Patologia generale

MASTOCITI

Ampiamente distribuiti nei tessuti connettivi, partecipano a reazioni infiammatorie sia acute che croniche. Degranulano rilasciando mediatori, come l'istamina e le prostaglandine (reazioni allergiche a cibi, veleno di insetti o droghe, a volte con shock anafilattico). Presenti nelle reazioni infiammatorie croniche dove secernono citochine promuovendo reazioni infiammatorie.

NEUTROFILI

Molte forme di infiammazione cronica, che durano per mesi, continuano a mostrare un gran numero di neutrofili. Indotti da microbi persistenti, da citochine e altri mediatori prodotti da macrofagi attivati e linfociti T. Nell'infezione batterica cronica dell'osso (osteomielite), un essudato neutrofilo può persistere per molti mesi. I neutrofili sono anche importanti nel danno cronico indotto nei polmoni dal fumo e da altri stimoli irritanti.

Il GRANULOMA è una formazione rotondeggiante di 1-2mm di diametro, composto da cellule disposte concentricamente attorno all'agente infiammatorio/patogeno.

• I granulomi immuni. Sono causati da una varietà di agenti in grado di indurre una risposta immunitaria mediata da cellule T persistente (microbo persistente o un autoantigene). I macrofagi attivano le cellule T per produrre citochine che attivano altre cellule T, perpetuando la risposta e attivando a loro volta i macrofagi.
• I granulomi da corpi estranei. Si osservano in risposta a corpi estranei relativamente inerti, in assenza di risposte immunitarie mediate dalle cellule T. Si formano intorno a materiali come il talco (associato ad abuso di droghe per via endovenosa), punti di sutura o altre fibre che sono abbastanza grandi da precludere la fagocitosi da parte del macrofago ma non sono immunogenici.

disseminazione del danno persistente e limitare l'infiammazione in modo da proteggere i tessuti limitrofi. In questo tentativo c'è spesso una forte attivazione dei linfociti T che porta all'attivazione dei macrofagi, meccanismo che può causare lesioni ai tessuti normali se non controllato.

L'infiammazione granulomatosa è una forma di infiammazione cronica caratterizzata da un accumulo di macrofagi attivati, spesso con linfociti T e talvolta associata a necrosi centrale del granuloma.

Nell'infiammazione cronica granulomatosa c'è un difetto della NADPH-ossidasi che impedisce la formazione dell'esplosione respiratoria nei neutrofili e quindi non consente una eliminazione efficace dei patogeni. Per sopperire a questa mancanza l'organismo, dei bambini, attua i meccanismi appena descritti che portano alla formazione di granulomi disseminati.

Tra le cellule che caratterizzano il granuloma ci sono:

• Cellule epitelioidi sono

macrofagi attivati possono sviluppare un abbondante citoplasma e iniziano ad assomigliare alle cellule epiteliali.®- Cellule giganti di Langhans sono macrofagi attivati che si fondono tra di loro formando cellule giganti multinucleate.

Molte malattie degenerative sono legate all'infiammazione cronica:

• Malattie cardiovascolari (aterosclerosi)
• Complicanze del diabete
• Malattie autoimmuni
• Malattie muscolo-scheletriche
• Tumori
• Malattie metaboliche
• Malattie neurologiche

L'infiammazione cronica evolve in guarigione. La guarigione o riparazione avviene quando è leso il parenchima ma anche lo stroma o quando vi è abbondanza di essudazione fibrinosa nel tessuto o nelle cavità sierose (pleura, peritoneo) che non può essere adeguatamente riassorbita. In tutte queste situazioni, il tessuto connettivo cresce nell'area del danno o dell'essudato, convertendolo in una massa di tessuto connettivo fibroso che sostituisce il tessuto originario e si parla

• Tra i leucociti dell'immunità innata troviamo monociti-macrofagi, linfociti, cellule endoteliali, fibroblasti
• Cellule epiteliali in caso di situazioni croniche a livello dermico ma anche gastriche e intestinali
• Osteoblasti nelle fratture
• Cellule mesenchimali nelle ernie
• Epatociti nel fegato
• Altri vari tipi cellulari

• Comuni (cellule endoteliali, fibroblasti, piastrine, leucociti, linfociti)
• Specifiche dell'organo soggetto all'infiammazione (cellule epiteliali, neuroni, cardiomiociti, osteoblasti, cellule mesenchimali, epatociti, altri tipi)

• Guarigione per prima intenzione osserveremo una serie di fenomeni limitati a situazioni nelle quali una lesione non ha infezione e non ha perdita estesa di tessuto.
• Guarigione per seconda intenzione la perdita di tessuto è

più cospicua e questa è ingenere la situazione più comune, in quanto si può riscontrare in caso di infarto, ulcera eascessi. Questo tipo di guarigione può essere complicata in caso di infezione alla zona didanno.

Successione degli eventi di guarigione

1. FORMAZIONE DEL COAGULO DI FIBRINA

   Questo evento si attua nel giro di pochi minuti, a questo fenomeno partecipa:

   • il sistema della coagulazione con la rete di fibrina
   • le piastrine che producono il trombo piastrinico per interrompere la fuoriuscita disangue dai capillari
2. FASE DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA (migrazione dei neutrofili)

   Evento che si attua nelle prime ore. Formazione dell’essudato infiammatorio con lapartecipazione dei neutrofili, con fenomeni a carico dei vasi in termini di flusso epermeabilità

3. FASE DI GUARIGIONE

   Dopo che la fase dell’infiammazione acuta termina inizia la fase di guarigione. Il primofenomeno che avviene è la formazione di gemme di cellule

epiteliali che dai bordi dei vasi migrano lungo i margini di taglio depositando i componenti della membrana basale. Dai capillari che irrorano l'area si osserva un fenomeno definito "gemma di capillari" che cresce ramificandosi e riformando la rete capillare nella zona dove stanno avvenendo le serie di fenomeni sovrapposti. La neoangiogenesi (formazione di nuovi capillari) che si osserva nella guarigione delle ferite è supportata da un mediatore specifico (citochina) prodotto da cellule infiammatorie migrate nella zona e cioè il VEGF fattore di crescita dell'endotelio dei vasi.

4. TESSUTO DI GRANULAZIONE

Dopo tre giorni dal danno si osserva la formazione di un tessuto misto che si chiama tessuto di granulazione. Tessuto misto perché è formato da nuovi vasi, da cellule infiammatorie monociti-macrofagi, fibroblasti e inizia a comparire anche il tessuto connettivo cellulare (proteine secrete dai fibroblasti) cioè fibre collagene e

sostanzaintercellulare.In questa fase il ruolo predominante è svolto dai fibroblasti, i quali migrano nel sitoinfiammatorio, proliferano e producono e secernono proteine della matrice extracellularecontribuendo quindi a ricostruire l'impalcatura del tessuto che era stata distruttadall'evento infiammatorio. La chemiotassi, la mitosi e la sintesi delle proteine della matricesono regolati da citochine prodotte da diversi tipi cellulari quali macrofagi, piastrine,eosinofili, mastociti. Se dovesse essere presa in causa la risposta immunitariaacquisita/specifica avremmo anche i linfociti.

Tra le citochine coinvolte in questa fase troviamo:

• Citochine proinfiammatorie (TNF, IL-1) che sono state prodotte nelle prime ore dallecellule infiammatorie intervenute nel sito
• Citochine di fattori di crescita, FGF per i fibroblasti, PDGF per le piastrine, TGF-betaTGF-beta ha un'azione antinfiammatoria perché promuove la formazione della fibrinamediante l'inibizione

degli enzimi che degradano la matrice, aumento degli inibitori delle proteasi e della sintesi delle proteine della matrice. TGF-beta viene indotta dal riconoscimento dei macrofagi di cellule in apoptosi in particolare i neutrofili. TGF-beta agisce promuovendo la proliferazione dei fibroblasti e la loro differenziazione a miofibroblasti.

5. EVOLUZIONE DEL TESSUTO DI GRANULAZIONE

Dai 7-10 giorni il tessuto di granulazione evolve con una successiva scomparsa di tutte le cellule infiammatorie che si eliminano per apoptosi. Lo stato attivato dei fibroblasti cessa e quindi anche il fibroblasto non si prolifera più. Cessa anche la neoformazione di vasi e la deposizione di collagene di proteine della matrice.

6. FORMAZIONE DI UN TESSUTO FIBROSO

La fase finale di questa serie di eventi sarà (dopo un mese) la formazione di un tessuto fibroso, nel quale la presenza di vasi non è più rilevante ma saranno presenti molti fibroblasti secernenti collagene e una certa quota di sostanze intracellulare.

Questo tessuto fibroso può evolvere in tessuto sclerotico qualora ci sia una deposizione di molto collagene e sostanza fondamentale con una scarsa presenza di fibroblasti e assenza di vasi e cellule infiammatorie.

Come si organizzano le fibre della matrice?

I tipi di matrice extracellulare che contribuiscono all'organizzazione della parte non cellulare del tessuto di cicatrizzazione sono:

• Membrana basale (o lamina basale): strato di matrice specializzata che si trova in tutti i tessuti e di solito separa le cellule che la sintetizzano dal resto della matrice extracellulare. Rappresenta una barriera oltre a rappresentare uno substrato di supporto per le cellule che migrano nel tessuto danneggiato. Il componente principale di questa matrice è il collagene di tipo IV e la laminina.