può

successivamente tagliare numerosi substrati (→via intrinseca). Nel momento in cui il

fattore XII (Hageman Factor) si attiva (si attiva proteoliticamente) esso attiva altri

fattori. Attivando un fattore solo tipico della coagulazione, il danno attiva

contemporaneamente tre sistemi: la coagulazione che serve per tappare buco e

riparare temporaneamente, il complemento e il sistema delle chinine. Quindi una

molecola, il fattore XII sintetizzato dal fegato, è in grado di innescare tutto questo

sistema. [L’esposizione di matrice extracellulare subendoteliale permette alle piastrine

di aderire (vWF) e attivarsi → reclutamento di altre piastrine per formare il tappo

emostatico. Il fattore tessutale (sintetizzato dall’endotelio danneggiato o attivato→via

estrinseca) e i fosfolipidi piastrinici attivano la cascata della coagulazione.

L’attivazione della trombina converte il fibrinogeno circolante solubile in fibrina

insolubile che si deposita localmente. La fibrina polimerizzata e le piastrine aggregate

formano un tappo solido permanente, per prevenire ogni ulteriore emorragia.]

COAGULAZIONE

Se c’è un danno all’epitelio, c’è un buco e il sangue esce nel tessuto connettivo e

forma un ematoma. In circolo oltre ai leucociti abbiamo degli elementi corpuscolati, le

piastrine. Le piastrine circolano indisturbate, ma sono molto sensibili; quando

percepiscono il collagene subendoteliale le piastrine si attivano, si appiccicano sulla

membrana basale e formano il tappo emostatico primario. Per cementare questo

tappo emostatico primario e renderlo più robusto, il tappo viene cementato con una

colla di fibrina - tappo emostatico secondario, più stabile. La colla di fibrina avviene

grazie alla superficie piastrinica che determina sulla superficie piastrinica l’attivazione

dei fattori della coagulazione fino alla formazione della fibrina, che polimerizza e si

deposita su di essa. I fattori della coagulazione sono in circolo in forma inattiva; la

coagulazione si attiva grazie all’attivazione del fattore di Hageman - via intrinseca

della coagulazione del sangue. Se il fattore di Hageman non si è attivato, non posso

correre i rischio di non coagulare il sangue; quindi c’è la via estrinseca che viene

innescata da una molecola detta fattore tissutale e che viene rilasciato dall’endotelio

danneggiato. Il fattore tissutale attiva la coagulazione attraverso la via estrinseca. La

coagulazione si attiva sopra le piastrine cementando il tappo emostatico primario con

fibrina.

Via intrinseca attivata dal fattore di Hageman. Via estrinseca attivata dal fattore

tissutale. Entrambe attivano tutta una serie di fattori/serin-proteasi fino a convergere

nell’attivazione del fattore X. L’ultimo atto della coagulazione è la trasformazione del

fibrinogeno in fibrina.

Tutto questo avviene grazie al fatto che determinati fattori aderiscono alla superficie

delle piastrine, ciò garantisce che la coagulazione avviene dove necessario.

Con gli scarti della coagulazione, i fibrinopeptidi, mando avanti l’infiammazione

attraverso produzione di nuovi mediatori.

La coagulazione è una cascata di proteasi plasmatiche, che può essere attivata

dall’attivazione proteolitica del fattore di Hageman (fattore XII della via estrinseca

della coagulazione). Nel sistema della coagulazione, la cascata proteolitica risulta

nell’attivazione della trombina (fattore IIa) dal suo precursore la protrombina (fattore

II), la quale a sua volta taglia il fibrinogeno solubile per generare la fibrina insolubile. Il

processo di coagulazione contribuisce anche ad altri fenomeni dell’infiammazione: la

trombina aumenta l’adesione dei leucociti all’endotelio, i fibrinopeptidi (risultanti dalla

rottura del fibrinogeno) aumentano la permeabilità vascolare e sono chemiotattici per i

leucociti.

SISTEMA DELLE CHININE

Il sistema delle chinine genera peptidi vasoattivi da proteine plasmatiche chiamate

chininogeni, mediante specifiche proteasi chiamare callicreine. L’attivazione del

sistema delle chinine ha come risultato finale il rilascio di un peptide vasoattivo, la

bradichinina. Il sistema delle chinine serve a fare la bradichinina. Il fattore di Hageman

converte la precallicreina plasmatica in una forma proteolitica attiva, la callicreina;

quest’ultima taglia il precursore circolante della bradichinina, il chininogeno ad alto

peso molecolare (HMWK), producendo bradichinina. La bradichinina fa le stesse cose

dell’istamina, ma ha un’origine completamente diversa. Essa causa: aumento della

permeabilità vascolare, dilatazione arteriolare e contrazione della muscolatura liscia

extravascolare (es. muscolatura liscia bronchiale). Essa inoltre causa dolore se

iniettata sotto cute. La sua attività è di breve durata poiché essa viene inattivata

rapidamente da chinasi degradative presenti nel plasma e tessuti.

IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Il sistema del complemento consiste in una cascata di proteine plasmatiche che

giocano un ruolo importanti nell’immunità (generando un complesso di attacco alla

membrana - MAC - che perfora le membrana dei microrganismi) e nell’infiammazione

nel processo in cui viene generato il MAC vengono prodotti un gran numero di

frammenti (opsonine C3b e frammenti che contribuiscono alla risposta infiammatori

aumentando la permeabilità vascolare e la chemiotassi leucocitaria).

I componenti complementari (numerati da C1 a C9) sono presenti nel plasma in forma

inattiva. Il passaggio più critico nell’elaborazione delle risposte mediate dal

complemento è l’attivazione del suo terzo componente C3. La sua rottura può

avvenire attraverso l’attivazione di tre vie:

Via classica, innescata dalla fissazione del C1 a complessi antigene-anticorpo;

 La via della lectina legante il mannosio (MBL) - analoga alla via classica ma utilizza

 il mannosio come sito di attacco alle membrane dei patogeni;

Via alternativa, innescata da polisaccaridi batterici (es. endotossina), polisaccaridi

 complessi o aggregati di IgA.

Qualunque via sia attivata, una C3 convertasi taglia C3 in C3a e C3b. Il C3a viene

rilasciato, mentre il C3b si lega al complesso convertasi per formare la C5 convertasi,

che a sua volta taglia il C5 per generare C5a ed iniziare le fasi finali di assemblaggio

del MAC fino a C9. Queste vie partendo da momenti differenti conducono alla proteolisi

del C3. Da questo evento centrale, l’attivazione delle altre componenti procede

attraverso una via comune che porta alla formazione del complesso di attacco della

membrana (MAC), il quale, legandosi alle membrane cellulari dei microorganismi, ne

determina la lisi osmotica.

Ho un batterio e voglio eliminarlo, quindi gli voglio fare un buco nella membrana. Gli

a