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• Carenza di ossigeno: ipossia (conseguente all’ischemia). Induce atrofia.

• Agenti fisici e chimici: shock termici, meccanici o elettrici. Mutageni.

• Agenti infettivi

• Reazioni immunologiche: autoimmunità e/o conseguenze dell’infiammazione

• Alterazioni genetiche

Alterazioni morfologiche nel danno cellulare:

• Danno reversibile: si manifesta essenzialmente con piccoli squilibri metabolici

Rigonfiamento cellulare: dovuto alla perdita di omeostasi ionica e

 osmotica. Si accompagna a turgore, alterazioni delle specializzazioni di

membrana, rigonfiamento dei mitocondri e del RE, alterazioni strutturali

della trama nucleare.

Steatosi: conseguenza del danno ipossico. Si manifesta con formazione di

 vacuoli lipidici.

• Necrosi: denaturazione delle proteine cellulari e aggressione enzimatica della

cellula deceduta. È una morte disordinata. Si associa ad aumentata eosinofilia

(denaturazione delle proteine) e alla comparsa di corpi lipidici detti figure

mieliniche (membrane danneggiate). La cellule necrotiche vengono rimosse dai

fagociti ed innescano infiammazione. Quadri di necrosi:

Coagulativa: le cellule sono necrotiche, ma l’architettura tissutale è

 preservata (infarto).

Colliquativa: le cellule morte vengono digerite e si forma una massa

 liquida viscosa (pus).

Gangrenosa: necrosi coagulativa a più piani tissutali. Se batteri  necrosi

 colliquativa.

Caseosa: area bianca friabile. Cellule lisate + granuloma (tubercolosi).

 Steatonecrosi: distruzione in seguito a rilascio di lipasi. Si formano aree

 biancastre di accumulo lipidico. Si notano adipociti necrotici con depositi

basofili di calcio (pancreatite).

Fibrinoide: nelle reazioni immuni. Gli immunocomplessi si depositano

 nella parete dei vasi e comportano la fuoriuscita di fibrina. Il tutto causa

infiammazione (vasculiti immuni).

Meccanismi di danno cellulare:

• Deplezione di ATP: Deriva dall’impossibilità di ossidare per produrre energia. È

causato da ischemia o da tossine. Le cellule a metabolismo glicolitico

sopportano meglio. Conseguenze:

Perdita dell’equilibrio osmotico (le pompe di membrana non funzionano

 senza ATP).

Aumento dell’AMP e attivazione delle vie anaerobie (attraverso il sistema

 della fosfofruttochinasi) che abbassano il pH (acido lattico) inattivando

molti enzimi. ++

Ingresso incontrollato di Ca .

 Riduzione della sintesi proteica e mal ripiegamento delle proteine.

• ++

Danno mitocondriale: l’ipossia, i ROS e l’aumento di Ca sono capaci di forare

la membrana esterna producendo il poro di transizione che riduce la funzionalità

del mitocondrio (deplezione di ATP). Inoltre la fuoriuscita di proteine come il

citocromo C innesca l’apoptosi.

• ++

Ione calcio: la perdita dell’equilibrio osmotico causa un ingresso alterato di Ca

che induce la formazione del poro di transizione, attiva enzimi litici ed avvia le

caspasi (iniziatori dell’apoptosi).

• Specie reattive dell’ossigeno (ROS): ioni o molecole altamente reattive

(elettrone spaiato). 2-

Generazione di radicali: respirazione (O SOD  H O  glutatione per

 2 2

2- -

ossidasi  H O), radiazioni (O e OH ), NADPH ossidasi dei fagociti (H O 

2 2 2

-

OH + produzione di ONOO), metabolismo enzimatico, metalli di

2- ++ - -

transizione (H O + O  Fe  OH + OH + O ).

2 2 2

Rimozione di radicali: antiossidanti (scavenger, vitamine E ed A),

 controllo metabolico di Fe e Cu, enzimi (catalasi converte H O ,

2 2

2-

superossido dismutasi converte O , glutatione perossidasi).

Effetti patologici: perossidazione lipidica (attacco a livello dei doppi

 legami  rottura  reazione a catena che si arresta solo quando due

radicali lipidici reagiscono tra loro o quando interviene un antiossidante 

danni di membrana), formazione di legami crociati proteina-proteina,

rottura del filamento di DNA per dimerizzazione timine. Malattia da ROS:

protoporfiria eritropietica (emoglobina che forma ROS se esposta a UV).

• Difetti della permeabilità di membrana: è causata delle ROS, dall’inibizione della

sintesi dei fosfolipidi, da una loro aumentata distruzione (il calcio attiva le

fosfolipasi) o da alterazioni citoscheletriche. Le conseguenze sono il danno

mitocondriale, la perdita di equilibrio osmotico e la rottura delle membrane

lisosomiali con conseguente necrosi (azione delle idrolasi).

Correlazioni clinico patologiche:

• Danno ischemico: toglie al tessuto sia l’ossigeno, sia i substrati per le vie

++

anaerobie. Deplezione di ATP  perdita equilibrio osmotico  ingresso Ca 

dispersione del citoscheletro  rigonfiamento del RE  rigonfiamento

mitocondriale (punto di non ritorno)  necrosi  calcificazione.

• Danno ischemia-riperfusione: aumento della produzione di ROS (xantina

ossidasi), facilitazione all’afflusso di cellule infiammatorie (danno

infiammatorio), danno da complemento (le IgM si depositano nelle zone

ischemiche).

Apoptosi

• Cause: fisiologiche (sviluppo embrionale, atrofia di tessuti per carenza

ormonale, selezione dei linfociti) e patologiche (danno al DNA, accumulo di

proteine mal ripiegate, virus).

• Cambiamenti morfologici e biochimici: riduzione del volume cellulare, cromatina

condensata, corpi apoptotici, fagocitosi senza infiammazione. Si attivano le

caspasi (c = cistein proteasi, aspasi = taglio dell’acido aspartico). Il DNA si

riduce in frammenti di 200 bp. Alcuni lipidi che richiamano i fagociti vengono

flippati sullo strato esterno della membrana (es: fosfatidilserina – integrina

αvβ3).

• Meccanismi:

Via intrinseca e via del danno (mitocondriale): mancanza di GF o sensori

 di danno  BAX e BAD si attivano e formano il poro di transizione, mentre

si inattivano le BCL (antiapoptotici)  citocromo c nel citoplasma  forma

con Apaf-1 l’apoptosoma  caspasi 9.

Via estrinseca (recettori TNF): interazione Fas-FasL  trimerizzazione di

 Fas  legame di FADD  reclutamento di molte procaspasi 8  clivaggio

reciproco  caspasi 8 attiva.

Fase effettrice: le caspasi 8 e 9 attivano le caspasi effettrici (3 e 6) che a

 loro volta attivano le DNAsi ed altri enzimi litici. La cellula si disgrega in

apoptosomi ed attira i fagociti.

• Difetti dell’apoptosi: una eccessiva apoptosi porta a malattie neurodegenerative

e danno ischemico. Una sua riduzione induce neoplasie e malattie autoimmuni.

• Casi specifici: l’apoptosi Fas mediata induce la morte dei T autoreattivi durante

la maturazione. TNF induce la morte via TRADD  FADD  caspasi 8, ma

utilizzando la via TRAD  TRAF2  chinasi da stress JNK  c-JUN è capace di

indurre proliferazione.

Accumuli intracellulari:

• Lipidi: può essere dovuto all’accumulo di trigliceridi o esteri del colesterolo.

Steatosi (trigliceridi): normalmente gli acidi grassi vengono esterificati a

 trigliceridi nel fegato e rilasciati nel sangue con apolipoproteine.

L’accumulo di questi lipidi è dovuto ad un aumentato apporto (obesità),

ad un ridotto smaltimento (anossia) o entrambi (alcol), digiuno

(mobilitazione depositi grassi in periferia), kwashkior (stop sintesi

lipoproteine). Può evolvere in cirrosi. Si osservano gocciole lipidiche negli

epatociti (micro/macrosteatosi). Nel cuore infaruato l’ipossia porta

all’accumulo di acidi grassi che non possono essere ossidati (cor

tigratum)

Colesterolo ed esteri del colesterolo: può accumularsi nell’intima dei vasi

 (aterosclerosi), nel sottocutaneo e nei tendini (xantomi), nella parete

della colecisti (colesterolosi).

• Proteine: nelle cellule dei tubuli renali (proteinuria), immunoglobuline nelle

plasmacellule (corpi di Russell), nel RE se il sistema di trasporto è fallace (deficit

di α1-antitripsina), nel citoplasma (specie per le proteine citoscheletriche). A

volte l’accumulo è dovuto al mal ripiegamento delle proteine (es: amiloidosi) 

caspasi 12  apoptosi.

• Glicogeno: dovuto a squilibri del metabolismo glicidico (es: diabete mellito).

• Gangliosidosi: deficit beta-galattosidasi.

• Mucopolisaccridosi

• Malattia di Gaucher: carenza di glucorebrosidasi  accumulo cerebrosidi nei

macrofagi  accumulo macrofagi nel fegato e nella milza.

• Deficit alfa1-antitripsina: attivazione elastasi polmonare  enfisema.

• Pigmenti: Esogeni come nel caso dell’antracosi polmonare (carbone). Endogeni

come la lipofuscina nei macrofagi, la melanina nei melanociti, l’emosiderina (un

aggregato di ferritina che si forma in seguito a squilibri del metabolismo del

ferro e viene fagocitata dai macrofagi dei centri metabolici primari come il

fegato).

• Amiloidosi: accumulo intercellulare di amiloide. AL: Immunoglobuline. AA:

proteina sierica del fegato. TTR: proteina che trasporta tiroxina e retinolo. Aβ:

β microglobulina (Alzheimer).

2

Calcificazione patologica:

• Distrofica: nelle aree di necrosi (caseosa e coagulativa). Macroscopicamente si

osservano granuli bianchi. All’H-E il calcio è basofilo e amorfo e si trova sotto

forma di strutture lamellari (corpi psammomatosi). Nelle cellule necrotiche il

calcio si lega alla membrana dove le fosfatasi isolano i fosfati dai lipidi e li

legano al calcio. Il fosfato di calcio si aggrega. Le prime cellule necrotiche ricche

di questo minerale fanno da centri di nucleazione.

• Metastatica: nei tessuti normali. È dovuta ad ipercalcemia. Questa può essere

causata da aumento del PTH, distruzione ossea, difetti della vitamina D,

insufficienza renale.

Invecchiamento cellulare:

• Riduzione della duplicazione cellulare: la capacità replicativa è limitata

dall’accorciamento dei telomeri. Dopo il loro consumo inizia la senescenza

cellulare, che comporta mutazioni geniche e blocco del ciclo cellulare. Questo

non avviene nelle cellule germinali e neoplastiche (telomerasi).

• Accumulo del danno metabolico e genetico: il danno da ROS si accumula

progressivamente e danneggia in misura maggiore col passare del tempo.

L’accumulo di danno genetico è dovuto al fatto che la probabilità di mutazione

aumenta con l’invecchiare dell’organismo e quindi dei suoi sistemi di controllo e

riparazione del DNA. INFIAMMAZIONE ACUTA

Inizio dell’infiammazione: Pattern recognition receptor  dissociazione IKK dal suo

inibitore (NEMO)  dissociazione IkB da NFkB  NFkB si trasferisce nel nucleo e

trascrive per geni infiammatori (IL1 e NALP3). Esistono diversi PRR:

• Solubili: proteine di fase acuta prodotte dal fegato (PCR, MBL), C3 del

complemento, lectina legante mannosio, pentrassine (riconoscono necrosi e

apoptosi).

• Di membrana: FPR (recettori di peptidi formilati  formil metionina – leucina –

fenilalanina, ma anche prodotti endogeni dannosi come l’amiloide), lectinici,

scavenger (microbi e lipoproteine alterate), Toll-like receptor (dominio

citoplasmatico IL1 simile. TLR1+2: lipoproteine, TLR2+6: tripanosoma e gram+.

TLR3: virus. TLR5: batteri. TLR9: isole CpG non metilate batteriche).

• Citoplasmatici: NOD2 (riconosce l’acido N-acetilmuramico tipico delle pareti

cellulari batteriche).

Risposta dei vasi sanguigni:

• Nei capillari normali la pressione equilibra la spinta osmotica proveniente dai

tessuti. Quando la pressione aumenta, c’è fuoriuscita di solo liquido dal vaso

(edema) che prende il nome di trasudato. Invece nell’infiammazione le

alterazioni dei vasi permettono la fuoriuscita di liquidi e proteine (essudato).

• Alterazioni del flusso e del calibro: vasodilatazione (calor + rubor. Aumento del

flusso ematico a causa di istamina e NO), aumento della permeabilità vascolare,

rallentamento del flusso (congestione vascolare), attivazione dell’endotelio (le

citochine infiammatorie inducono ritrazione dell’endotelio e apertura delle

maglie tra le cellule).

• Aumento della permeabilità: contrazione delle cellule endoteliali (da istamina e

leucotrieni. Risposta immediata transitoria o fuoriuscita ritardata), danno

endoteliale, transcitosi (organo vescicolo-vacuolare), angiogenesi (i nuovi vasi

sono molto permeabili).

Risposta dei leucociti:

• Reclutamento nei siti di lesione:

Adesione all’endotelio: i leucociti sono alla periferia dei vasi

 (marginazione). Iniziano ad interagire con l’endotelio attraverso le

selectine (L, P, E). Le interazioni tra le selectine e i saccaridi è debole,

quindi il leucocita non si ferma, ma rotola e rallenta. A questo punto

comincia l’interazione forte delle integrine (LFA1 su tutti i leucociti, VLA4

sui linfociti, MAC1 sui macrofagi. I ligandi sono le CAM endoteliali). Il

leucocita si arresta ed inizia la diapedesi. L’espressione delle selectine,

delle integrine e delle CAM sia sull’endotelio, sia sui leucociti è mediata

da TNF, IL-1, PAF e istamina.

Diapedesi: avviene nelle venule postcapillari. I leucociti passano nelle

 giunzioni tra due cellule (grazie ad una serie di molecole di adesione),

perforano la membrana basale (collagenasi), e si ancorano al tessuto

mediante CD44.

Chemiotassi: movimento orientato secondo gradiente chimico. I fattori di

 richiamo sono sia esogeni (prodotti batterici), sia endogeni (chemochine,

C5a, leucotrieni). Questi innescano nei leucociti la polimerizzazione

dell’actina e quindi la formazione di filopodi. I primi a giungere sul posto

sono i neutrofili, ma dopo 24 ore vengono completamente sostituiti da

macrofagi.

• Riconoscimento di microbi e tessuti necrotici: recettori Toll-like (riconoscono

l’LPS, le isole CpG non metilate, l’RNA ds virale e stimolano la produzione di

citochine), recettori dei fagociti (riconoscono le proteine con N-formilmetionina

tipiche dei procarioti), recettori per le opsonine (legano le Ig e la

lectina-legante-mannosio ed inducono fagocitosi), recettori per le citochine.

• Rimozione degli agenti lesivi: il legame ai precedenti recettori innesca

++

l’attivazione leucocitaria mediante ingresso di Ca e attivazione di PKC e

fosfolipasi A.

Fagocitosi: i recettori dei fagociti legano le particelle da fagocitare

 (lectina  batteri, scavenger  LDL, Fc, CR3, MBL-C1q  colectine), si

2-

forma il fagosoma (actina), killing mediante ROS (O  superossido

dismutasi  H O  mieloperossidasi  ipoclorito  alogenazione dei

2 2

composti batterici e danno cellulare = sistema di Klebanoff).

Altri sistemi: defensine (proteine cationiche ricche in Arg), catelicidine,

 lisozima (attacca le pareti cellulari al legame tra GlMure e GlNac),

lattoferrina, proteina basica maggiore degli eosinofili (parassiti), proteina

battericida permeabilizzante (attiva la fosfolipasi batterica).

• Lesione tissutale mediata da leucociti: neutrofili che liberano enzimi lisosomiali

nell’interstizio, iperproduzione di ROS nell’interstizio, ingombro fisico delle

cellule immunitarie, squilibrio degli elettroliti nel liquido interstiziale. I neutrofili

muoiono per apoptosi dopo alcuni cicli di fagocitosi.

• Attivazione alternativa dei macrofagi: causata da IL4 e IL13 prodotte dai TH2,

porta i macrofagi a produrre IL10 e TGF con l’effetto di spegnere

l’infiammazione e avviare la fibrosi e la riparazione dei tessuti.

Mediatori dell’infiammazione: possono essere prodotti da cellule o essere presenti

nel plasma o nel liquido interstiziale, possono innescare cascate di rilascio, hanno

bersagli variabili, hanno vita breve.

• Mediatori di origine cellulare:

Amine vasoattive:

 istamina (mastociti/basofili), rilasciata in seguito a lesioni fisiche,

 legame IgE, anafilotossine (C3 e C5), neuro peptidi, citochine 

recettori H  dilata le arteriole e aumenta la permeabilità delle

1

venule.

Serotonina (piastrine/cellule neuroendocrine), rilasciata in seguito

 all’attivazione piastrinica  aumento della permeabilità vascolare.

Metaboliti dell’acido arachidonico: deriva dal metabolismo dell’acido

 linoleico e si trova normalmente nelle membrane. Gli stimoli infiammatori

attivano la fosfolipasi A che lo libera e da qui può essere convertito in 3

2

classi di metaboliti:

Prostaglandine: (si formano per intervento delle ciclossigenasi

 COX1 ubiquitaria e COX2 leucocitaria) prendono il nome

PG+lettera+numero. PGI = prostaciclina, vasodilatatore ed

2

inibitore piastrinico, TxA = trombossano, agente aggregante, PGD

2 2

= mastociti, effetti istamino simili, PGE = iperalgesia. Le PG sono

2

responsabili della febbre.

Leucotrieni: (si formano per intervento della 5-lipoossigenasi), LTB

 4

= chemiotassi dei neutrofili, LTC = cistenil leucotriene

4

responsabile del broncospasmo. I leucotrieni sono più potenti

dell’istamina, ma vivono poco.

Lipossine: (si formano per intervento della 12-lipoossigenasi) sono

 antinfiammatori prodotti inversamente rispetto ai leucotrieni.

Bloccano la chemiotassi e l’adesione.

Farmaci antagonisti dei leucotrieni: acido acetilsalicilico (blocca i

 COX), corticosteroidi (bloccano COX2, la fosfolipasi A e il rilascio di

2

TNF e IL-1).

Fattore attivante le piastrine (PAF): deriva dai fosfolipidi. Oltre a mediare

 l’aggregazione, causa vasocostrizione e bronco costrizione e facilita

chemiotassi, adesione, burst ossidativo e produzione di metaboliti

dell’AA.

Specie reattive dell’ossigeno (ROS): inducono danno endoteliale, lesioni a

 cellule tissutali e globuli rossi, inattivazione degli inibitori delle proteasi.

Per ovviare a questi danni esistono i sistemi antiossidanti.

Ossido nitrico (NO): prodotto dall’endotelio  azione paracrina  rilascio

 della muscolatura liscia. Prodotto dagli enzimi eNOS (endotelio), nNOS

(neuroni), iNOS (inducibile: si attiva nei macrofagi in infiammazione per

produrre radicali azotati citotossici). Inoltre NO è un inibitore

dell’infiammazione e dell’aggregazione piastrinica.

Citochine infiammatorie primarie: prodotte dai macrofagi in seguito ad

 attivazione da immunocomplessi o peptidi microbici, inducono attivazione

endoteliale e sintesi di altri mediatori. IL-1 è rilasciata dall’inflammasoma

(avvia la caspasi 1 che cliva il precursore di IL-1). IL-1 lega alcuni recettori

TLR (autoinduzione), ma il suo recettore canonico è IL1R1 (micropeptide

AcP) che attiva la via di NFkB (MyD88) e il cui antagonista è la molecola

IL1ra. Un secondo recettore è IL1R2 (decoy) presente più in forma

solubile che lega il complesso IL1+IL1R1 inattivandolo. TNF esiste in due

forme: alfa (macrofagi) e beta (linfociti). È un trimero che induce

trimerizzazione dei recettori: p55 (ubiquitario)  apoptosi o

infiammazione + proliferazione fibroblasti o p75 (leucociti) 

proliferazione. Altera il metabolismo energetico mobilitando i lipidi e le

proteine (fino alla cachessia), aumenta l’esposizione delle molecole di

adesione e la produzione di eicosanoidi. IL-6 si lega al recettore IL-6R

(gp130 micropeptide) ed innesca la via JAK/STAT, è linfopoietico, induce

molecole adesive e proteine della fase acuta.

Citochine anti-infiammatorie: indotte dai glucorticoidi tardivamente nei

 macrofagi. Sono IL-10, TGFβ (blocco secrezione TNF e IL1), IL1ra e

IL1decoy.

Segnali di danno endogeni: primari se non vengono mediati da APC, se no

 di feedback. IL1 e TNF sono sia primari che di feedback. CD40L è un

attivatore di B e APC, i nucleotidi attivano le APC, l’acido urico attiva i

CD8, le heat shock proteins rilasciate dalle cellule necrotiche attivano i

TLR, i ROS attivano la via di NFkB.

Chemochine: sono più di 40. Sono fattori di richiamo che agiscono su

 ++

recettori rodopsinici  via del fosfatidil inositolo  Ca  polimerizzazione

actina.

C-X-C: come IL-8. Richiamano i neutrofili.

 C-C: attraggono tutto tranne i neutrofili.

 C: specifiche per i linfociti.

 CX3C: come la fractalchina. Attiva l’endotelio solo per linfociti T e

 monociti.

Costituenti lisosomiali dei leucociti: granuli specifici (lisozima, gelatinasi,

 attivatore del plasminogeno, fosfatasi alcalina) e granuli aspecifici

(mieloperossidasi). Queste sostanze sono rilasciate continuamente

durante l’infiammazione. Alcune di esse possono clivare C3 e C5 del

complemento (anafilotossine).

Neuropeptidi: come la sostanza P che aumenta la nocicezione e la

 permeabilità vascolare.

• Mediatori derivati dalle proteine plasmatiche:

Sistema del complemento: 20 proteine che agiscono al limite tra

 immunità innata ed acquisita. La proteina che da il via alla cascata è C3.

Ci sono 3 vie per attivarla (classica/anticorpi, alternativa/LPS, lectina

legante mannosio). In seguito C3 si divide in due frammenti: C3a viene

rilasciato e C3b forma un complesso che attiva C5. Anche C5 si divide:

C5a viene rilasciato e C5b si lega ai componenti tardivi (C6-C9). Funzioni:

Infiammazione: C3a e C5a sono anafilotossine (inducono

 liberazione di istamina).

Fagocitosi: C3b è un’opsonina.

 Lisi cellulare: i componenti tardivi formano il complesso di attacco

 alle membrane.

Sistema della coagulazione: due vie portano all’attivazione della

 trombina. Via intrinseca: fattore di Hageman (XII) si attiva quando viene a

contatto con cariche negative (collagene) o membrane basali. La

trombina attiva i recettori endoteliali PAR-1, inducendo rilascio di

chemochine, PAF e NO. La forma attiva del fattore XII inoltre attiva la

callicreina che genera bradichinina (effetti istamino simili + nocicezione).

Inoltre la callicreina attiva ancora di più il fattore XII. Il sistema è

autolimitante perché ad un certo punto la callicreina cliva il plasminogeno

e produce plasmina che ha effetti fibrinolitici (ed inoltre attiva C3).

Risoluzione dell’infiammazione: è mediata da resolvine (metaboliti dell’acido

eicosapentaenoico e docosaesaenoico con effetto inibente la chemiotassi) e lipossine.

Esiti dell’infiammazione acuta: risoluzione completa: neutralizzazione dello stimolo

e rimozione dei detriti, fibrosi: se il danno è esteso ed i tessuti non sono in grado di

rigenerarsi, infiammazione cronica: se l’agente lesivo permane.

Tipi morfologici di infiammazione acuta:

• Infiammazione acuta: con fuoriuscita di liquido dai vasi. Può arrivare fino al

versamento.

• Infiammazione fibrinosa: quando le aperture vascolari sono ampie la fibrina si

deposita nei tessuti. All’HE si nota un accumulo eosinofilo e talvolta fibroblasti

stimolati.

• Infiammazione suppurativa: tipica dei batteri piogeni. Raccolte localizzate di

tessuto infiammatorio purulento. Leucociti necrotici nella zona centrale e

leucociti attivi in periferia.

• Ulcere: lesioni locali da infiammazione che portano ad escavazione senza

tendenza di guarigione.

INFIAMMAZIONE CRONICA

• Cause dell’infiammazione cronica: infezioni persistenti, malattie

autoimmuni, malattie allergiche, esposizione prolungata ad agenti lesivi sia

esogeni che endogeni (aterosclerosi).

• Caratteristiche morfologiche: infiltrato di mononucleati, danno tissutale,

fibrosi.

• Ruolo dei macrofagi: monoblasti  monociti  macrofagi (possono vivere mesi

o anni). Sono attivati dai TLR, dalle chemochine e dai prodotti microbici. Sono

responsabili del danno tissutale (producono ROS, proteasi, collagenasi). La

distruzione viene compensata da fibrosi. I macrofagi sono capaci di dividersi in

situ.

• Altre cellule:

Linfociti: richiamati da TNF e IL-1. I macrofagi presentano gli antigeni ai

 linfociti T che si attivano e producono chemochine ed IFN-γ (che attiva i

macrofagi)

Plasmacellule: formano dei follicoli che sono veri e propri organi linfoidi

 terziari che contengono addirittura centri germinali.

Eosinofili: abbondano nelle risposte contro i parassiti. Sono richiamati

 dall’eotassina. Producono la proteina basica maggiore.

Mastociti: Reagiscono alle IgE rilasciando istamina e prostaglandine. Sono

 responsabili degli shock anafilattici.

Neutrofili: solo nell’infiammazione cronica atipica (microbi ineradicabili).

• Infiammazione granulomatosa: tentativo cellulare di arginare un patogeno

difficile da eliminare. Consegue una forte attivazione dei linfociti T e macrofagi. I

macrofagi assumono una forma epitelioide costituendo una vera barriera fisica

attorno al focolaio (nei granulomi più vecchi c’è anche tessuto fibroso). Ci sono

anche sincizi macrofagici (cellule giganti):

Granulomi da corpo estraneo: il corpo estraneo è nel centro

 dell’infiammazione circondato da cellule giganti da corpo estraneo che

tentano senza successo la fagocitosi.

Granulomi immunitari: scatenati a seguito di una risposta cellulo mediata

 contro un agente resistente (es: Mycobacterium tuberculosis). La

massiccia produzione di IFN-γ ed IL-2 induce nei macrofagi la

trasformazione in cellule epitelioidi e cellule giganti di Langherans.

• Effetti sistemici dell’infammazione:

Febbre: innalzamento della temperatura (1-4°C). Risposta a pirogeni

 esogeni (LPS) ed endogeni (TNF e soprattutto prostaglanfdine) che

disregolano la percezione della temperatura basale nell’ipotalamo.

L’aumento della temperatura è regolato dall’asse

ipotalamo-ipofisi-surrene attraverso vasocostrizione, brivido, adrenalina,

aumento frequenza cardiopolmonare. La febbre blocca la riproduzione dei

patogeni e la crescita dei tumori.

Proteine di fase acuta: proteina C reattiva (prodotta nel fegato a seguito

 di stimolo dalle citochine. Agisce come opsonina e attiva il

complemento). Proteina SAA (fa da apolipoproteina indirizzando i lipidi

verso le sedi di infiammazione). Fibrinogeno (l’infiammazione lo attiva.

Aumenta la VES). Epicidina (riduce la disponibilità di ferro  anemia).

Leucocitosi: incremento dei leucociti circolanti (fino anche a 100'000 =

 reazione leucemoide). Aumenta anche la loro produzione nel midollo. In

alcune infezioni immunotrope invece si ha leucopenia.

Reazioni per limitare la dispersione termica: aumento della frequenza

 cardiaca e riduzione della sudorazione:

Sepsi (solo infezioni batteriche): l’LPS induce un rilascio massivo di

 citochine  coagulazione intravasale diffusa, broncospasmo, insufficienza

organica multipla.

MALATTIE NEOPLASTICHE

Classificazione: la neoplasia è una massa abnorme di tessuto la cui crescita è

scoordinata e indipendente dai fattori di crescita.

• Tumori benigni: -oma preceduto dal tessuto di origine per le neoplasie

mesenchimali. Tra le neoplasie epiteliali ci sono: adenomi (origine e/o sviluppo

ghiandolare), papillomi, cistoadenomi.

• Tumori maligni: -sarcoma preceduto dal tessuto di origine per le neoplasie

mesenchimali. Carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma, adenoma

pleiomorfo (adenoma + stroma mixoide), teratoma (maturo, immaturo, cistico),

amartroma.

Caratteristiche delle neoplasie maligne e benigne:

• Differenziazione e anaplasia: tumori benigni ben differenziati, tumori maligni

che variano da molto differenziati a poco differenziati (anaplastici). L’anaplasia

non è una regressione, ma un non differenziamento delle staminali.

Caratteristiche dell’anaplasia:

Pleomorfismo (diversa forma e grandezza).

 Anomalie nucleari (nucleo ipercromatico, grande, molti nucleoli).

 Mitosi (aumento in frequenza, fusi anomali)

 Perdita di polarità

 Altre alterazioni (cellule giganti, necrosi ischemica)

• Una prima forma di cambiamento del tessuto è la metaplasia, seguita dalla

displasia (crescita disordinata), che però non evolve necessariamente in

neoplasia. Poi si parla di carcinoma in situ ed infine di tumore invasivo. In

questo percorso cresce l’anaplasia (alcuni tumori producono addirittura proteine

fetali)

• 9

Tasso di crescita: 1 cellula  30 divisioni  10 cellule (minimo diagnosticabile)

12

 10 divisioni  10 cellule  1kg  non compatibile con la vita. La crescita però

è Gompertziana. La velocità dipende da: tempo di raddoppiamento (il ciclo

cellulare dura quanto quello delle cellule normali, ma l’intervallo tra due cicli è

brevissimo), frazione di crescita (diminuisce andando verso la fase clinica, in cui

non supera mai il 20%), rapporto tra nuove cellule e cellule perse. La frazione di

crescita è il bersaglio dei chemioterapici, quindi un tumore veloce è anche più

suscettibile. I tumori più anaplastici sono più veloci a crescere. La selezione di

subcloni aggressivi li rende imprevedibili.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher gaetanopezzicoli di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia Generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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