Patologia generale

DELL’APOPTOSI

Perforina, granulisina, lisina

- (70kDa), granzima (apoptosi)

(secrete nei lisosomi e lasciate

pronte ma inattive) –

Vengono conferite alla

o cellula attraverso il recettore KIR su MHC-1

Espressione aumentata dall’esposizione a IL-2 e IL12

o Il granzima media l’apoptosi ma viene «iniettato» nella cellula attraverso

o le perforazioni

CD95L: mediatore di apoptosi

o

MASTOCITI

=cellule stanziali che hanno come precursori i granulociti basofili ovvero cellule di

derivazione midollare perché sono ricchi di granuli all’interno.

I mastociti sono le cellule stanziali a

livello del tessuto i granulociti invece

sono circolanti e vengono richiamati

quando c’è infiammazione.

Negli strati tra la membrana basale e

il connettivo ci sono cellule

protagoniste nell’infiammazione come

macrofagi e linfociti che presentano

l’antigene. Alla base dell’epidermide,

invece, nel derma ci sono i mastociti

(nella sottomucosa), si trovano li

perché devono sviluppare

l’infiammazione e si attivano quando c’è un danno diretto sulla mucosa e producono

fattori vaso-attivi ovvero con effetto sul vaso sanguigno, soprattutto istamina. Danno il

via all’infiammazione acuta richiamando neutrofili, eosinofili e piastrine per guarire.

Inoltre c’è il plasma che contiene varie proteine e sostanze che sono implicate

nell’infiammazione acuta e sono una serie di proteine che va a ledere le cellule

bersaglio inducendo effetti

infiammatori. Nel plasma le proteine

variano in presenza di infiammazione

aumentano le citochine e le

interleuchine con anche aumento di

cortisolo. Nella situazione di stress tutte

queste proteine, definite

COMPLEMENTO, aumentano in risposta

alla situazione disagevole. L’attivazione

delle proteine è data dai PAMPs, il

complemento comprende circa 30

proteine sintetizzate dal fegato e da

alcune cellule immunitarie e hanno

attività enzimatiche attivandosi a cascata, poco stabili e termolabili perché hanno

un ciclo di vita breve. È un meccanismo di difesa molto efficace nei confronti dei

microbi, complementando l’azione di altre proteine plasmatiche che agiscono in

sinergia. Queste proteine sono tutte in grado si legare i patogeni in modo che vengano

riconosciuti meglio, alcuni patogeni vengono legati dalle proteine plasmatiche e rese

più visibili dalle cellule fagocitarie professioniste, in modo che tutte le caratteristiche

vengano messe in evidenza, fatto dalle opsonine.

Come si attiva l’infiammazione?

l’infiammazione acuta è stata osservata già in tempi lontani ed è stata classificata

quindi la classificazione dei segni clinici rispecchia quello che avviene nei tessuti, e

questi segni sono:

CALOR

= aumento della temperatura locale

- RUBOR = arrossamento, aumento della circolazione locale

- TUMOR = gonfiore, a causa dell’afflusso di sangue

- DOLOR

= dolore

- FUNCTIO LESA = compromissione funzionale, difficile da muovere l’area

-

L’infiammazione acuta è fondamentale per richiamare tutte le cellule che abbiamo

citato (granulociti neutrofili, macrofagi e NK e molecole plasmatiche proteiche).

Si distinguono 3 eventi principali (effetti LOCALI):

1. Alterazione del calibro vascolare e aumento del flusso ematico

iniziano precocemente e si sviluppano in modo diverso a seconda dell’intensità

dello stimolo

modificazioni del flusso ematico e del calibro dei vasi iniziano

o precocemente e si sviluppano in modo diverso a seconda dell’intensità

dello stimolo

vasocostrizione arteriolare transitoria (breve)

o subito dopo vasodilatazione con espansione del letto capillare nell’area

o infiammata che giustifica calore e arrossamento (Calor)

2. modificazione strutturale deli vasi del

microcircolo che permettono alle proteine

plasmatiche e leucociti di uscire dal letto

vasale riduzione del flusso per aumento

o della permeabilità vascolare del

microcircolo

fuoriuscita dei liquidi comporta

o aumento della viscosità del sangue,

maggiore concentrazione

avremo stasi quindi il sangue circola

o più lentamente e il circolo cambia, normalmente il moto è vorticoso se il

sangue rallenta le cellule andranno vicino agli endoteli e compiranno

marginazione

potranno oltrepassare l’endotelio ed uscire

o si formano delle aperture in prossimità delle giunzioni intracellulari in

o seguito all’azione dei mediatori chimici

oppure possiamo anche un danno

o endoteliale diretto tramite necrosi,

passaggio molto brusco e fluente finché i

vasi non vengono riparati dalle piastrine

potremmo avere a che perdita di liquidi da

o vasi neoformati

con la marginazione, l’adesione e migrazione leucocitaria abbiamo

o formazione di essudato= liquido infiammatorio extra-vascolare che si

viene a formare, ad elevata concentrazione proteica con anche dei detriti

cellulari con peso specifico maggiore a 1020 e rappresenta un’alterazione

della permeabilità normale del microcircolo dell’area infiammata.

esso serve a diluire le sostanze tossiche, facilitarne la neutralizzazione e

permettere la fagocitosi dei microrganismi e facilità il trasporto degli

antigeni ai linfonodi tramite drenaggio linfatico dell’area colpita.

3. migrazione dei leucociti dal microcircolo ed accumulo nella sede di danno

in maniera non del tutto passiva, poiché le giunzioni si aprono

o è anche un fenomeno attivo che permette ai leucociti di passare anche

o attraverso giunzioni costrette che non si sono aperte del tutto.

Marginazione del leucocita e rotolamento finché non esce e va nel

tessuto circostante per compiere fagocitosi. Il tessuto circostante è

stimolante in quanto attira il leucocita attraverso DAMs e citochine

richiamo chimico.

ADESIONE E DIAPEDESI (migrazione)

o L’adesione ed il passaggio dei leucociti attraverso l’endotelio sono

determinati dal legame tra molecole di adesione presenti sulla superficie

dei leucociti e delle cellule endoteliali ed i mediatori chimici influiscono su

questo processo modulando l’espressione di superficie.

Diverse molecole intervengono nelle varie fasi del processo:

Selectine nel rotolamento

 Chemochine nell’attivazione dei neutrofili e nell’aumento dell’avidità delle

 integrine

Integrine nell’adesione

 CD31 (PECAM-1) nella trasmigrazione

 Chemiotassi= movimento direzionale verso il danno delle cellule

o fagocitarie mediata dalle chemochine e da altri fattori chimici che

possono essere

ESOGENI peptidi prodotti dai microrganismi infettanti

 ENDOGENI derivano dai sistemi di proteine plasmatiche con cascata di

 attivazione o da cellule

L’attivazione leucocitaria non è solo il

passaggio ma occorre anche evidenziare

che prepara la cellula e la modifica tramite

FAGOCITOSI= “mangiarsi” l’organismo

patogeno. Avviene in 3 fasi:

1. Riconoscimento e attacco della

particella da ingerire da parte del

leucocita

2. Ingestione della particella con

formazione di un vacuolo fagocitico

3. Uccisione e degradazione del

materiale ingerito grazie ad enzimi e

specie reattive dell’ossigeno che esso

contiene. Gli enzimi generano radicali liberi che dall’ossigeno formano i

perossinitriti, perossidi che rompono la membrana.

Meccanismi degradativi:

ossigeno-dipendenti

“scoppio respiratorio” Aumento del metabolismo ossidativo con formazione di

anione superossido (O2 -) e perossido di idrogeno (H2O2)

Ossigeno-indipendenti

- pH acido

- lisozima, lattoferrina

- proteine cationiche (fagocitina, leuchina)

- idrolasi acide lisosomiali (proteasi, fosfatasi, nucleasi, glucuronidasi, solfatasi,

lipasi).

Riassumendo…

Il danno provoca rilascio di mediatori

chimici che innescano l’infiammazione

andando a modificare il tessuto, tutto

porta all’aumento della permeabilità

dei vasi con aumento della pressione

idrostatica con fuoriuscita di liquido

provocando tumor e dolor. I mediatori

chimici rilasciati permettono la

vasodilatazione e passaggio ulteriore di

queste cellule che combattono

l’infiammazione tramite i passaggi

segnati prima dove riconosceranno il patogeno lo fagociteranno e lo uccideranno.

Effetti SISTEMICI

Febbre che porta debolezza, perdita di peso, alterazioni dell’equilibrio idrico e

- acido-base e perdita di minerali

Leucocitosi

- Proteine di fase acuta

-

Mediatori chimici= sostanze presenti nell’organismo in forma di precursori inattivi o

sequestrati in siti intracellulari dove non possono esplicare la loro azione (lisozomi). In

seguito a stimolo infiammatorio vengono inattivati o rilasciati nel distretto della sede

di perturbazione dando luogo ad una serie di eventi.

Sono estremamente dannosi per questo hanno un ciclo di vita molto breve, possono

avere come bersaglio uno o pochi tipi di cellule, o agire su molte cellule con effetti

diversi. La maggior parte dei mediatori, una volta attivati e rilasciati dalla cellula, ha

un’emivita breve.

Mediatori chimici dell’infiammazione acuta

i mediatori chimici sono di origine plasmatica o cellulare:

• I mediatori plasmatici sono presenti nel plasma in forma di precursori che devono

essere attivati

• I mediatori cellulari sono sequestrati in granuli intracellulari, oppure sono sintetizzati

ex novo

La sostanza chimica viene emessa per mezzo dei recettori, vengono attivate cascate

di reazioni, senza stimolazioni la cellula non svolge alcun ruolo se non il suo compito.

I mediatori possono avere come bersaglio uno o pochi tipi di cellule, o agire su molte

cellule con effetti diversi. La maggior parte dei mediatori, una volta attivati e rilasciati

dalla cellula, ha un’emivita breve per il fatto che riescono a stimolare molto bene le

cellule ecco perché quasi tutti i mediatori sono potenzialmente dannosi.

L’attivazione del fattore XII è una proteina che si attiva in caso di danno endoteliale

che porta alla coagulazione e in più abbiamo anche le chinine perché è necessario che

il tessuto guarisca il prima possibile, l’attivazione contemporanea nello stesso

momento. In più abbiamo l’attivazione del complemento che sono una serie di

proteine che si attivano una dopo l’altra che portano alla lisi del batterio.

Mediatori di derivazione cellulare:

Preformati= ISTAMINA, SEROTONINA, PROTEASI

 Sintetizzati: dall’acido arachidonico (EICOSAINOIDI) che derivano dalle

 derivati

membrane delle cellule danneggiate. attivatore piastrinico (PAF) che attiva le



pi