Patologia generale

Patologia generale

Seconda parte

Appunti di Patologia Generale

III anno I semestre

Canale DA.A. 2016/17

Sommario

• Lezione 1..................................................................................................3
• Lezione 2..................................................................................................11
• Lezione 3..................................................................................................18
• Lezione 4..................................................................................................29
• Lezione 5..................................................................................................38
• Lezione 6..................................................................................................54
• Lezione 7...................................................................................................58
• Lezione 8...................................................................................................64
• Lezione 9....................................................................................................68
• Lezione 10................................................................................................79
• Lezione 11..................................................................................................85

I tumori

In patologia non esistono degli argomenti che sono meno degli altri, però ovviamente quello che riguarda questo argomento è molto più interessante proprio perché le patologie neoplastiche sono quelle che purtroppo affliggono tantissimo la nostra società contemporanea. Anche se si è dato molto peso a queste patologie, ce ne sono altrettante pericolose (tipo diabete), infatti dal punto di vista di studio i ricercatori sono molti incentrati sui tumori e molte volte trascurano le patologie rare. Quella dei tumori è una terapia che va sempre migliorando di giorno in giorno, perché le conoscenze che abbiamo sono molto accelerate.

Definizione di tumore

Un tumore è una crescita abnorme di un tessuto, di un organo. È una patologia molto eterogenea sia per le cause che la fanno insorgere sia perché colpisce qualsiasi organo del nostro organismo tranne alcuni siti, come i tumori al cuore che sono rarissimi così pure le metastasi al cuore; quindi ci sono dei siti dove l’attecchimento del tumore è privilegiato. Il tumore è la crescita atipica di un tessuto causata dall'instaurazione una atipia a livello cellulare. È afinalistica perché non ha nessun senso questa proliferazione, non dà nessun vantaggio all’organismo, ma è vantaggiosa per il tumore stesso; infatti il tumore lo possiamo paragonare quasi ad un feto, come un organismo a sé stante capace di avere una vita propria.

Queste cellule tumorali sono in grado di sfuggire al controllo del sistema immunitario; ogni giorno, ogni istante in ognuno di noi si sviluppa una cellula potenzialmente tumorale, perché l’ambiente in cui viviamo (agenti esterni chimici, fisici, sostanze nocive, radiazioni ultraviolette) sottopone le nostre cellule a degli stress continui che determinano alterazioni a carico del DNA. Chiaramente l'alterazione cellulare è a livello somatico e quindi non è che il tumore è una malattia ereditaria, ma c’è una sorta di predisposizione che viene ad essere sommata e accelerata dalle nostre abitudini di vita, dall’aria che respiriamo, dall’alimentazione, dalle radiazioni solari. Le cellule del nostro sistema immunitario si accorgono della presenza di qualcosa che non è nella norma e inoltre ci sono i geni oncosoppressori, pro-apoptotici che causano la distruzione di queste cellule che ogni giorno si formano all’interno del nostro organismo.

Quindi abbiamo detto che il tumore è:

• Crescita afinalistica: non ha nessuna utilità
• Crescita atipica: perché si sovverte completamente la struttura del tessuto, quindi le cellule stesse sono atipiche. Infatti, se noi andiamo a vedere una cellula tumorale, è una cellula che è aumentata di volume e il rapporto nucleo-citoplasma è a favore del nucleo, infatti diventa più grande per la presenza di una grande quantità di DNA
• Crescita autonoma: le cellule sfuggono al controllo che ne regola la crescita
• Crescita aggressiva

Generalmente queste malattie sono irreversibili, derivano da cellule che hanno attività proliferativa. Un tumore può esprimere diversi gradi di differenziazione, le cellule di un tumore benigno raggiungono un determinato grado di differenziazione invece nel tumore maligno le cellule sono sempre più indifferenziate, quindi non possono assolvere alle proprie funzioni. Lo stimolo responsabile della proliferazione è incontrollabile e molte volte non si può identificare, anche se oramai esistono dei mezzi che ci permettono l’identificazione di quello che ha condotto la cellula normale alla trasformazione in tumorale.

Quindi le neoplasie derivano da mutazioni a carico di geni regolatori della crescita cellulare, dell’apoptosi e della riparazione cellulare. La neoplasia può essere benigna o maligna.

Neoplasia benigna

• Crescita lenta
• È delimitata quindi facilmente eliminabile da rimozione chirurgica
• Non infiltrante (l’infiltrazione dipende da fenomeni di alterazione a carico dei geni di DNA)
• È delimitata da tessuto fibroso quindi facilmente enucleabile
• Non hanno recidive
• Non sono mortali (se non localizzata in un distretto critico per la vita), anche se un tumore benigno può essere una massa e come massa può andare a comprimere degli organi vitali. Quindi se abbiamo una massa vicino al cuore, è chiaro che questa massa potrebbe determinare morte perché la stenosi da compressione potrebbe trasformarsi in ischemia.

Neoplasia maligna

• Crescita rapida: dipende dal grado di differenziazione della cellula, più la cellula è indifferenziata più rapida sarà la crescita di questa neoplasia invasiva. Ci sono dei tumori che sono estremamente aggressivi e che non ci danno nemmeno il tempo di fare diagnosi. È importante la prevenzione, cioè andare a verificare periodicamente lo stato della nostra salute. Ora è molto più semplice diagnosticarlo perché si conoscono i geni responsabili, quindi basta fare un’analisi genica e già si vede se c’è una predisposizione alla malattia invasiva perché queste cellule assumono delle caratteristiche che permettono di invadere i tessuti circostanti.
• Invasiva: L’invasività è un concetto che va distinto dalla metastatizzazione anche se sono molto vicini tra loro perché dopo l’invasività, man mano che la cellula progredisce nelle alterazioni, diventa anche metastatica.
• Sono in grado di recidivare
• Sono mortali

Ci sono delle eccezioni perché ci sono dei tumori benigni che possono essere letali, e di contro tumori maligni che possono essere non letali e da cui ci si può guarire tranquillamente.

Tumori benigni letali

• Meningioma perché può provocare delle compressioni a carico del cervello
• Ependimoma che blocca il circolo cefalo-rachidiano, causando idrocefalo
• Mixoma
• Tumore della muscolatura liscia (può provocare emorragie per esempio il tumore stromale della parete gastrica)
• Alcuni tumori endocrini benigni possono provocare morte

Differenza cellulare del tumore benigno e maligno

Il tumore benigno è ben circoscritto e facilmente rimuovibile con un intervento chirurgico, mentre nel tumore maligno le cellule si diramano e da qua il nome proprio di cancro perché ha questa formazione di granchio. Per quanto riguarda la somiglianza dei tumori al tessuto di origine: I tumori benigni poiché sono più differenziati somigliano di più alle cellule dei tessuti di origine quindi non è sovvertita l’architettura del tessuto, molte volte l’epitelio di rivestimento di un tumore benigno somiglia moltissimo a quello di un tessuto normale; mentre la struttura di quelli maligni è completamente sovvertita alla differenziazione.

Esistono dei tumori benigni non capsulati e poi abbiamo:

• I papillomi (tumori benigni), polipi di organi viscerali
• Adenomi epatici, adenomi endocrini, emangiomi

Nomenclatura

In cancro è sinonimo di tumore maligno e per neoplasia si intende un vasto numero di malattie perché colpisce vari organi, vari tessuti. È un processo multifasico, eterogeneo. Le caratteristiche della malattia differiscono da organo a organo. Il tumore benigno finisce sempre in –OMA, invece i corrispettivi maligni hanno nella loro nomenclatura il suffisso –CARCINOMA per quelli di origine epiteliale e invece –SARCOMA per quelli di origine mesenchimale.

Tumori maligni che però possono non essere mortali

• L’epitelioma Basocellulare
• L’epitelioma spinocellulare

“Domanda sul Glioblastoma. Risposta: Il Glioblastoma è un tumore peculiare perché ha una evoluzione molto lunga. Ci sono vari stadi, ma se inizia allo stadio più indifferenziato, è anche quello un tumore mortale. Il Glioblastoma è anche a insorgenza giovanile e può durare anni, però nel momento in cui inizia ad essere più indifferenziato, può risultare mortale".

Mentre questi sono dei tumori maligni che possono essere anche facilmente curabili, ci sono altri tumori altamente maligni come:

• L’epatocarcinoma
• Il melanoma
• Il seminoma
• I linfomi sono classificati in base al grado di differenziazione delle cellule perché ci sono linfomi più o meno aggressivi, per esempio il linfoma di Hodgkin è un tumore che al giorno d’oggi si cura molto più facilmente rispetto ad altri tipi di linfomi, anche là il grado di differenziazione è quello che detta la malignità del tumore.

Tumori degli epiteli di rivestimento

• I polipi
• Il papilloma
• Le verruche, possono essere una forma tumorale perché comunque la verruca è determinata da un’infezione da virus.

Gruppi che indicano caratteristiche morfologiche e funzionali

• Papillari
• Midollari
• Tumori scirrosi o dermoplastico che presentano uno stroma fibroso denso
• Carcinoma colloidi

Ci sono vari tipi di caratteristiche morfologiche e funzionali dei vari tipi di tumore, dei vari tipi di neoplasia. Quindi in base a queste caratteristiche si fa una classificazione dei vari tipi di tumore. Questo è un tumore basocellulare, è istologicamente maligno ma raramente dà metastasi a distanza. Mentre di contro l’adenocarcinoma pleomorfico delle ghiandole salivari è un tumore benigno che però può essere mortale, perché è aggressivo e resiste alla terapia specifica.

Lo sviluppo del cancro

A questo punto arriviamo a quello che ci interesserà per tutto il nostro corso sull’oncologia. Studiando patologia generale, dobbiamo capire tutti i meccanismi che portano alla formazione di un tessuto neoplastico. Nel corso della lezione ho utilizzato il termine “clone cellulare". Il clone è tutta una famiglia di cellule che si originano da una cellula. Di cloni ne parleremo anche in immunologia perché abbiamo i cloni dei vari tipi di linfociti T e B, dei vari tipi di macrofagi e quant’altro. Questa clonalità è una cosa tipica anche delle cellule tumorali, perché parliamo di clonalità? Perché praticamente da una cellula tumorale, pian piano, se tutti i nostri meccanismi di difesa (geni pro apoptotici, meccanismi immunologici) non riescono a distruggere questa cellula che si è formata (ne basta una che sfugge a questi meccanismi di difesa), questa cellula soltanto dà luogo a 2 cellule figlie, e poi è esponenziale questa crescita e determina il fenomeno della clonalità.

Non solo, questa cellula che ha subito questa modificazione non è che subisce soltanto una modificazione. La prima cellula ha una mutazione puntiforme di un gene, la progenie avrà sempre questa mutazione ma man mano che la progenie cresce, va ad avere altre mutazioni, e da qui questo concetto di progressione cellulare che porterà poi alla invasività e alla metastatizzazione. Quindi una delle caratteristiche fondamentali del cancro è la clonalità tumorale, lo sviluppo del tumore da una singola cellula che inizia a proliferare in maniera abnorme e a dar luogo a un tessuto che ha una sua entità a sé stante. L’origine da una singola cellula è stata dimostrata attraverso l’analisi dell’inattivazione del cromosoma X, cioè del mosaicismo cellulare.

Quindi che cosa succede? Il tessuto normale è un mosaico di cellule in cui differenti cromosomi X sono stati inattivati, mentre invece i tumori si sviluppano da una singola cellula inizialmente alterata, così una cellula tumorale mostra lo stesso pattern di inattivazione, per cui saranno inattivati gli stessi geni. Quindi l’origine clonale dei tumori non implica che una cellula progenitrice ha acquisito inizialmente tutte le caratteristiche di una cellula tumorale, questo vi spiega perché il cancro è un processo multifasico in cui le cellule gradualmente diventano maligne attraverso tutta una serie di alterazioni (mutazioni e selezioni) di queste cellule.

Quindi la maggior parte dei tumori si sviluppano come una conseguenza di anomalie multiple, man mano si sommano tutte queste anomalie e si ha la progressione tumorale.

Stadiazione dei tumori

In questa altra parte della lezione si parla della stadiazione tumorale. Questa è importante per la diagnosi ed è molto importante da studiare. La stadiazione è la valutazione dello stadio di sviluppo del tumore. La classificazione più comune è la TNM che descrive l’estensione anatomica del tumore, basandosi sulla valutazione di tre componenti:

• T indica il grado di espansione del tessuto (grandezza del tumore in mm)
• N sta per linfonodi che vengono interessati, se vengono colpiti o non colpiti ed è importantissimo per chi farà il chirurgo sapere se sono stati interessati dei linfonodi. Se ad esempio vi capita una paziente che ha un tumore alla mammella, voi dovete chiedere le analisi per capire se sono stati colpiti i linfonodi, se il linfonodo satellite è stato intaccato e quant’altro.
• M sta per metastasi

L’aggiunta di numeri a queste tre componenti indica l’estensione del tumore, ad esempio T0 indica che non c’è nulla, T1 e T2 in base alla grandezza del tumore, N0 che non c’è nessun linfonodo e così via. La gradazione invece è il grado di differenziazione della cellula. Queste sono entrambe importanti per fare diagnosi. La classificazione TNM quindi è basata sulla determinazione clinica ed istopatologica (quando possibile) della zona di estensione.

I filamenti intermedi (desmina), per esempio servono tantissimo quando c’è un tessuto atipico, che non si capisce da dove deriva, allora si chiede l’analisi istologica con degli immuno-anticorpi che vanno a colorare questi filamenti intermedi. Quindi i principi base sulla classificazione TNM sono applicabili a tutte le sedi anatomiche. Per quanto riguarda la suddivisione in stadi, ve lo andate a vedere perché comunque tutto quello che io vi ho indicato nelle slides è tutto quello che dovete andare a studiare per quanto riguarda questo argomento.

La gradazione è il grado istopatologico che si indica con i seguenti simboli: Queste classificazioni sono internazionali quindi riconosciute in tutto il mondo. La metaplasia è l’anticamera, è una lesione precancerosa, pertanto dalle metaplasie si possono sviluppare dei tumori.

Fasi dello sviluppo tumorale

Questa diapositiva vi spiega la clonalità della cellula tumorale e la progressione, la vedrete molto spesso nel corso delle lezioni. Un tumore può svilupparsi per molte cause: genetiche, ambientali, abitudini di vita. Sono delle cause che si sommano e una singola causa può essere associata a diversi tipi di cancro.

Le caratteristiche morfologiche delle cellule tumorali:

• I nuclei sono ingrossati e ipercromici
• Ci sono delle mitosi atipiche
• Abbiamo la presenza di cellule bizzarre
• Un’attività mitotica molto intensa
• Modello di crescita disorganizzato e casuale
• Invasione
• Metastasi

Un’altra cosa importante, all’interno del tumore si instaurano aree di necrosi che sono anche molto pericolose perché facilitano l’invasività. Ovviamente abbiamo delle anomalie cromosomiche, riarrangiamenti, corredo cromosomico alterato e alterazione delle strutture antigeniche e quest’ultima è quella che permette anche di fare diagnosi di determinati tipi di tumore. Lo farete in patologia clinica, gli antigeni tumorali e i tumori associati sono per esempio delle glicoproteine, possono essere anche delle proteine tipo l’alfa-feto proteina, sono degli antigeni che vengono esposti sulla superficie cellulare e permettono il riconoscimento da parte delle cellule tumorali.

Un’altra caratteristica oltre alle anomalie cellulari se noi mettiamo in cultura una cellula normale, questa cresce e poi a un certo punto questa proliferazione si ferma.