Patologia Generale

DIFESE DELL'ORGANISMO CONTRO I MICRORGANISMI

I sistemi di difesa attuati dai vertebrati per contrastare l'aggressione dei microrganismi patogeni sono

raggruppati in tre linee:

-barriere meccanico chimiche;

-fattori dell'immunità naturale e dell'infiammazione;

-fattori dell'immunità specifica;

-La Prima Linea Di difesa è costituita:

-dalle cellule epiteliali che formano il rivestimento della cute e delle mucose e da alcune molecole da

esse sintetizzate e secrete;

-dai prodotti della secrezione delle ghiandole presenti nei tessuti di rivestimento;

-dai microrganismi della flora saprofitica;

Alcuni prodotti di secrezione delle cellule dell'organismo ospite sono dei peptidi, ricchi negli aminoacidi

arginina e lisina, forniti di azione antimicrobica, tanto da essere stati denominati defensine. Oltre che

dalle cellule epiteliali di rivestimento, tali peptidi antibatterici sono prodotti anche dai leucociti. Fra le

cellule che rivestono la cute e le mucose, sono presenti i linfociti che determinano una interconnessione

tra prima e terza linea di difesa.

-Seconda Linea Di Difesa:

I microrganismi che superano la prima linea di difesa, ne incontrano subito una seconda, rappresentata

dai fattori dell’immunità naturale, innata o aspecifica. Questi sono suddivisi in cellulari ed umorali. La

distinzione dei fattori dell’immunità innata in cellulari ed umorali si basa sul fatto che per effettuare il

riconoscimento delle molecole bersaglio, l’organismo dispone di recettori posti sulla membrana della

cellula bersaglio o in soluzione. Le principali caratteristiche dell’immunità innata, sono:

-è presente fin dalla nascita;

-è attiva contemporaneamente verso tutti i microrganismi, tessuti e materiali estranei di natura chimica

e fisica;

-non si modifica o rafforza in seguito ad ulteriori contatti con lo stesso agente;

Le cellule protagoniste dell’immunità innata sono i PMN, i monociti e le cellule NK. Queste sono cellule

ematiche, derivate da precursori presenti nel midollo osseo, che in presenza di un’infezione sono

stimolati ad intraprendere il processo differenziativo da una categoria di citochine, rilasciate da varie

cellule dell’organismo, a loro volta stimolate da molecole di provenienza microbica. “i determina così un

aumento delle cellule ematiche della serie bianca nel sangue che prende il nome di leucocitosi.

I PMN (polimorfonucleati) sono così definiti per il nucleo bilobato o plurilobato di cui sono forniti e sono

distinti in neutrofili, basofili e eosinofili sulla base della colorazione che assumono i granuli contenuti nel

loro citoplasma. Essi sono le prime cellule che si riversano nei tessuti nei quali sono richiamati da fattori

chemiotattici rilasciati sia dai microbi che dai linfociti T.

I granulociti neutrofili, una volta fuoriusciti dai vasi riconoscono con i loro recettori alcune molecole della

superficie dei microbi con i quali vengono a contatto. Distruggono i microbi con due meccanismi,

fagocitandoli e digerendoli nelle vescicole oppure uccidendoli con il rilascio di sostanze microbiche

contenute nei granuli che vengono da essi espulsi. I granulociti eosinofili invadono i tessuti in due

condizioni, le infezioni parassitarie e le reazioni allergiche. Esercitano la loro attività rilasciando i granuli

dai quali si liberano diverse proteine enzimatiche o tossiche. I granulociti basofili sono da considerare gli

equivalenti ematici dei mastociti poiché quando migrano nei tessuti, si degranulano liberando mediatori

chimici della flogosi e rilasciano citochine.

I monociti sono caratterizzati dalla presenza di un grosso nucleo reniforme e da un citoplasma

contenente piccoli granuli. La loro permanenza nel sangue è di breve durata poiché migrano nei tessuti

dove si differenziano in macrofagi.

I macrofagi vengono attivati dai liposaccaridi batterici, che riconoscono grazie ai recettori Toll – Like e

rilasciano citochine* e chemochine**.

Le cellule NK sono stimolate da alcune citochine (IL-2 ed IL-12) e acquistano la capacità di riconoscere ed

uccidere le cellule infettate da virus e quelle neoplastiche, introducendo molecole ad azione litica che ne

provocano la morte. I mastociti sono cellule tissutali caratterizzate dalla presenza nel loro citoplasma di

numerosi granuli che essi espellano quando sono raggiunti da stimoli fisici, chimici o sono sottoposti a

stimoli immunologici. Essi sono i responsabili dell’innesco del processo infiammatorio.

*Le citochine comprendono un vasto gruppo di molecole proteiche, sintetizzate e secrete da tutte le

cellule dell’organismo. Le citochine si comportano da molecole trasportatrici di segnali; esse,

interagendo con i recettori di membrana delle cellule bersaglio, trasducono un segnale che modula la

trascrizione di geni che codificano per proteine responsabili di funzioni cellulari. Diverse citochine sono

definite interleuchine perché inizialmente vennero identificate nei leucociti e ritenute capaci di trasferire

segnali solo a tali cellule. Diverse citochine agiscono su numerosi citotipi, producendo effetti sinergici e

contrastanti, ed è per questa ragione che l’azione da esse espletata è definita pleiotropica, cioè rivolta in

molte direzioni. Le citochine vengono divise anche in emopoietiche e chemochine. Le citochine

emopoietiche sono molecole sintetizzate e rilasciate da varie cellule dell’organismo, che trovano

recettori sui progenitori delle cellule ematiche presenti nel midollo osseo, che vengono stimolate alla

moltiplicazione ed al differenziamento in un determinato citotipo.

** Le chemochine esercitano un’azione di richiamo verso cellule diverse da quelle che le hanno prodotte.

Esse permettono l’approdo dei linfociti negli organi linfoidi secondari e la fissazione dei leucociti sulla

parete endoteliale dei vasi e successivamente la loro extravasazione ed il loro afflusso in una

determinata direzione, piuttosto che in un’altra.

Richiamati nel focolaio infiammatorio dalle chemochine, i fagociti vengono a contatto con il materiale

estraneo. Questa interazione ha come effetto la stimolazione dell’attività contrattile di alcune proteine

citoscheletriche, che provoca l’emissione dei pseudopodi, che avviluppano il materiale da fagocitare,

formando una vescicola, che è chiamata fagosoma. Questo viene trasferito nel citoplasma dove si fonde

con i lisosomi, formando il fagolisosoma, nel cui interno vengono versati enzimi lisosomiali che

digeriscono il materiale fagocitario ed alcune proteine tossiche per i microrganismi. L’uccisione dei

microrganismi è effettuata anche con meccanismi ossidativi in quanto la formazione del fagosoma si

associa ad un fenomeno definito esplosione respiratoria, questo perché si ha un aumento del consumo

di O2, causato dall’incremento di attività della NADPH – ossidasi, che è un sistema multienzimatico

localizzato sia nella membrana plasmatica che nel citoplasma. Una volta attivato, questo catalizza la

riduzione dell’O2, trasferendo ad esso un elettrone dal NADPH, che conseguentemente viene ossidato a

NADP mentre l’O2 viene trasformato in superossido anione. La Fagocitosi è facilitata dall’opsonizzazione,

cioè dalla presenza sulla superficie del materiale fagocitabile del frammento C3b, derivato

dall’attivazione del complemento o di anticorpi. Con il termine attivazione macrofagica, s’intende

l’acquisizione da parte dei macrofagi, stimolati dalle endotossine e/o da citochine dalla capacità di

uccidere cellule tumorali e microrganismi.

I fattori umorali sono molecole presenti nel plasma ed anche in altri liquidi biologici, sintetizzate da

diversi citotipi dell’organismo. Esse sono considerate recettori solubili dell’immunità innata e

dell’infiammazione. I recettori solubili dell’immunità innata, sono:

-C3, è il componente complementare maggiormente coinvolto;

-collettine;

-pentrassine;

-CD14, è una proteina che riconosce le endotossine presenti nella parete dei batteri;

Il sistema del complemento è costituito da proteine plasmatiche e svolge un’azione complementare a

quella degli anticorpi. Fisiologicamente il sistema è inattivo per la presenza contemporanea nel sangue di

inibitori (C1 – INH). Nel corso dell’attivazione, il sistema complementare da inizio ad una cascata

enzimatica.

I prodotti terminali dell’attivazione inducono la lisi dei batteri, dei virus, di altri agenti patogeni ed anche

di cellule alterate dello stesso organismo. Alcuni componenti agiscono da opsonine, cioè fissandosi sulla

superficie facilitano la fagocitosi dei microrganismi, dei virus o di complessi immuni. I frammenti che non

partecipano alla cascata enzimatica contribuiscono ad innescare ed ampliare la reazione infiammatoria in

corrispondenza del focolaio in cui sono annidati i microbi. L’attivazione del C avviene con varie modalità,

di cui le principali sono dette classica (antigene – anticorpo) ed alternativa (prodotti di patogeni).

-C3a e C5a, liberano istamina;

-C5a, aumenta anche l’adesione cellulare;

-C5a, C3, C4 e C5, attivano la chemiotassi per i neutrofili;

-C3b, aumenta la suscettibilità batterica alla flogosi;

-C5b – 9, provoca la rottura delle membrane delle cellule microbiche;

-Terza Linea Di Difesa:

Ha una maggior potenzialità offensiva perché i suoi meccanismi sono diretti alla distruzione del

particolare microrganismo invasore. Si tratta di un insieme di meccanismi più sofisticati di quelli che

richiedono l’immunità naturale, poiché questi sono acquisiti, specifici. L’immunità acquisita consta di:

-fattori cellulari, rappresentati dai linfociti T;

-fattori umorali, rappresentati dalle immunoglobuline;

N.B.: Per Antigene si intende una molecola nella cui struttura sono presenti raggruppamenti chimici

riconosciuti dai recettori posti sulla superficie dei linfociti, che da tale riconoscimento sono stimolati a

dare una risposta anticorpale. Gli Apteni sono antigeni incompleti incapaci di stimolare una risposta

immunitaria specifica, ma che acquisiscono potere antigene quando vengono legati a proteine carrier.

Il midollo osseo e il timo sono i siti dove avviene la formazione e/o la maturazione dei linfociti. Questi

sono cellule mononucleate che derivano da cellule staminali pluripotenti emopoietiche, i quali, sotto

l’impulso di citochine danno origine ai linfociti. I linfociti si dividono in linfociti B, che completano nel

midollo osseo il processo maturativo e in linfociti T, che abbandonano il midollo allo stato

indifferenziato, per compiere il processo maturativo nel timo. Quando i microbi invasori hanno superato

la prima linea di difesa e sono penetrati nella linfa, raggiungono i linfonodi dove risiedono i linfociti B;

avviene l’interazione tra il BCR dei linfociti B e le molecole microbiche dotate di potere antigene.<