Patologia generale

CELLULE NK

Le Cellule Natural Killer (NK) uccidono le cellule con ridotta o anche in assenza

dell’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità. Quindi anche quando la

cellula è scarsamente immunogena perché non presenta il complesso maggiore di

istocompatibilità le cellule NK sono in grado di uccidere le cellule neoplastiche.

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MACROFAGI

La modalità di azione del macrofago nell’uccisione delle cellule neoplastiche è la stessa

modalità che viene messa in atto quando una cellula è infiammata.

Avremo dunque:

1. Fagocitosi della cellula neoplastica

2. Uccisione della cellula neoplastica attraverso la secrezione di molecole litiche,di radicali

liberi e TNF-α (tumor necrosis factor alfa) che però prodotto in eccesso causa cachessia

che si verifica in fase terminale di soggetti con tumori.

CELLULE DENDRITICHE

Un’azione importantissima sembrerebbe esser svolta dalle cellule dendritiche anch’esse

capaci di esprimere l’Ag e quindi uccidere le cellule tumorali.

In questa diapositiva viene raffigurato ciò che succede durante l’incontro di una cellula

tumorale CROSS PRIMING

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Durante l’incontro di una cellula tumorale si ha una risposta immunitaria dove c’è

l’attivazione del macrofago, il quale andrà a produrre delle citochine che andranno ad

attivare i linfociti T, soprattutto i linfociti T-helper e andranno anche a indurre le cellule B e

quant’altro.

EVASIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

Purtroppo le cellule tumorali inducono una serie di risposte che vanno a contrastare tutto

quello che fa il sistema immunitario tramite i meccanismi di evasione della risposta

immunitaria utilizzata dai tumori.

Meccanismi di evasione della risposta immunitaria

1. BASSA IMMUNOGENICITA’

• Non vi è alcun ligando peptide: MHC;

• Non vi è alcuna molecola di adesione perché durante questo meccanismo di

progressione vi è l’alterazione delle molecole di adesione;

• Non vi è la presenza di nessuna molecola di costimolazione quindi mancano ad

esempio CD28, molecola costimolastoria necessaria affinché venga riconosciuta la

cellula tumorale.

2. MODULAZIONE ANTIGENICA

Gli anticorpi contro gli Ag tumorali di membrana inducono endocitosi e degradazione

dell’Ag e quindi si vanno a selezionare delle varianti di cellule tumorali che non presentano

nessun Ag. In questo caso il sistema immunitario non riesce ad accorgersi della presenza

della cellula tumorale.

3. IMMUNOSOPPRESSIONE INDOTTA DAL TUMORE

Alcuni tipi di tumori producono la citochina TGF-β (transforming growth factor

beta) che inibisce direttamente le cellule T.

La citochina TGF- β riesce ad inibire le cellule T andando a legare alle cellule T

helper le T regolatorie che, come dimostrato da alcuni esperimenti,

quando sono presenti in maggior numero si riscontra minore

immunosorveglianza.

A dimostrazione di ciò una terapia che tempo fa si pensava avesse molto

42 successo ovvero quella di dare l’interleuchina 2 ai pazienti con tumore poi

si dimostrò poco efficace proprio perché l’interleuchina 2 in qualche modo

stimolava le T-REG. Quindi poi man mano bisogna andare a studiare caso

per caso quello che fa quel determinato tipo di cellule tumorali che si è

sviluppato. Ecco perché è necessario in caso di tumore personalizzare la

terapia affinché esse siano mirate anche se oggi si tende ad utilizzare dei

protocolli internazionali è giusto fino ad un certo punto perché di caso in

caso bisognerebbe andare a valutare il soggetto neoplastico

individualmente, cosa succede a livello individuale in quel soggetto. È

necessario fare una serie di indagini diagnostiche per capire che cosa e

come bisogna somministrare al paziente.

FENOMENO DELL’ESCAPE

Le cellule tumorali che sfuggono al controllo del sistema immunitario danno origine ad una

neoplasia.

CAUSE DI “ESCAPE”

• Insite nell’ospite:

Tolleranza

Immuno-inadeguatezza

• Cellule neoplastiche che non esprimono Ag o sono forniti di debole antigenicità

• Cellule neoplastiche che rilasciano sostanze che inibiscono le cellule del sistema

immunitario es. PGE(prostaglandine), LT (leucotrieni) che attivano l’adenilatociclasi

con incremento di cAMP che blocca l’attività dei linfociti e macrofagi

43 • Cellula neoplastica con Ag nascosti:

-Antigeni affondati nella membrana cellulare

-Antigeni intracitoplasmatici

• Cellula neoplastica con Ag mascherati:

Iperproduzione di Ab bloccanti gli Ag neoplastici nascondendoli dall’azione dei CTL

• Blocco da immunocomplessi

Anticorpi legati a TAA circolanti formano I.C. che per meccanismo di feedback

negativo inducono una soppressione della risposta immune anti-tumore

• Cellula neoplastica rilascia Ag solubili

• Veloce accrescimento

MECCANISMI DI ESCAPE

Per fenomeni di progressione:

• Sopravvento moltiplicativo di altri cloni cellulari forniti di Ag diversi

• Selezione di cloni cellulari con Ag del MCH alterati nella loro struttura

• Mascheramento degli Ag da parte di molecole ad esempio del glicocalice, molecole

sialiche etc.

APPROCCI ATTUALI DI IMMUNOTERAPIA

In base a tutto quello che è stato visto al giorno d’oggi si cerca di utilizzare, coadiuvare

insieme alla terapia classica anche una terapia immunoadiuvante per esempio con cellule

NK attivate con recettori o coniugati con gli anticorpi, con tossine che legano le cellule

tumorali o addirittura anticorpi legati a uno specifico radioisotopo che vanno ad uccidere in

maniera mirata la cellula tumorale, oppure i vaccini.

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Tutto questo è stato dimostrato attraverso più esperimenti:

- Se abbiamo un topo portatore di un tumore indotto da cancerogeni chimici e questo

tumore viene sottoposto a rimozione chirurgica e poi vengono ritrapiantate le cellule

tumorali in questo topo non vi è la crescita tumorale.

-Se questo tumore viene trapiantato in un topo singenico ovvero un topo che ha lo stesso

sistema di immunoistocompatibilità dell’altro topo e anche qua pur essendo un topo

singenico il trapianto di queste cellule nel topo singenico va a determinare la crescita

tumorale.

-Se abbiamo delle cellule T CD8 e andiamo a inoculare queste cellule in questo topo che

ha subito l’inoculazione di cellule tumorali abbiamo una risposta immunitaria che riesce a

non far crescere il tumore.

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Un altro tipo di terapia è quello di aumentare l’induzione del sistema immunitario tramite

interferone γ (IFN-γ). Questo interferone va a indurre i macrofagi a esprimere anche

molecole costimolatorie che vanno ad attivare le cellule T e ad aiutare le cellule NK e le

cellule C citotossiche.

Azione trattamento con IFN-γ:

Va a indurre l’espressione di molecole del MCH per cui si avrà un rigetto del tumore anche

in topi singenici.

RICAPITOLANDO:

La terapia antitumorale può consistere in:

46 • Cellule tumorali uccise:

questo veniva utilizzato per esempio nel cosiddetto purging (purificazione),

soprattutto nei malati di leucemia. Tale terapia consisteva nel prelevare del midollo

osseo dello stesso paziente, si purificava dando dei chemioterapici dunque facendo

una terapia all’esterno sul midollo, si uccidevano le cellule tumorali e poi si

rimettevano queste cellule purificate.

• Ag tumorali purificati

• Cellule dendritiche pulsate con Ag tumorali:

tecnica utilizzata ancora oggi anche se ci sono controindicazioni

• Immunizzazione con DNA-plasmatico:

quello che succede per quanto riguarda il papilloma virus

• Cellule dendritiche transfettate con un plasmide esprimente un cDNA che codifica

un antigene tumorale

• Una ventina di anni fa si pensava che come vaccinazione si potesse utilizzare

anche e quindi fare in modo che il sistema immunitario in qualche modo

rispondesse e autorizzasse l’inoculo del bacillo che provoca la tubercolosi. Si

inoculava sotto cute questo bacillo e quando si vedeva la formazione del ponfo

significava che il sistema immunitario cominciava a rispondere e quindi si pensava

che questo potesse avere una sorta di successo contro il tumore.

• Alcune volte il tumore non riesce a stimolare i linfociti T specifici perché mancano le

molecole costimolatorie di conseguenza si pensò di utilizzare l’interleuchina 2 per

andare a costimolare MA non è l’interleuchina la molecola costimolatoria bensì il

fatto che l’interleuchina 2 riesce a esprimere la molecola costimolatoria. Quindi

47 potenzia la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T tumore specifici.

• Un’altra terapia consiste nell’isolamento dei linfociti dal sangue o dall’infiltrato

tumorale, veniva fatta la loro espansione clonale in coltura in presenza di IL-2 e

successivamente immessi nuovamente nel paziente, accompagnati o meno da IL-2

per via sistemica e per alcuni tipi di tumore è stato visto che vi era una regressione

tumorale.

48 INTERAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CON LE CELLULE NEOPLASTICHE E

CELLULE RESPONSABILI

• Citolisi complemento-mediata

• Citotossicità ADCC (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity)

• Citotossicità mediata dalle NK e dai CTL (linfociti T citotossici)

• Cellule LAK (Lymphokyne acuivate killer che furono utilizzate anche nella terapia

contro i tumori con lo stesso meccanismo della IL-2 e delle cellule citotossiche) e

TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes

• Macrofagi

Da tutti gli esperimenti fatti fino ad oggi molte di queste terapie si sono rivelate dei flop.

Appunti di PATOLOGIA, professor MALAGUARNERA

Lezione Numero 6, data 26/11/2016

A cura di SCARDACI ANDREA

Argomento: immunologia concetti generali.

Note: testo che consiglia la prof è il “Janeway”

49 IMMUNOLOGIA

Introduzione all’immunologia e infiammazione

Vediamo che tutte le patologie coinvolgono il sistema immunitario, basti pensare a ciò che

succede in un’infarto poiché c’è una risposta antiifiammatoria, infiammatoria, quindi le

cellule immunitarie sono una vastissima popolazione di cui si sono individuati vari

sottogruppi (inutile perdersi in tutti questi sottogruppi).

Cenni storici dell’immunologia:

Molti nostri antenati avevano capito che ci fosse qualcosa che ci “proteggeva”. Prima del

2000 a.c gli antichi si erano accorti che determinate persone si ammalavano mentre altre

no, questo portava a pensare che chi non si ammalava fosse santo mentre chi invece si

ammalava e poi guariva era un peccatore che si purificava, mentre coloro che morivano

erano visti come i peccatori gravi. Successivamente nel 430 a.c. Tucidide p