Patologia Generale

Patologia generale

Proteine plasmatiche (PP)

Principali gruppi di PP (separate con l'elettroforesi 6,5-8g/dl, sintetizzate nel fegato) sono:

Albumine

Costituiscono il 50% delle proteine plasmatiche, hanno un’emivita di 19 giorni e una concentrazione di 3,5-4gr/100ml. Hanno varie funzioni:

• Regolazione pressione colloido-osmotica del plasma;
• Trasporto elettroliti: Ca; ormoni: T4, cortisolo, aldosterone e farmaci;
• Nutrire i tessuti;
• Mantenimento costante del pH del sangue.

Ipoalbuminemia è una concentrazione inferiore a 3,2g/100ml, derivante da:

• Nefrite o nefrosi con perdita di proteine nelle urine, o proteinuria 20-200mg/die;
• Ustioni cutanee per perdita di plasma;
• Ridotta sintesi per epatopatie (sintesi di epatociti);
• Ridotto apporto dietetico (disponibilità di amminoacidi);
• Ipercatabolismo, che provoca una diminuzione di albumina.

Ne consegue:

• Edema periferico (perché altera la pressione colloido-osmotica);
• Tetania da ipocalcemia (perché abbassa il trasporto di Ca);
• Sovradosaggio di farmaci (perché si rende disponibile una quota di farmaco che sarebbe legata all'albumina).

Alfa1 globulina e alfa2 globulina; beta globulina; gamma globulina

Cause di aumento delle PP: gravidanza, fisiologicamente; in seguito a reazione di fase acuta o tumori, patologicamente.

Cause di diminuzione delle PP: denutrizione o malassorbimento; abbassamento di cellule deputate alla sintesi di PP come nella cirrosi epatica.

Agammaglobulinemia: cause deficit congenito dei linfociti B che determina assenza di anticorpi.

Ipergammaglobulinemia: cause aumento produzione anticorpi con risposte autoimmuni.

Sangue

55% plasma e 45% cellule ematiche.

Ematocrito

Volume in % della parte corpuscolata del sangue rispetto al volume totale.

Esame emocromocitometrico

Indagine clinica che comprende il conteggio di:

• Globuli rossi;
• Leucociti & formula leucocitaria;
• Piastrine;
• Emoglobina.

Compartimento

Staminale: zona del midollo osseo in cui le cellule staminali si differenziano in cellule ematiche (emopoiesi);

Proliferativo: stadio in cui le cellule ematiche si moltiplicano;

Differenziativo: stadio in cui le cellule ematiche si differenziano.

CD34: è il marker delle cellule staminali emopoietiche totipotenti.

CFU: unità formanti colonie di cellule staminali emopoietiche.

Formula leucocitaria

Ripartizione numerica % dei vari leucociti:

• Neutrofili 40-60%;
• Eosinofili 0-3%;
• Basofili 0-1%;
• Linfociti T & B 15-45%;
• Monociti 2-7%.

N, E, B distribuiti in midollo osseo e tessuti connettivi come cellule polimorfocellulari. L, M come cellule mononucleate.

Leucociti ematici: in media 4.500-11.000 /ml (6k-7k /ml).

Piastrine: 200k-400k (cellule enucleate).

Globuli rossi: 5 milioni uomo, 4,5 milioni donna /ml di sangue.

Cellule progenitrici dell’emazia sono i proeritroblasti.

Emocataresi: processo di fagocitosi e catabolismo delle emazie al termine del loro ciclo vitale.

Emoglobina: proteina all’interno delle emazie che ha la funzione di trasportare O₂. Formata da 4 catene proteiche uguali, 2 alfa e 2 beta; ogni catena lega un gruppo eme, ognuno contiene una molecola di Fe che lega 1 molecola di O₂. Sua concentrazione nel sangue è 14-15gr/100ml. Quantità media per emazia 27pg. Catabolismo dato dalla scissione della globina dall’eme. La globina dà origine ad aminoacidi, l’eme alla bilirubina.

Ferro

Fabbisogno di Fe: pro die 1mg uomo – 3mg donna. Il suo aumento può essere causato da perdita di sangue e aumentata emolisi.

Trasferrina: trasporta il ferro sangue --> eritroblasti nel midollo osseo. Durante la reazione di fase acuta si abbassa. Aumenta in carenza di ferro.

Metabolismo del Ferro: assunto con l’alimentazione, assorbito nell’intestino tenue, trasformato in ferritina, messo in circolo e trasportato dalla transferrina nel midollo osseo per eritropoiesi. Ceduto con difficoltà, si perde con i residuati della cute, unghia, peli, nella donna con le mestruazioni.

Volume globulare medio degli eritrociti MCV

80-100mm³. Emoglobina corpuscolare media: 33%.

Concentrazione protidemia totale

7g x 100ml. Proteina basica maggiore: agisce come danno tissutale.

Cellule labili, stabili e perenni

• Cellule labili: hanno attività moltiplicativa per tutta la vita dell’organismo.
• Cellule stabili: si moltiplicano solo in condizioni determinate.
• Cellule perenni: non si riproducono.

Anemia

Condizione patologica caratterizzata da abbassamento di concentrazione di Hb nel sangue, frequentemente associata ad un contemporaneo abbassamento del numero di globuli rossi.

Sintomi: Astenia e ipossia (insufficiente apporto O₂ ai tessuti 250ml/min) con meccanismi per compensare tale deficit, aumento di GC e frequenza respiratoria.

Tipi di anemia

• Emorragica: causata da eccessive perdite di sangue dovute alla rottura di uno o più vasi arteriosi di grosso o medio calibro (per traumi, tumori ecc); emorragie croniche nel tempo a livello gastrointestinale (ulcere, neoplasie, emorragie); nelle donne per mestruazioni abbondanti.
• Emolitica: dovuta ad un’aumentata distruzione periferica delle emazie causata da alterazione della membrana delle emazie; deficit enzimatico; emoglobinopatie, talassemie ed infezioni.
• Aplastica: conseguente a lesioni del midollo osseo che causa insufficiente eritropoiesi.
• Megaloblastica: dovuta a difetti di sintesi di DNA.
• Perniciosa: dovuta a carenza di vitamina B12.
• Sideropenica: o ipocromica, carenza di ferro.
• Falciforme: mancanza di Hb, emoglobinopatia, emoglobina alterata che non lega bene l’O₂ e determina forma a falce delle emazie.
• Talassemia: difetto ereditario, mancata o ridotta sintesi delle catene globuliniche.
• Emolitica da Anticorpi: incompatibilità materno-fetale (madre Rh- e Feto Rh+); da auto-anticorpi (tra emazie ed auto-anticorpi), riconoscono antigeni propri come estranei e inducono una reazione immune.

Reazione di fase acuta

Infiammazione e modificazione della concentrazione di numerose PP.

Cause: traumi fisici e chimici; flogosi chimiche, tossiche e allergiche; infezioni; necrosi ischemiche; tumori maligni.

Proteine

Sintetizzate nel fegato e secrete nel sangue sono:

• Alfa1-antitripsina: antiproteasi perché inibisce la proteasi, enzima che catalizza la rottura del legame peptidico tra il gruppo aminico e carbossilico. Aumento a causa di processi infiammatori e abbassamento a causa di deficienza ereditaria (porta a enfisema polmonare).
• Aptoglobine: proteine trasportatrici legano l’Hb durante l’emolisi e durante la reazione di fase acuta aumentano. Dopo essersi legata viene fagocitata dai macrofagi di fegato e milza. Diminuisce a causa di emolisi. Aumenta a causa di processi infiammatori.
• Componenti complementari C3 e C4.
• Fibrinogeno: proteine coagulante.
• Proteina C reattiva: appartiene alle pentraxine, chiamata così perché lega il polisaccaride C del pneumococco. Sintesi stimolata da IL-1, IL-6 e TNF-alfa.

Caratteristiche: partecipa ai processi di immunità innata (perché riconosce le strutture non self) e aumenta durante i processi infiammatori. È la principale proteina della fase acuta, sintetizzata dagli epatociti e ha un'emivita di 19gg. Ha 5 subunità, ognuna lega due ioni Ca e il polisaccaride fosfocolina che è sulla membrana di molti batteri, attivando la via classica del complemento, legandosi al C19 o fungendo da opsonina (molecola che legandosi a un batterio, determina il processo di eliminazione da parte dei neutrofili e fagociti col meccanismo della fagocitosi, perché riconosciute dai MAC espressi sui fagociti. Ciò avviene durante la risposta immunitaria in cui vi è l'attivazione del complemento).

Funzioni: difesa contro le infezioni batteriche; partecipa ai meccanismi di riparazione tissutale, attivando la fagocitosi; azione proflogistica mediante attivazione del complemento.

Esiste un'alta correlazione tra alti valori di proteina C reattiva (PCR) nel sangue e malattie cardiovascolari, è un marker di rischio cardiovascolare e aterosclerotico. Utile per la diagnosi di tumori perché usata dopo l'asportazione.

Effetti: sono provocati dalle citochine: IL1, IL6 e TNF-alfa agendo su:

• Centro termoregolatore ipotalamico;
• Metabolismo, promuovendo il catabolismo proteico;
• Fegato per la maggiore produzione di proteine di fase acuta;
• Microcircolo provocando la flogosi;
• Midollo osseo promuovendo la produzione di leucociti.

Complemento

Sistema di 30 proteine (prodotte dal fegato, proteine di fase acuta), che si trovano nel plasma e nelle cellule, che interagiscono tra loro per indurre una serie di risposte infiammatorie. Meccanismo di difesa umorali contro agenti infettivi. Di esso le vie di attivazione sono:

1. Via classica: complesso antigene-anticorpo;
2. Via alternativa: superfici biologiche dotate di forti cariche ioniche;
3. Via lectinica: carboidrati con elevato contenuto di mannosio.

Funzione: formazione di un MAC (funzione citolitica) nei confronti del patogeno; formazione di frammenti del C con funzione opsonizzante = C19 e C3b; formazione di anafilotossine C3a, C4a, C5a che ampliano la reazione infiammatoria inducendo la degranulazione dei mastociti; funzione ponte tra immunità innata ed acquisita attuata da CR2 (sui linfociti B); eliminazione degli immuni complessi e dei prodotti delle lesioni infiammatorie.

REC:

• CR1: funzione per la clearance e l'eliminazione degli immuno-complessi attraverso il C3b;
• CR2: potenzia la produzione anticorpale (aumento di 1000 volte) e fa anche da ponte tra immunità innata ed acquisita.
• CR3 & CR4: svolgono funzione di opsonina legandosi con il C3b che si trova sulla membrana di microbi, attivando la fagocitosi e funzione di legare le molecole di adesione sulle cellule endoteliali (fenomeno della pavimentazione) poi attraverso la diapedesi attua il passaggio di leucociti verso il focolaio di infezione.

C3a & C5a: inducono l’infiammazione fissandosi ai relativi REC C3aR e C5aR presenti su mastociti, neutrofili, basofili, eosinofili, monociti ecc. Azioni che ne derivano:

• Degranulazione mastociti;
• Chemiotassi dei neutrofili;
• Aumento permeabilità vascolare per azione diretta sulle cellule endoteliali.

C3a ha funzioni: proglogistica; regolazione della reazione infiammatoria; rilascio di istamina dai mastociti.

C1q: si lega all'anticorpo e dà inizio alla cascata enzimatica (delle sue proteine solubili chiamate componenti) (via classica).

C3b: svolge la funzione di opsonina favorendo la fagocitosi (le cellule ingeriscono materiali estranei, cellule morte e danneggiate).

Effetto opsonizzante: fenomeno indotto dalle opsonine (C3b) durante la risposta immunitaria in cui vi è l'attivazione del complemento.

Condizioni patologiche

Oliguria: abbassamento di urina giornaliera prodotta meno di 500ml/die. Poliuria: aumento di urina giornaliera prodotta maggiore di 2500ml/die. Edema: rigonfiamento causato dall'accumulo di liquido negli spazi interstiziali.

Immunità

Immunità innata

Costituita da una serie di meccanismi di difesa non specifici presenti fin dalla nascita di un individuo e rappresentano la prima vera barriera di difesa dell'organismo. Non si rafforza in seguito ad ulteriori contatti con lo stesso agente patogeno.

Componenti:

• Meccanica: cute, mucosa (vaginale, bronchiale e nasale) e prodotti di secrezione (saliva, lacrime).
• Umorale: sistema di complemento, i cui fattori umorali dell'innata sono: proteine del complemento, PCR e collettine.
• Cellulare: neutrofili, eosinofili, monociti, macrofagi e cellule NK (natural killer).

Meccanismi:

• Riconoscimento: di ciò che è estraneo (i PAMP sulla membrana dei patogeni sono riconosciuti dai PRRR sulla membrana delle cellule del sistema immunitario);
• Stimolazione: del sistema alla sua eliminazione;
• Fase effettrice.

Immunità acquisita

Costituita da una serie di meccanismi di difesa specifici per ogni tipo di stimolo. Viene innescata una risposta che vale per quello stimolo e non per altri.

Risposta di tipo:

• Umorale: mediata da anticorpi prodotti dai linfociti B (stimolati dalle citochine prodotte dai Th2) si legano sulla superficie di antigeni (virus, batteri, allergeni extracellulari e sostanze non self). Dovuta all'azione dei Th2.
• Cellulare: cellulo-mediata risposta da parte del sistema immunitario (prodotta da Th1 e macrofagi) che coinvolge l'attivazione dei linfociti T citotossici e dei natural killer e il rilascio di citochine (INFgamma, IL2, TNFbeta) come risposta ad un antigene. È indispensabile per la difesa contro microrganismi patogeni intracellulari (virus e batteri).

Citochine

Molecole trasportatrici di segnali di tipo inibitorio o stimolatorio. Prodotte dai linfociti Th1, Th2 dei linfociti T-helper CD4.

Th1:

• INFgamma: funzione attivazione dei macrofagi; inibizione delle Th2; bloccano la sintesi proteica nelle cellule infette da virus, impedendone la replicazione.
• IL2: stimola la moltiplicazione e differenziazione dei linfociti T e B e dei macrofagi.
• TNFbeta: citotossicità verso cellule self alterate. Azione sulla risposta di immunità acquisita cellulo-mediata. Rispondono a infezioni intracellulari.

Th2:

• IL 1-4-5-6-9-10-13 promuovono le risposte immuni di tipo umorale (acquisite) in quanto stimolano i linfociti B a proliferare e sintetizzare anticorpi. Produce IL4 e IL5. La dose di antigene per la sua stimolazione è alta.

C'è una contro regolazione tra Th1 e Th2 perché le risposte umorale e cellulo-mediata sono antagoniste. Fattori di differenziazione Th1 e Th2: il tipo di germe determina il tipo di risposta immunitaria e il rilascio di citochine specifiche con meccanismi di controregolazione.

Anticorpi

Sintetizzati dalle plasmacellule. Allergene: antigene che stimola la risposta immune di IgE. Antigene: sono di solito sostanze estranee all'organismo e che, se introdotte nell'organismo, sono in grado di indurre la produzione di anticorpi e di reagire con essi.

Caratteristiche di cellule che presentano l'antigene:

APC: cellule che digeriscono l'antigene e lo scindono in piccoli peptidi che vengono associati all'MMC (complesso di istocompatibilità) che lega frammenti di antigeni ad un suo pezzo (dell'antigeno) rendendoli visibili ai linfociti T. Aptene: piccoli antigeni riconoscibili dagli anticorpi ma in grado di indurre risposta umorale.

Interleuchine (IL)

• IL2: stimola moltiplicazione e differenziazione linfociti T e B e macrofagi. Rilasciata da linfociti Th1.
• IL4: stimola la produzione di IgE, l'attività dei mastociti e dei neutrofili; stimola la differenziazione dei CDA in Th2, inibisce Th1.
• IL5: stimola produzione di IgA e di eosinofili a livello del midollo osseo.
• IL6: fattore di necrosi tumorale che recluta le cellule infiammatorie; è rilasciato dai mastociti nella termogenesi (febbre).
• IL10: stimola la risposta umorale; inibisce Th1.
• IL12: favorisce la differenziazione dei linfociti vergini Th in Th1.
• IL13: potenzia l'attivazione di linfociti B.

Ligandi

Dei recettori tool-like (TLR), vanno dal TLR1 al TLR13 e si trovano sui mastociti, macrofagi, monociti, linfociti B, cellule dendritiche e su altri epiteli, RNA a singola e doppia elica, batteri GRAM negativi e positivi e microbatteri, cellule necrotiche.

CD: aggregati di differenziamento presenti sulla membrana cellulare.

Linfociti memoria: sono IgG antigene-specifici formati durante la risposta secondaria che permangono nel sangue per molti mesi e costituiscono la memoria immunologica.

Linfociti T

Si differenziano in:

• Linfociti T Helper: chiamati anche linfociti TCD4+ perché presentano sulla loro superficie una molecola CD4+. Presiedono alla regolazione di tutte le risposte immunitarie specifiche. Una volta attivati, producono citochine che facilitano le funzioni sui linfociti B e T.
• Linfociti citotossici: linfociti TCD8+. Hanno un'azione citotossica verso cellule alterate da virus o tumorali e presiedono alla risposta immunitaria cellulo-mediata perché riconoscono antigeni proteici in associazione a molecole MHC (infezioni da microrganismi intracellulari).

Entrambi presentano sulla loro superficie un recettore per l'antigene (T-cell receptor), partecipano all'immunità specifica cellulare (Th1 e citotossici) e umorale (Th2).

Linfociti B

Partecipano alla immunità umorale.