patologia generale

FLOGOSI

difensiva, locale

La flogosi è una reazione (vedremo che pur essendo un processo locale può

stereotipata

presentare manifestazioni sistemiche) e (cioè è sempre uguale) ad un danno di

qualsiasi origine. Il danno va ad alterare i tessuti vascolarizzati e questi ultimi rispondono col

rilascio di mediatori chimici.

Quali sono gli scopi della flogosi?

- Localizzazione ed eliminazione della causa

- Contenimento dei danni

- Riparazione dei danni con sostituzione del tessuto danneggiato e ripristino di uno stato

stazionario ottimale o migliore possibile. La riparazione inizia già durante le fasi iniziali

dell’infiammazione ma raggiunge il suo completamento quando lo stimolo lesivo (noxa) è stato

neutralizzato.

Quali sono le cause flogogene?

- Agenti fisici (es. UV)

- Agenti chimici (es. acidi)

- Agenti infettivi e tossine microbiche

- Necrosi tissutale (di qualsiasi causa)

- Corpi estranei

- Reazioni immunitarie

Quanti tipi di flogosi esistono?

Flogosi acuta:

1. è una risposta rapida e di breve durata in cui abbiamo una prevalenza di

fenomeni vascolo-ematici (infatti è anche detta angioflogosi). Lo scopo di questo processo è

la formazione di un essudato nella zona del danno, cioè una raccolta di liquidi, cellule

(principalmente granulociti neutrofili e a volte eritrociti) e proteine plasmatiche che serve a

combattere l’agente eziologico.

Flogosi cronica:

2. può seguire ad una flogosi acuta e si prolunga nel tempo. È caratterizzata

sopratutto dalla presenza di linfociti e macrofagi (quindi cominciano a comparire le risposte

fenomeni tissutali.

immunitarie specifiche) e dalla prevalenza di Durante la flogosi cronica

abbiamo persistenza del tessuto necrotico che viene infiltrato di cellule infiammatorie croniche

e contemporaneamente abbiamo l’attivazione dei processi riparativi (proliferazione di vasi,

infiltrazione di fibroblasti, formazione di un tessuto fibroso che dovrà sostituire quello

danneggiato). FLOGOSI ACUTA

“L’infiammazione acuta rappresenta la reazione di un tessuto e del suo microcircolo ad un insulto

patogenetico di varia natura. Essa è caratterizzata dal rilascio di mediatori detti dell’infiammazione

e dal movimento di liquido e leucociti dal sangue ai tessuti extravascolari dove è presente la noxa

(stimolo lesivo)”.

segni cardinali

I di tutti i processi infiammatori acuti sono:

- Calore (calor): la dilatazione vascolare facilita il trasporto di sangue nell’area infiammata.

Poiché la temperatura del plasma viene innalzata dal metabolismo cellulare, il calore è

associato all’aumento del flusso sanguigno.

- Arrossamento (rubor): la dilatazione vascolare provoca un aumento del flusso sanguigno a

livello del focolaio infiammatorio.

- Edema (tumor): l’aumento della permeabilità vascolare provoca il passaggio di liquidi e proteine

dal plasma allo spazio interstiziale.

- Dolore (dolor): la pressione del liquido associata all’edema è responsabile della stimolazione di

terminazioni nervose e della conseguente trasmissione di impulsi dolorifici dal sito

infiammatorio al sistema nervoso centrale.

- Functio laesa (compromissione della funzione del tessuto nel caso in cui il danno sia molto

consistente) FASI

Fase di iniziazione

Quando un tessuto subisce un danno da parte di un patogeno di qualsiasi origine, le cellule del

tessuto (macrofagi residenti, cellule epiteliali, endoteliali, fibroblasti ecc.) riconoscono le molecole

di diversa natura derivate dall’agente patogeno o dal tessuto necrotico attraverso quei recettori

che avevamo citato parlando dell’immunità innata e che riconoscono i cosiddetti “profili

molecolari”. In questo modo si ha attivazione delle cellule infiammatorie e produzione di citochine

1

e vari mediatori chimici dell’infiammazione che innescano l’attivazione del processo infiammatorio

con induzione di fenomeni vascolari e cellulari che porteranno alla formazione dell’essudato.

Eventi vascolari

Le citochine e i mediatori agiscono sul microcircolo e determinano una serie di cambiamenti

vascolari.

Vasocostrizione

1. arteriolare determinata da stimoli nervosi (dura pochi secondi)

Vasodilatazione

2.

Rilassamento della muscolatura liscia delle arteriole e delle venule con apertura degli sfinteri

attiva,

capillari. Questo fenomeno determina l’aumento del flusso ematico, ovvero l’iperemia che

calore, arrossamento dolore.

sarà responsabile di 3 segni cardinali, cioè e I mediatori chimici che

giocano un ruolo importante in questa fase sono istamina, serotonina, bradichinina (è un

mediatore algogeno, quindi è responsabile del dolore) e ossido nitrico NO.

Aumento della permeabilità vasale

3.

La regolazione della permeabilità vasale è determinata dalla legge di Starling secondo la quale lo

scambio di liquidi tra i compartimenti vascolari ed extravascolari è il risultato di un equilibrio di

forze che drenano liquido dentro lo spazio vascolare o fuori verso i tessuti. Queste forze sono (1)

la pressione idrostatica del sangue (2) la pressione oncotica delle proteine plasmatiche. Cosa

succede in condizioni fisiologiche?

- Nelle arteriole abbiamo un’elevata pressione idrostatica e una minor pressione oncotica, quindi

si accumula liquido all’esterno.

- Nei capillari le due forze sono costanti.

- Nelle venule si riduce notevolmente la pressione idrostatica ma quella oncotica è elevata

perché il sangue, a seguito della fuoriuscita dei liquidi a livello delle arteriole, si è concentrato e

dunque si ha riassorbimento di liquidi (una parte di questi può essere riassorbita anche dal

sistema linfatico).

Cosa succede in presenza di un processo infiammatorio acuto? A livello sia delle arteriole che dei

capillari si ha aumento della permeabilità vasale*, quindi aumenta la pressione idrostatica e nel

giro di pochi secondi si ha un accumulo di liquidi nell’interstizio che determina la formazione

dell’edema (NB durante le prime fasi esce solo la parte liquida del plasma e si parla di trasudato;

solo successivamente, quando il liquido si arricchirà di proteine plasmatiche ad alto PM come il

fibrinogeno e poi di granulociti neutrofili si potrà parlare di essudato). L’aumento della

concentrazione di globuli rossi nei piccoli vasi (questa volta si parla di iperemia passiva) e

l’aumento della viscosità del sangue instaurano una nuova condizione emodinamica di stasi che

facilita l’insorgenza della fasi successiva, cioè gli eventi cellulari.

*Con quali meccanismi aumenta la permeabilità vasale?

- Contrazione delle cellule endoteliali con formazione di pori determinata da istamina, serotonina,

→

bradichinina, sostanza P e leucotrieni risposta immediata transitoria (entro 30 min.)

- →

Danno diretto all’endotelio da parte dello stimolo lesivo risposta immediata prolungata

- Riorganizzazione del citoscheletro delle cellule endoteliali in risposta alle citochine pro-

→

infiammatorie quali IL-1, TNF e IFN-gamma risposta ritardata prolungata

- Danno mediato dai leucociti che rilasciano metaboliti tossici dell’ossigeno ed enzimi proteolitici

che alterano la permeabilità endoteliale

- Aumentata transcitosi: aumentano di numero e dimensioni i canali costituiti da agglomerati di

vescicole e vacuoli interconnessi

- Neoformazione di vasi: i nuovi vasi che si formano per riparare il tessuto danneggiato sotto

effetto del VEGF sono particolarmente permeabili finché non si forma un vero e proprio vaso

completo

Eventi cellulari

Nelle fase iniziali (6-24 h) prevalgono i granulociti neutrofili:

- Marginazione rouleux

dei leucociti: i globuli rossi si impilano a formare i cosiddetti che

servono a spingere i leucociti contro la parete del vaso. Contemporaneamente si ha

l’espressione da parte delle cellule endoteliali di molecole di adesione in grado di legare queste

cellule.

- Rotolamento E-selectine, P-selectine L-selectine

dei leucociti: ed espresse sulle cellule

endoteliali legano in maniera non molto avida il Sialil Lewis X dei leucociti e questo permette il

rotolamento.

- Adesione ICAM-1 VCAM-1

dei leucociti: le cellule endoteliali esprimono e che si legano a delle

integrine leucocitarie e questo legame consente l’adesione stabile e l’arresto dei leucociti.

2

- Diapèdesi: i leucociti attraversano la barriera endoteliale passando fra cellule endoteliali

adiacenti in seguito all’interazione tra molecole di adesione omofile (CD31) presenti a livello

delle giunzioni intercellulari dell’endotelio e sui leucociti.

- Chemiotassi: dopo essere usciti dai vasi, i leucociti migrano nei tessuti verso la zona di lesione

attraverso un processo che prende il nome di chemiotassi. Con questo termine si intende il

movimento cellulare direzionale verso un gradiente chimico dovuto alla presenza di molecole

chemiotassine).

capaci di “attrarre” le cellule stesse (agenti chemiotattici o I leucociti si

muovono secondo un gradiente in quanto hanno la capacità di confrontare la concentrazione

delle sostanze chemiotattiche fra due punti della loro superficie grazie alla presenza di recettori

immagazzinati nei granuli specifici ed espressi sulla membrana. La chemiocinesi è il movimento

accelerato delle cellule indotto da una sostanza chimica non direzionale verso un gradiente

chimico. Le sostanze chemiotattiche possono essere:

Esogene: gli agenti chemiotattici esogeni più comuni sono prodotti di origine batterica. Per

• esempio LPS della membrana esterna dei Gram-negativi (1) induce i macrofagi e altre cellule a

produrre grandi quantità di citochine come TNF e IL-1 (2) attiva la via alternativa del

complemento (3) attiva la cascata coagulativa. Un altro esempio sono i formilpeptidi, cioè

piccoli peptidi in cui l’aa termina è l’N-formil-metionina. Quello più potente è fMLP (formilated

Methionine Leucine Phenylalanine).

Endogene: derivano da (1) processo della coagulazione: trombina, peptidi derivati dal

• fibrinogeno, prodotti di degradazione della fibrina (2) via del complemento: frammenti C3a,

C4a e soprattutto C5a (3) tessuti danneggiati: parziale digestione di molecole della MEC (4)

cellule vive: chemochine secrete da varie cellule o prodotti del metabolismo dell’acido

arachidonico (5) sostanze di origine varia come amido, lectine, cAMP, alcuni farmaci ecc.

- Attivazione dei leucociti: i leucociti, in seguito all’arrivo nel focolaio infiammatorio e

all’interazione dei loro recettori con vari agenti chimici come i fattori chemiotattici presenti nella

zona di lesione, rispondono allo stimolo esogeno andando incontro ad una serie di eventi

biochimici che, nel loro insieme, costituiscono l’attivazione leucocitaria.

- Fagocitosi: meccanismo attraverso il quale i leucociti riconoscono, inglobano e degradano

l’agente flogogeno. Si distinguono 3 fasi:

riconoscimento:

Fase di nel focolaio infiammatorio il leucocita deve identificare il suo

• mediante opsonizzazione:

bersaglio. Il riconoscimento può avvenire (1) l’opsonizzazione è il

processo attraverso il quale l’agente flogogeno viene ricoperto di particolari fattori serici

chiamati opsonine. Le opsonine fanno parte di una famiglia di molecole che rivestono la

superficie dei microrganismi facilitandone l’ingestione per interazione con specifici fattori

leucocitari. Le principali sono: Fc delle Ig, C3b del complemento, collectine (proteine

senza

plasmatiche che legano molecole di carboidrati della parete dei microrganismi) (2)

opsonizzazione e quindi per riconoscimento diretto di molecole della superficie batterica,

assunzione diretta del microrganismo e pinocitosi.

ingestione:

Fase di dopo che il microrganismo è stato legato si ha invaginazione della

• fagosoma.

membrana cellulare per andare a formare il

eliminazione: fagolisosoma

Fase di il fagosoma si fonde con il lisosoma a formare il

• all’interno del quale inizieranno i processi degradativi grazie

ossigeno-dipendenti:

all’attivazione di meccanismi (1) nella

parete del vacuolo si forma NADPH-ossidasi il quale, a partire

da O2, genera l’anione superossido che successivamente

viene trasformato in acqua ossigenata H2O2, una specie molto

reattiva nei confronti dei batteri. H2O2, in presenza di ferro,

può originare l’anione ossidrile che è un radicale dell’ossigeno

anch’esso estremamente reattivo. Inoltre la mieloperossidasi

contenuta nei granuli azzurrofili, in presenza di alogenuri,

catalizza la conversione dell’acqua ossigenata in ipoclorito di

sodio, altro prodotto altamente tossico per i batteri. Pazienti

che presentano alterazioni dell’enzima NADPH-ossidasi vanno

incontro a malattie complesse come la malattia cronica

granulomatosa (riposta infiammatoria deregolata e formazione

ossigeno-indipendenti:

di granulomi) (2) sono dovuti all’azione di sostanze battericide

preformate presenti nei granuli citoplasmatici dei leucociti come proteina battericida

permeabilizzante BPI, lisozima, lattoferrina, defensine, proteina basica maggiore ecc.

3

Successivamente (24-48 h) arrivano, sempre grazie al processo di chemiotassi, altre cellule

dell’infiammazione:

- Monociti/macrofagi → le funzioni dei macrofagi sono: fagocitosi;

presentazione degli antigeni ai linfociti; rilascio di citochine come TNF-

alfa (attivazione dell’endotelio), IL1 (attivazione dell’endotelio, induzione

di febbre), IL6 (attivazione di linfociti, aumento della produzione di

anticorpi), IL8 (richiamo ed attivazione dei neutrofili), IL12 (attivazione

linfociti Th, attivazione NK); rilascio di mediatori dell’infiammazione

come C5a, C3a, fattore di Hageman o fattore XII, plasminogeno,

prostaglandine, leucotrieni, NO, ROS.

- Linfociti

- Plasmacellule

- Mastociti → non si trovano in circolo ma si trovano associati agli epiteli delle mucose e nel

tessuto connettivo vicino ai vasi. L’attivazione di queste cellule può avvenire tramite un danno

diretto, tramite il rilascio di C5a e C3a con l’attivazione della via del complemento, tramite la

proteina cationica delle piastrine, tramite cross-legame di allergeni sulle IgE (ipersensibilità di

tipo I). Questa attivazione comporta degranulazione e sintesi di mediatori. Vengono così

rilasciati (1) fattori vasoattivi come l’istamina, le prostaglandine, i leucotrieni, PAF (fattore

stimolante le piastrine) e la callicreina (2) fattori chemiotattici come IL-8 (3) grandi quantità di

citochine come IL-3, IL-4, IL-6, IL-13 e TNF-alfa. In conclusione le funzioni di queste cellule

sono: prima linea di difesa; rapido rilascio di TNF-alfa con richiamo di neutrofili; fagocitosi e

killing di batteri opsonizzati dal complemento; presentazione dell’antigene.

- Granulociti eosinofili → hanno una limitata capacità fagocitaria e battericida e intervengono

numerosi solo nelle infiammazioni provocate da ipersensibilità di tipo I e infezioni da parassiti.

- Piastrine: si aggregano e degranulano liberando le ammine e la proteina cationica che libera

l’istamina dai mastociti. ESSUDATO

Quindi abbiamo visto le fasi della flogosi attraverso le quali si forma l’essudato infiammatorio.

L’essudato è costituito essenzialmente da

Quali sono le principali funzioni dell’essudato?

- Barriera meccanica

- Formazione di tralci di fibrina a partire dal fibrinogeno che consentono di trattenere le sostanze

danneggianti all’interno del focolaio infiammatorio e favoriscono la chemiotassi dei granulociti

neutrofili.

- pH acido (5.3)

- Facilitazione fagocitosi

- Anticorpi

- Drenaggio del liquido dell’essudato da parte del sistema linfatico consentirà di trasportare ai

linfonodi gli antigeni e attivare una risposta immunitaria specifica

Sulla base di

- Entità dello stimolo lesivo

- Tempo in cui perdura lo stimolo lesivo 4

- Sede anatomica dove si sviluppa l’infiammazione

- Caratteristiche individuali

si possono formare tipi diversi di essudato:

TIPO DI FLOGOSI ESSUDATO AGENTI EZIOLOGICI PRINCIPALI

MECCANISMI

PATOGENETICI

SIEROSA È costituito Possiamo avere flogosi Modesta permeabilità

prevalentemente da acqua sierosa nelle ustioni lievi endoteliale (ecco perché

e proteine plasmatiche di oppure nelle tubercolosi. il fibrinogeno, essendo

basso PM. Ha uno scarso una proteina plasmatica

contenuto di cellule e di ad alto PM, non riesce

fibrinogeno. ad attraversare

l’endotelio)

FIBRINOSA Ha uno scarso contenuto L’essudato fibrinoso è Elevata permeabilità

di cellule ma elevato determinato da alcuni endoteliale che

contenuto di fibrinogeno* batteri come pneumococco consente il passaggio

e corynebacterium anche di proteine ad alto

diptheriae. PM come il fibrinogeno.

CATARRALE O L’essudato è ricco di muco Si manifesta a livello delle È dato da

MUCOSA e dall’aspetto vischioso. mucose ed è determinato un’infiammazione delle

da molti virus e batteri. ghiandole mucipare.

PURULENTA È molto ricco di proteine Gli agenti eziologici che I batteri piogeni

ma soprattutto di stimolano la formazione del rilasciano sostanze

granulociti neutrofili che pus sono i cocchi piogeni, particolarmente attive

morendo e rilasciando il in particolare streptococco nel richiamare i

contenuto dei lisosomi e stafilococco. granulociti neutrofili.

danno origine al pus (infatti

vengono chiamati piociti).

Se l’essudato si raccoglie

in una cavità neoformata si

parla di ascesso.

EMORRAGICA È ricco in proteine e cellule È un aggravamento di altre Si manifesta a causa di

e globuli rossi. flogosi determinate da un danno vascolare con

virus, batteri e altri agenti rottura della parete

patogeni. capillare.

*La flogosi fibrinosa si può verificare per esempio all’interno di cavità

quando c’è