Patologia generale - Appunti

MALATTIE NEOPLASTICHE

Classificazione: la neoplasia è una massa abnorme di tessuto la cui crescita è

scoordinata e indipendente dai fattori di crescita.

• Tumori benigni: -oma preceduto dal tessuto di origine per le neoplasie

mesenchimali. Tra le neoplasie epiteliali ci sono: adenomi (origine e/o sviluppo

ghiandolare), papillomi, cistoadenomi.

• Tumori maligni: -sarcoma preceduto dal tessuto di origine per le neoplasie

mesenchimali. Carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma, adenoma

pleiomorfo (adenoma + stroma mixoide), teratoma (maturo, immaturo, cistico),

amartroma.

Caratteristiche delle neoplasie maligne e benigne:

• Differenziazione e anaplasia: tumori benigni ben differenziati, tumori maligni

che variano da molto differenziati a poco differenziati (anaplastici). L’anaplasia

non è una regressione, ma un non differenziamento delle staminali.

Caratteristiche dell’anaplasia:

Pleomorfismo (diversa forma e grandezza).

 Anomalie nucleari (nucleo ipercromatico, grande, molti nucleoli).

 Mitosi (aumento in frequenza, fusi anomali)

 Perdita di polarità

 Altre alterazioni (cellule giganti, necrosi ischemica)



• Una prima forma di cambiamento del tessuto è la metaplasia, seguita dalla

displasia (crescita disordinata), che però non evolve necessariamente in

neoplasia. Poi si parla di carcinoma in situ ed infine di tumore invasivo. In

questo percorso cresce l’anaplasia (alcuni tumori producono addirittura proteine

fetali)

• 9

Tasso di crescita: 1 cellula  30 divisioni  10 cellule (minimo diagnosticabile)

12

 10 divisioni  10 cellule  1kg  non compatibile con la vita. La crescita però

è Gompertziana. La velocità dipende da: tempo di raddoppiamento (il ciclo

cellulare dura quanto quello delle cellule normali, ma l’intervallo tra due cicli è

brevissimo), frazione di crescita (diminuisce andando verso la fase clinica, in cui

non supera mai il 20%), rapporto tra nuove cellule e cellule perse. La frazione di

crescita è il bersaglio dei chemioterapici, quindi un tumore veloce è anche più

suscettibile. I tumori più anaplastici sono più veloci a crescere. La selezione di

subcloni aggressivi li rende imprevedibili.

• Staminali neoplastiche: resistenti grazie alla MDR1 di membrana e al loro

tasso di replicazione. Nella leucemia mieloide cronica, derivano da controparti

tumorali di cellule staminali, nella leucemia mieloide acuta, derivano da cellule

più differenziate che acquisiscono la capacità di auto mantenersi. Ciò che le

differenzia dalle staminali tissutali è la perdita della mitosi asimmetrica e

l’indipendenza dalla nicchia. Sono state definite T-IC (tumor initiating cells) le

staminali che consentono al tumore di crescere indefinitamente (anche se

trapiantate in un topo immunodeficiente). La loro presenza peggiora la

prognosi, nei tumori misti hanno fenotipi intermedi tra le varie linee cellulari del

tumore.

• Invasione locale: i tumori benigni si espandono uniformemente con una

capsula fibrosa attorno (derivata dal tessuto circostante), comprimendo il

tessuto sano. I tumori maligni invadono e anche se hanno una capsula o una

membrana basale, la infiltrano.

• Metastasi: tipiche delle neoplasie maligne. Correlate alla velocità di crescita.

Tipi di diffusione:

Superfici libere: neoplasie che sconfinano in campo aperto e perdono

 delle cellule che infestano la superficie libera (peritoneo).

Linfatica: tipica dei carcinomi, coinvolgimento linfonodale (ma possono

 anche saltarli prendendo vie anastomotiche veno-linfatiche).

Ingrandimento linfonodale per iperplasia reattiva o crescita tumorale nel

linfonodo.

Ematica: tipica dei sarcomi, venule  fegato e polmoni (principali sedi di

 raccoglimento del sangue venoso.

Basi molecolari dei tumori: Danno genico non letale (oncogeni, oncosoppressori,

apoptosi, ciclo cellulare), origine monoclonale  sviluppo policlonale (pressione

selettiva), processo multifasico.

• Alterazione essenziali per la cancerogenesi: autosufficienza dai GF,

insensibilità all’inibizione di crescita (TGFβ ed inibitori di CDK), evasione

apoptosi (blocco p53), angiogenesi (VEGF), potenziale re plicativo illimitato

(telomerasi), capacità invasiva, difetti riparazione DNA.

• Oncogeni: derivano dai proto oncogeni e producono oncoproteine  potenti

mitogeni.

Fattori di crescita: producono GF per cui sono esse stesse il bersaglio

 (glioblastomi  PDGF, sarcomi  TGF-α). Spesso producono anche il

recettore se non ce l’hanno di base. Tuttavia i soli GF non sono sufficienti

alla cancerogenesi.

Recettori dei fattori di crescita: dimerizzazione continua e senza ligando 

 continua attivazione delle Tyr-K (proto oncogene RET  recettori per i GF

neuro endocrini  mutazioni  MEN. Fusione PDGF-ETS  PDGFr sempre

dimerizzato  leucemie mielo monocitiche). In altri casi i recettori sono

normali ma iperespressi (ERBB1 ed ERBB2 rcettori di EGF iperespressi in

molti tumori epiteliali).

Proteine traduttrici (oncogene RAS): ha un corrispettivo retro virale,

 mutato nel 15-20% dei tumori, legato alla trasduzione di EGF, PDGF, CSF1

(lega il GTP in forma attiva che poi idrolizza e la trasduzione li disattiva).

La principale mutazione di RAS stabilizza il legame al GTP, ne impedisce

l’idrolisi e la rende sempre attiva. Altre mutazioni coinvolgono RAF e le

GAP che aiutano l’idrolisi del GTP. RAS sfrutta la via delle MAP chinasi.

Tirosin chinasi non recettoriali: un esempio è la t(9/22) che porta alla

 fusione di ABL (chinasi) con BCR (aumento dell’attività chinasica) 

ABL-BCR  leucemia mieloide cronica. Alterazione JAK-STAT  policitemia

vera. Fattori di trascrizione (oncogene MYC): i TF sono il punto di arrivo

 delle vie stimolatorie. Una loro mutazione ne impedisce il distacco

dal DNA. MYC ad esempio viene prodotto in seguito alla via delle

MAPK e produce un TF che lega molti punti nel DNA. I suoi effetti

sono l’avvio della proliferazione e una riprogrammazione delle

cellule differenziate in staminali. Tuttavia MYC normale arresta la

mitosi se non ci sono GF, ma in iperespressione perde questa

caratteristica (Linfoma di Burkitt: traslocazione dopo gene Ig,

neuroblastoma: amplificazione  homologous staining region).

Cicline e CDK: normalmente D4, D6+E2, E2+A2, A1, B1. Variazioni

 della ciclina D e di CDK4 sono tipiche di molti tumori (melanomi).

Inibitori delle CDK sono in due famiglie (CIP/WAF = p21, p57, p57

 tutte le CDK. INK4 = p15, p16, p18, p19  CDK4). Nel ciclo

cellulare i checkpoint sono 2: G1-S (p53  p21) e G2-M (p53, RAD,

ATM). I controllori sono spesso mutati nei tumori.

• Oncosoppressori: perché ci sia il tumore è necessario il 2-hit (spesso solo

somatico).

pRB: ipofosforilata-attiva (quiescenza) o iperfosforilata-inattiva (ingresso

 fase S). Quando attiva lega E2F bloccando la cellula in G1 (quiescenza o

senscenza), ma quando la ciclina 4 si attiva, le sue CDK fosforilano pRB

che si slega da E2F che avvia la trascrizione della ciclina E. inoltre RB

stimola il differenziamento. La mancanza di pRB porta al retino blastoma

e all’osteosarcoma. Molti oncovirus come HPV producono inibitori di pRB.

p53: mutato nel 50% dei tumori. 2-hit somatico (non nella sindrome di Li

 Fraumeni). Quando viene percepito il danno cellulare (attraverso i sistemi

ATM e ATR mutati in atassia-telencectasia) p53 si dissocia dal suo

degradatore MDM2 ed avvia quiescenza (se il danno si può riparare),

senescenza o apoptosi (se il danno è grave). Attiva inoltre una serie di

miRNA (mir34) che bloccano la sintesi di BCL-2 e delle cicline. Il blocco

del ciclo è mediato da p21 che inibisce le cicline E, A e B. Inoltre p53

avvia la riparazione attraverso GADD45. Se il danno viene riparato,

riparte la sintesi di MDM2 e p53 viene riparata, se no l’accumulo di p53

porta alla senescenza (blocco continuo del ciclo dovuto però alla continua

espressione di p53 che portano all’ipermetilazione dei geni E2F) o

all’apoptosi (attraverso BAX e PUMA). Altri geni della famigli di p53 sono

p63 e p73 (tessuto specifici).

APC/ β

-catenina: WNT  recettori frizzled  APC smette di degradare

 β-catenina  questa va nel nucleo, si associa a TCF e aumenta la

trascrizione di MYC. La perdita di APC causa proliferazione e distacco

cellulare (la catenina è anche implicata nel legame tra cellule).

INK4a/ARF: blocca la CDK4 e quindi l’inattivazione di pRB (mutata in

 melanomi).

TGF β: recettori I e II  dimerizzazione  attivazione recettore SMAD 

 trascrizione p21 e repressione di MYC (mutato nel 100% dei tumori al

pancreas).

PTEN: blocca la via del fosfatidil inositolo, impedendo l’attivazione di AKT

 (che normalmente blocca BAD e MDM2). Avvia inoltre pathway autofagici.

NF1: attiva le GTPasi legate a RAS (mutata nella neurofibromatosi tipo I).

 VHL: ubiquitina ligasi che degrada HIF (mutata nella VonHippel-Lindau).

 WT1: transizione fenotipo mesenchimale  nefrociti (mutato nel morbo di

 Wilms).

PTCH: recettore di Hedgehog  trascrizione geni per la differenziazione.



• Evasione dell’apoptosi: riduzione di Fas, aumento FLIP (previene l’attivazione

di caspasi 8), traslocazione BCL2 (dopo il locus delle Ig nei linfomi), mutazione

p53.

• Telomerasi: normalmente all’esaurimento dei telomeri segue la senescenza

indotta da p53, ma se questa manca, i non omologhi si uniscono, ma la mitosi

non riesce a causa del caos genetico. Se a questo punto il tumore riesce ad

esprimere la telomerasi, la replicazione procede e si seleziona un clone

immortalizzato. Esistono anche sistemi di allungamento alternativo dei telomeri.

• Angiogenesi: fenomeno necessario per la malignità (il tumore non va oltre i 2

mm senza vasi). I vasi tumorali sono disordinati, porosi e dilatati. Ipossia  HIF 

VEGF e FGF  migrazione dei nuovi vasi verso il tumore + attivazione via di

Notch. La perdita di p53 favorisce la produzione di fattori angiogenici. RAS e

MYC aumentano la produzione di VEGF.

• Invasione e metastasi: ogni giorno vengono messe in circolo milioni di cellule

tumorali, ma il processo è molto inefficiente.

Invasione della matrice: breccia nella membrana basale 

 attraversamento connettivo  perforare membrana basale dei vasi. La

migrazione prevede varie fasi:

Distacco tra le cellule (ridotta espressione E-caderina e/o delle

 catenine associate).

Degradazione della matrice (metalloproteasi: distruggono

 collagene e proteoglicani e liberano i GF in essi accumulati) o

movimento ameboide.

Ancoraggio alla matrice (nei siti liberati grazie alla proteolisi).

 Locomozione