Patologia generale, appunti completi

CORSO DI PATOLOGIA GENERALE

(MED/04)

CFU: 2 (20 ORE)

DOCENTE: VIOLETTA BORELLI

I SEMESTRE, A.S. 2015/2016

APPUNTI DI ORIATO ELEONORA

INTRO

La PATOLOGIA GENERALE viene rappresentata come il tronco dell’albero della

medicina.

Essa, infatti, è lo SCOPO delle scienze di

base, e FORNISCE LA BASE SCIENTIFICA

della medicina clinica.

PATOLOGIA CELLULARE

DEFINIZIONE DI STATO DI SALUTE

Claude Bernard (1813-1878), “Le milieu

intérieur” (L’ambiente interiore)

Ogni organismo è costantemente soggetto a

perturbazioni di varia natura.

Walter Cannon, nel 1933, definisce

 l’OMEOSTASI come ciò che ci permette

di mantenere costanti le condizioni di

salute umana nonostante le

perturbazioni esterne.

“Un sistema omeostatico è un sistema aperto che mantiene la sua struttura e le

sue funzioni attraverso una molteplicità di equilibri dinamici, rigorosamente

controllati da meccanismi regolatori interdipendenti”

OMEOSTASI CELLULARE: insieme di organismi che hanno come scopo quello di

mantenere i parametri delle funzioni cellulari fondamentali a livello ottimale,

nonostante le perturbazioni.

RECETTORE: sensore afferente. Invia il messaggio al centro di controllo che verifica

le condizioni, mediante confronto, e attiva dei meccanismi effettori che ripristinano

le condizioni ottimali.

Esso deve poter comunicare con le altre cellule in quanto inserito in un organismo

pluricellulare per consentire la perpetuazione e realizzazione dello stesso

nell’ambiente.

Proprio per questo prevede sistemi di comunicazione intercellulare quali, ad

esempio, comunicazione neurone-fibra muscolare e ormoni).

RISPOSTA CELLULARE DELLA CELLULA

-SECREZIONE

Cellule con granulazioni inserite in cellule indotte a degranulare mediante luce,

pressione, ecc. (es. bolle cutanee a seguito di un’insolazione)

-MOVIMENTO

Locomozione, endocitosi, fagocitosi. (es. movimento delle cellule tumorali e

formazione di neoplasie / es. infiammazione: uscita dei linfociti dai vasi e adesione

alle pareti

-METABOLISMO

Cicli metabolici, sintesi proteica, produzione di ligandi

-CICLO CELLULARE

Crescita, differenziazione, morte.

Solo se viene mantenuta l’omeostasi a livello cellulare si può mantenere anche

quella tessutale e sistemica.

Per far fronte alle variazioni ambientali, è utile la variabilità cellulare. I valori di un

certo parametro, però, possono variare all’interno di un dato intervallo stabilito.

MECCANISMI OMEOSTATICI RIDONDANTI: più meccanismi controllano uno stesso



fenomeno affinché l’organismo non ceda al perire di uno, e gli altri non

sopperiscano.

PIÙ LIVELLI:

A

*PRIONI non c’è più la forma corretta: PRECIPITATI

Per aumentare di 1°C acqua (o tessuti) basta un’unica chilocaloria. Per aumentare

1 litro di ossigeno sono necessarie 4.8 Kcal. Se non ci fosse liberazione di calore,

tutta la T (temperatura) in °C salirebbe in modo esagerato, superando il DELTA

(intervallo di variazione, uguale a 5°C) e diventando tossica per l’organismo.

Quando la temperatura si alza, i neuroni della parte anteriore dell’IPOTALAMO

(centro termo litico anteriore) percepiscono l’innalzamento e mettono in moto

processi effettori per abbassarla (meccanismi di dissipazione).

Quando la temperatura si riduce, i neuroni dalla parte opposta (inferiore e laterale)

percepiscono l’abbassamento e mettono in moto processi effettori per innalzarla

(meccanismi conservativi e produttivi).

La TERMOGENESI, tuttavia, non è l’unica fonte di calore. Per neonati e animali che

vanno in letargo tale fonte è non contrazionale.

TESSUTO ADIPOSO BRUNO, nelle cui cellule viene lasciato che l’energia si dissipi

sottoforma di calore mediante proteina UCP che permette il libero passaggio di ioni

attraverso la membrana.

che

SOLUZIONI

Alcuni organismi (protozoi) hanno un vacuolo contrattile che si svuota solo quando

è pieno.

Le piante hanno la parete cellulare rigida, oltre che la membrana, che permettono

loro di raccogliere molta acqua senza scoppiare.

Gli ANIMALI hanno TATTICHE DIVERSE…

DANNO CELLULARE

I meccanismi di riparazione sono tantissimi e sono altamente conservati

evolutivamente e altamente specifici (VARIABILITA’)

Nel caso uno dei geni NER funzionasse, ci sarebbe uno stadio di sensibilità

maggiore alle radiazioni UV, e quindi una facilitazione alla formazione di NEOPLASIE

TUMORALI, ma non si potrebbe ancora parlare di Xeroderma Pigmentoso.

DANNO CELLULARE

Ogni cellula è in grado, a suo modo, di mantenere l’omeostasi.

Essa è limitata ad un ambito abbastanza ristretto di strutture e funzioni da:

I neuroni, ad esempio, non sono molto in grado di adattarsi, perciò superano molto

facilmente il punto di non ritorno in caso di danno.

APOPTOSI (meccanismo attivo) NECROSI (meccanismo passivo)

Morte silente Segnale alle altre cellule

*nell’ immagine illustrativa della necrosi, le figure a. e b. sono ottenute mediante

microscopia ottica a trasmissione, mentre la figura c. è ottenuta con microscopia

ottica a scansione e permette di visualizzare chiaramente i fori sulla membrana che

si creano nella fase di rigonfiamento e apertura dei naturali pori di membrana della

cellula.

BERSAGLI CELLULARI

- MITOCONDRI

- MEMBRANE (che rivestono tutti gli organelli oltre alla membrana cellulare)

RISPOSTE CELLULARI AL DANNO

La risposta di una cellula a stimoli dannosi dipende da:

- Dal tipo di stimolo

- Dalla sua durata

- Dalla sua intensità

Le conseguenze del danno cellulare dipendono da:

- Dal tipo cellulare

- Dal suo stato

- Dall’adattabilità della cellula daneggiata

STRUMENTI DI DANNO

- RADICALI LIBERI

- VARIAZIONE DI IONI (es. Calcio intracellulare)

MITOCONDRI

- Sito di produzione dell’ATP fosforilazione ossidativa (produzione di radicali



liberi)

- Deposito del calcio

Motivo per cui è uno dei bersagli cellulari più importanti

 DANNO arresto produzione ATP

  Il PTPC è UN

COMPLESSO:

- Localizzato nei siti

di contatto con la

membrana interna

ed esterna

- Formato da un

complesso di tre

unità, che esiste in

due

conformazioni;

aperta (stress) o

chiusa (riposo).

Questo complesso esiste

come un’entità stabile

nella cellula in condizioni

fisiologiche e potrebbe

quindi avere delle

funzioni definite, come ad esempio stabilire un punto di contatto tra le due membrane

mitocondriali.

Questo punto di contatto potrebbe essere un centro multifunzionale di reclutamento

per altre proteine, assemblandole in complessi con funzioni specifiche.

CALCIO INTRACELLULARE

Questa condizione è mantenuta soprattutto da pompe di membrana ATP-asi

dipendenti.

Posso esserci picchi di calcio intracellulare solo in seguito ad una interazione ligando-

recettore (trasmissione di un messaggio in cui il Calcio funge da secondo messaggero)

Il CALCIO può essere responsabile di molti danni in quanto esso è il PRINCIPALE

ATTIVATORE dei meccanismi della cellula.

I radicali liberi (ROS) sono molecole con un elettrone spaiato il cui unico scopo è quindi

legarsi ad un altro elettrone.

Lo STRESS OSSIDATIVO è responsabile di: malattie cardiovascolari, neurodegenerative,

degenerazioni da tumori, ecc..

Nella FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA l’ossigeno viene ridotto ad acqua (fornendogli 4

elettroni).

Cambia il gradiente di concentrazione che attiva la pompa che permette la

 produzione di ATP

A volte il mitocondrio sbaglia, nella fretta di produrre ATP (necessario al funzionamento

della cellula), e fornisce un numero di elettroni sbagliato, producendo, così, radicali

liberi.

Durante i processi di fosforilazione ossidativa, il 4-5%dell’ossigeno non viene

completamente ridotto ad H2O, ma forma prodotti intermedi dell’O2 altamente

reattivi.

La produzione di radicali liberi non è una prerogativa della fosforilazione ossidativa:

- Citocromo P450, b5 induzione farmaco metabolica (farmaci, alcol)



- A volte li produciamo apposta i globuli bianchi percepiscono un danno,



escono verso il danno e producono RADICALI LIBERI per uccidere l’organismo

esterno DIFESA ANTIMICROBICA Quando superiamo questa condizione

 

difensiva si verifica lo STRESS OSSIDATIVO

- Produzione di radicali liberi in prossimità delle membrane nella

PEROSSIDAZIONE dei LIPIDI: il radicale ruba un elettrone alla coda idrofobica,

che diventa un radicale libero catena



Uno dei siti più sensibili al danno causato dai ROS è la membrana plasmatica,in

particolare il bersaglio è al livello degli acidi grassi poliinsaturi.

Il radicale idrossilico •OH sottrae un atomo di idrogeno ad un acido grasso

poliinsaturo, iniziando così una catena di reazioni di per ossidazione lipidica

- Produzione di radicali liberi per danneggiamento delle proteine

Fonti di produzione dei radicali:

- Fumo

- Radiazioni ultraviolette

- Radiazioni ionizzanti

- Xeno biotici

- Chemioterapici

Esito: compromissione dell’attività cellulare (neoplasie, invecchiamento, malattie

cardiovascolari)

SISTEMI DI PROTEZIONE DAI RADICALI LIBERI

ESOGENI:

- Vitamina C

- Vitamina E

ENDOGENI presenti già all’interno degli organelli più soggetti a produzione di



radicali, come i mitocondri

- CATALASI: (ossido-reduttasi) localizzata nei perossisomi, inattiva il perossido di

idrogeno H2O2. Questa reazione è detta GLUTATIONE PEROSSIDASI, contiene un

gruppo eme.

GLUTATIONE (GSH) - Tripeptide (Glu-Cys-Gly)endogeno

idrofilo a basso PM

- Cofattore della glutatione-

perossidasi (GPx)

- Consente alla GPx di svolgere il

suo ruolo antiossidante

- Il rapporto intracellulare tra

glutatione ossidato (GSSG) e

ridotto (GSH) riflette lo stato

ossidativo della cellula e quindi la

sua capacità di detossificare i ROS.

•Azione disintossicante

•Attività immunitaria

•Attività protettiva nei riguardi del SNC

E’ presente in alimenti quali: cocomero, avocado, asparagi, pompelmo, patate, fragole,

pomodori, arance, spinaci.

- ANIONE SUPEROSSIDO: arma dei globuli bianchi per i microorganismi 

trasforma il materiale tossico in acqua ossigenata

Il GLUTATIONE si sacrifica per lui per donare all’acqua ossigenata l’elettrone che gli

manca il glutatione si consuma l’enzima glutatione reduttasi riporta il

 

glutatione ossidato allo stato di glutatione ridotto (NADP+ NADPH2) MA costa

 

energia (non in ATP) e non sempre la cellula ce la fa perché perde volume/equilibrio

ionico, ossia il suo potere riducente non riesce a ridurlo produzione di radicali

 

liberi

Nei globuli bianchi più che nelle altre cellule i lisosomi sono altamente specializzati

necessità di distruggere i materiali tossici.



Il 30% dell’energia mitocondriale prodotta viene utilizzata per il mantenimento

dell’EQUILIBRIO IONICO (per il mantenimento di una forma molto piccola) ATPasi



DANNO ISCHEMICO ED IPOSSICO (O ANOSSICO)

ANOSSIA: perdita totale della capacità del sangue di trasportare l’ossigeno

IPOSSIA: perdita parziale della capacità del sangue di trasportare l’ossigeno

Cause:

- Insufficienza cardio-respiratoria

- Anemia: gruppo eme con Fe per iglobare O2 non funziona correttamente o ha

una forma sbagliata (tonda o falciforme e non globulare)

- Avvelenamento da CO, monossido di carbonio si lega in maniera stabile al



sangue (a differenza di O2 il cui legame è temporaneo per il tempo del

trasporto)

- Altitudine mutazione dei globuli rossi per sopportare l’ipossia



ISCHEMIA: perdita dell’irrorazione sanguigna

Es. blocco del flusso arterioso o ridotto drenaggio venoso

DANNO ISCHEMICO

Fino ad un certo punto (per un periodo di tempo variabile dal tipo cellulare) il danno

può essere riparato e la cellula può tornare ad uno stato di normalità se i substrati

metabolici vengono nuovamente resi disponibili dal ripristino della circolazione

sanguigna → DANNO ISCHEMICO REVERSIBILE.

Ma se l’ischemia si prolunga, le strutture cellulari continuano a deteriorarsi, per

l’inesorabile progressione dei meccanismi di danno

Con il passare del tempo la glicolisi e fosforilazione ossidativa risultano

irreparabilmente danneggiate

→deplezione di ATP e incapacità di generare composti ad alta energia qualora ne

venga fornita l’opportunità segnano il

→PUNTO DI NON RITORNO, raggiunto il quale la riperfusione non può più

permettere il recupero.

Si parla di DANNO ISCHEMICO IRREVERSIBILE.

*gli enzimi lisosomiali funzionano anche una volta usciti perché il precedente

passaggio al metabolismo anaerobio aveva fatto cadere il pH intracellulare,

rendendolo ottimale per tali enzimi.

Ad uscire sono anche DNA e ISTONI

INNESCO DEL PROCESSO INFIAMMATORIO: meccanismo omeostatico per

 eliminare il danno e per iniziare il processo di guarigione

Le MOLECOLE che inviano il segnale di danno sono le ALLARMINE



Inoltre, il processo infiammatorio ha una grandissima importanza diagnostica 

diagnosi mediante pannello enzimatico (enzimi specifici per ogni organo)

DANNO MIOCARDICO

Ad esempio, se il danno è miocardico, il miocardiocita libera l’enzima LDH, lattico

deidrogenasi, in grado di catalizzare la reazione di produzione di acido lattico a partire

dal piruvato.

Ma allo stesso tempo

libera tantissimi altri

marcatori importanti.

TROPONINE

Troponina C: lega

 

il calcio

Stessa isoforma nel

muscolo scheletrico e

cardiaco

Troponina T lega

 

la tropomiosina

Troponina I inibisce la contrazione

 

I marcatori perfetti per il miocardio sono, quindi, le isoforme I e T della troponina, in

quanto:

- SPECIFICHE TISSUTALI

- FORTEMENTE RILASCIATE

- DOPO 2 GIORNI CONCENTRAZIONE ANCORA ABBASTANZA VISIBILE

DANNO EPATICO ENZIMA AMINOTRANSFERASI



DANNO INIZIALE: ALT plasma = AST

plasma

FASE PIU’ ELEVATA: AST>ALT 

uscita anche dell’AST mitocondriale

IRREVERSIBILITA’

Due sono i fenomeni che caratterizzano l’irreversibilità:

- DANNO MITOCONDRIALE IRREVERSIBILE: Incapacità di reversibilizzare la

disfunzione mitocondriale causata dalla deplezione di ATP.

- DANNO DI MEMBRANA: Profonde alterazioni della funzione della membrana

plasmatica e lisosomiale.

Cause che determinano il punto di non ritorno:

1)influsso di ioni ca2+

2)attivazione fosfolipasi ca2+-dip.

3)attivazione proteinasi ca2+-dip.

4)degradazione proteine citoscheletro

5)2-4inducono lesioni alla plasma membrana

6)apertura Mt-ptp(ROS) mitocondriale

7)permeabilizzazione lisosomale (ROS)

DANNO MITOCONDRIALE IRREVERSIBILE

Il danno si esprime con la formazione di canali ad alta conducibilità

(PTPC=MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION COMPLEX) nella membrana

mitocondriale interna. Questi pori non selettivi diventano permanenti se lo stimolo

iniziale persiste, precludendo il mantenimento della forza proton-motrice (o potenziale

di membrana).

Poiché il mantenimento del potenziale di membrana è critico per la fosforilazione

ossidativa mitocondriale, una irreversibile MPTP→ morte cellulare assicurata.

Conseguenze dell’apertura del poro mitocondriale

Le conseguenze di una prolungata apertura del poro Mitocondriale sono catastrofiche:

•Dissipazione potenziale di membrana mitocondriale;

•Il conseguente blocco della catena respiratoria porta alla produzione di ROS;

•Distruzione della membrana mitocondriale esterna (apoptosi!).

L’autodistruzione del mitocondrio in seguito all’apertura del poro mitocondriale, è

seguita dalla morte dell’intera

cellula.

Il potenziale di membrana

mitocondriale ∆ψm (mantenuto

grazie all’impermeabilità della

membrana mitocondriale interna ai

protoni) viene dissipato e con esso

la capacità della cellula di

sintetizzare ATP.

Interno ripiegato in creste rigonfiamento rottura della membrana

  

DANNO DI MEMBRANA

Meccanismi biochimici possono contribuire a tale danno di membrana:

↑Ca2+cyt associato alla deplezione di ATP

- ↑captazione di Ca2+da parte dei

mitocondri→attivazione fosfolipasi

mitocondriali→accumulo di acidi grassi

liberi→alterazioni della membrana

mitocondriale interna ed esterna→

Disfunzione mitocondriale

- →attivazione fosfolipasi

endogene→degradazione fosfolipidi.

- →attivazione proteasi →danno agli

elementi citoscheletrici →(soprattutto

nelle cellule del miocardio) distacco

della membrana cellulare dal

citoscheletro, (che la ancora all’interno

→ miocardio) distacco della membrana

cellulare dal citoscheletro, (che la

ancora all’interno della cellula)

→membrana più suscettibile a

stiramenti e rotture.

Prodotti derivati dalla rottura dei lipidi

Prodotti catabolici si accumulano nella cellula ischemica come risultato della

degradazione dei fosfolipidi di membrana (acidi grassi liberi, lipidi modificati e

fosfolipidi intermedi) e possono inserirsi nella membrana o scambiarsi con i PL di

membrana →alterazioni elettrofisiologiche o di permeabilità.

Specie reattive dell’ossigeno possono danneggiare le membrane cellulari e altri

costituenti cellulari. Presenti in bassi livelli nel miocardio durante l’ischemia, ma

aumentano dopo il ripristino del flusso sanguigno.

Il rilascio di calcio attiva anche la calpaina, enzima proteico responsabile della

permeabilità lisosomiale escono tutti gli e