Patologia generale

Patologia generale

Cap. 1 Introduzione

La malattia viene definita come un'anormalità morfologica e funzionale e/o psichica che pone insofferenza l'individuo; una perturbazione dello stato stazionario globale dell'organismo, pericolosa per la sua sopravvivenza.

La malattia con più alta incidenza di mortalità nella popolazione del mondo occidentale è l'ischemia cardiaca, causata dall'aterosclerosi. La formazione dell'ateroma, la lesione fondamentale dell'aterosclerosi, dipende dall'infiltrazione, nell'intima della parete arteriosa, di particolari lipoproteine presenti nel sangue.

L'incidenza del cancro come causa di decessi nei paesi occidentali è sovrapponibile a quella delle malattie cardiovascolari. Se gli organi non avessero cellule staminali capaci di divisione mitotica, il cancro sarebbe un evento raro, ma se non ci fossero le cellule staminali, il rinnovamento cellulare sarebbe impossibile e la durata della nostra vita sarebbe molto breve. Anche le trombosi sono responsabili della maggior parte dei decessi.

Riassumendo:

• Le malattie, nella gran parte dei casi, hanno origine da alterazioni dei meccanismi omeostatici.
• Le alterazioni dei meccanismi omeostatici possono alimentare la progressione di un processo patologico (malattie croniche).
• La risposta dei meccanismi omeostatici dell'organismo a un danno, può essere esagerata rispetto allo stimolo che l'ha indotta.

Cap. 2 Le infezioni

• Parassitismo: l'agente infettivo vive a spese dell'ospite, arrecando danno.
• Simbiosi: l'agente infettivo e l'ospite traggono entrambi un vantaggio dalla loro convivenza.
• Commensalismo: l'agente infettivo vive a spese dell'ospite, ma senza arrecare danno.

La virulenza è un termine che indica la dose infettante di un determinato microrganismo necessaria per indurre uno stato di malattia. Le infezioni possono essere considerate come delle modificazioni di un rapporto di simbiosi tra l'ospite e i microrganismi.

I postulati di Koch:

• Il microrganismo responsabile della lesione patologica deve essere prelevato dalla lesione stessa.
• Il microrganismo deve essere isolato in una coltura pura, non contaminata da altre forme di vita.
• Animali iniettati con il microrganismo isolato dalla lesione devono sviluppare la malattia attesa. Il microrganismo isolato dalle lesioni indotte sperimentalmente deve essere identico a quello isolato dal paziente infetto.

Classificazione dei microrganismi patogeni

• Prioni: costituiscono un gruppo di proteine che in alcune rare circostanze possono essere infettive (mucca pazza).
• Virus: organismi molto piccoli, visibili solo al microscopio elettronico (28-450 nm). Sono formati da un core di DNA o di RNA e da proteine di rivestimento che formano il capside. Sono simbionti intracellulari obbligatori.
• Rickettsie e clamidie: spesso classificate come forme particolari di batteri. Sono resistenti al calore e ai disinfettanti, contengono RNA, DNA e anche proteine, somigliano ai virus perché sono simbionti obbligati.
• Batteri: più grandi e meglio organizzati dei virus. Contengono RNA e DNA, sono dotati di parete cellulare, apparati biosintetici, respiratori e apparati per la produzione di energia. Non sono simbionti obbligati.
• Micoplasmi: simbionti facoltativi.
• Protozoi
• Funghi: simbionti obbligati, si riproducono per mezzo di spore, emettono ife ramificate.
• Elminti: i principali sono nematodi, cestodi e trematodi.

Cap. 3 I prodotti dei microbi: patogenicità per l'uomo

Le tossine batteriche

Le tossine prodotte dai batteri svolgono un ruolo fondamentale nella manifestazione della loro virulenza. Le tossine batteriche sono classificate in esotossine e endotossine a seconda che la sostanza tossica sia secreta oppure rimanga parte del microrganismo che l'ha prodotta.

Le esotossine

In alcune patologie come tetano, botulismo e difterite, le esotossine hanno un ruolo primario e sono tra i più potenti veleni conosciuti; in altre condizioni, potenzialmente fatali, le esotossine hanno un ruolo secondario.

I batteriofagi

I batteriofagi sono virus che vivono in simbiosi con i batteri. La maggior parte dei batteriofagi, quando infetta il ceppo appropriato, distrugge i batteri per lisi.

Gli effetti delle esotossine

Le esotossine batteriche manifestano i loro effetti in due modi:

• Come tossine citolitiche, che alterano la permeabilità cellulare.
• Come tossine binarie che legano una loro porzione a un recettore specifico sulla membrana cellulare dell'ospite e permettono il rilascio dell'altra parte nel citoplasma della cellula ospite.

Le endotossine

Le endotossine sono complessi lipopolisaccaridici che fanno parte della membrana esterna della parete dei batteri Gram-negativi e che tendono a diffondere dopo la morte del microrganismo. Responsabile dell'attività tossica è la componente lipidica (lipide A).

Le aggressine

Alterano il microambiente locale a beneficio dei microrganismi.

Le fimbrie

Questo meccanismo consente a questi batteri di resistere alla eliminazione ancorati alle mucose di rivestimento.

I virus

I virus aderiscono specificamente alle cellule ospiti, l'infettività preferenziale di ciascun virus per ogni tipo cellulare (specificità di specie) è una caratteristica delle infezioni virali.

I meccanismi di entrata dei virus nelle cellule

• Il primo meccanismo è conosciuto come endocitosi mediata da recettori.
• Il secondo meccanismo coinvolge particolari proteinasi della cellula ospite.

La replicazione dei virus

L'acido nucleico virale viene liberato dal rivestimento capsidico per effetto delle proteinasi endocellulari. L'informazione genetica ora è al sicuro dentro alla cellula, è pronta ad iniziare la sintesi della progenie virale.

Cap. 4 La resistenza innata alle infezioni

L'integrità della cute

Prima linea di difesa contro i batteri.

Il ruolo della mucosa e della saliva

Il muco controlla la crescita batterica, è battericida e intrappola i microrganismi agendo come una carta moschicida. La saliva, come il muco, svolge un'azione battericida e come tale fa parte della strategia dell'ospite, predisposta per controllare la flora batterica. Come il muco, però, anche la saliva, attraverso i colpi di tosse, gli starnuti ecc, può facilitare la diffusione di batteri da persona a persona.

Cap. 5 L'infiammazione acuta

Infiammazione

Processo localizzato, che si sviluppa nei tessuti vascolarizzati a livello del microcircolo.

Risposta infiammatoria

Risposta stereotipata a qualsiasi cambiamento dell'omeostasi tissutale causato da un danno/insulto lesivo di diversa natura: agente biologico (virus, batteri, funghi...), chimici e meccanici.

• 5 segni cardini: dolor, calor, rubor (rossore), tumor (gonfiore), functio laesa.

Risposta vascolare all'infiammazione

Vasocostrizione arteriolare → vasodilatazione arteriolare → vasodilatazione venulare (iperemia attiva, enorme afflusso di sangue nella rete capillare per apertura sfinteri precapillari) → perdita della barriera emato-tissutale a livello venulare. Nella normalità, la pressione oncotica esercitata dalle proteine plasmatiche tende a trattenere acqua, mentre la pressione idrostatica, opposta, tende a far fuoriuscire l'acqua dai vasi.

Nell'infiammazione, sia a livello arteriolare che venulare, si assiste a un aumento della pressione idrostatica che causa la fuoriuscita dell'acqua che si accumula negli interstizi creando l'edema infiammatorio o essudato. A livello venulare, oltre alla fuoriuscita dell'acqua, vi è anche un aumento della permeabilità vascolare a causa dell'aumento della pressione idrostatica.

Risposta cellulare all'infiammazione mediata dai leucociti

• Marginazione: i leucociti che normalmente occupano il torrente circolatorio lo lasciano per dirigersi alla periferia dei vasi.
• Pavimentazione: i leucociti entrano in contatto con le cellule endoteliali.
• Diapedesi: reclutamento dei leucociti nel sito danneggiato.

I globuli bianchi o leucociti sono i primi ad arrivare sul sito danneggiato, e il loro movimento può essere casuale → chemiochinesi oppure può essere mediato da mediatori chimici (sistema del complemento) → chemiotassi.

I mediatori chimici dell'infiammazione

Sono: istamina, chinine, mediatori di natura lipidica (prostaglandine, fattore attivante le piastrine, leucotrieni: LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄). Fattori del sistema della coagulazione, della fibrinolisi e del complemento, e citochine.

Istamina

Causa la vasocostrizione delle grandi arterie per azione sulla muscolatura liscia (ipertensione), causa vasodilatazione delle arteriole (a livello sistemico → ipotensione), causa aumento permeabilità venule attraverso contrazione cellule endoteliali (afflusso leucociti), causa broncocostrizione per contrazione muscolari bronchiali. Si trovano: nel sangue (nei granulociti basofili, piastrine), e nei mastociti (nel tessuto connettivo intorno ai vasi nella cute, nelle mucose del canale digerente e nell'apparato respiratorio).

I mastociti hanno sulla superficie i recettori per le IgE (rilasciate a seguito di una reazione allergica) che si legano alle IgE in circolo. Tutto il complesso (recettori+IgE) si lega all'allergene, tutto questo provoca il rilascio di istamina dai mastociti (degranulati). Quindi un danno infiammatorio provoca la degranulazione dei mastociti = rilascio di istamina.

Leucotrieni

Causano aumento permeabilità vasale, contrazione muscolatura liscia (nella crisi asmatica) = LTC₄, LTD₄, LTE₄. Causano attività chemiotattica per i polimorfi nucleati, neutrofili = LTB₄. Derivano dall'acido arachidonico, contenuto nei corpi lipidici dei mastociti (infatti vengono sintetizzati dalla via lipo-ossigenasi) e sono eicosanoidi (20 atomi di carbonio), inibite da cortisolo (COX-2).

Prostaglandine e trombossani

Derivano dall'acido arachidonico liberato dai fosfolipidi di membrana che vengono sintetizzati dalla via ciclo-ossigenasi, che può essere inibita dai FANS, mentre la fosfolipasi A viene inibita da corticosteroidi. Agiscono rapidamente sulle cellule in cui sono state sintetizzate e sui tessuti vicini, dopo di che vengono inattivate ed eliminate con le urine.

Le PGE₂ sono vasodilatatori, rilascio muscolatura liscia dei bronchi, aumento permeabilità vascolare (agenti piretici). Le PGF₂ contrazione muscolatura liscia (broncocostrizione). Le PGI₂ (prostaciclina) vasodilatatore, inibitore dell'aggregazione piastrinica, rilascio muscolatura liscia bronchi. Le PGD₂ ciclo sonno veglia. Trombassano A₂ aggregazione piastrinica, vasocostrizione.

Fattore attivante le piastrine (PAF)

Mediatore lipidico contenuto nei mastociti, leucociti, monociti/macrofagi, piastrine e cellule endoteliali da cui è stato rimosso l'acido arachidonico. È uno dei mediatori pro-infiammatori più potenti, porta alla marginazione e adesione dei leucociti alle cellule vascolari. Chemiotassi leucocitaria. Aggregazione piastrinica più attivazione. Contrazione cellule muscolari lisce dei vasi.

Sistema proteasi-chinine

Le chinine si trovano nel plasma in forma attiva = chininogeno. Per attivare le chinine, il fattore XII (Hageman) viene attivato dal collagene delle vene che ha carica negativa, il fattore XII attivato attiva la callicreina (enzima inattivo in circolo), la callicreina attiva più il chininogeno = bradichinina (vasodilatatore, pro-permiabilizzante, sostanza algogena).

Il fattore XIIa attiva: il sistema proteasi-chinine, la cascata coagulativa, la fibrinolisi e la cascata del complemento → C3a e C5a componenti del complemento che hanno funzione chemiotattica per i leucociti polimorfonucleati nel sito infiammatorio. C5a → porta a maggiore permeabilità vascolare, induce degranulazione dei mastociti (quindi rilascio di istamina), contrae i muscoli lisci, attiva l'esplosione respiratoria. C3b → opsonizzante. Facilita l'aggancio dei batteri e virus ai neutrofili, monociti e macrofagi, per la fagocitosi.

Il sistema del complemento è un complesso di proteine regolate da una cascata di reazioni capace di eliminare i batteri, amplifica gli effetti dei mediatori e l'attivazione enzimatica termina con la formazione di un complesso che uccide i batteri e la membrana delle cellule dei tessuti. Si attiva per tre vie: via classica (antigene-anticorpo), via alternativa (membrana microbi), via lectinica (attivata da lectine plasmatiche).

Funzioni: fissazione su superfici cellulari per facilitare la fagocitosi. Produzione componenti attive biologicamente per ampliare la risposta infiammatoria. Lisi dei batteri indotta dal complesso 2 di attacco.

Altri mediatori dell'infiammazione

Un mediatore di particolare importanza è l'ossido nitrico prodotto dalle cellule endoteliali, dai macrofagi e da specifici neuroni del cervello. L'ossido nitrico induce il rilassamento muscolare delle cellule lisce e riduce l'adesione e l'aggregazione delle piastrine; inoltre produce un effetto tossico su alcuni microrganismi e cellule neoplastiche.

Citochine: esse sono mediatori di natura polipeptidica che regolano la proliferazione e le attività biologiche delle cellule emopoietiche e di quelle del sistema immunitario. Le citochine sono responsabili della risposta sistemica in corso di flogosi e preparano il processo di guarigione dei tessuti danneggiati dall'agente di malattia o dall'effetto del processo infiammatorio.

Essudato

È costituito dalla parte liquida del sangue e da alcune delle cellule in esso presenti. La parte liquida fuoriesce dai capillari e si accumula nello spazio interstiziale per i seguenti motivi: aumento della pressione idrostatica del sangue in corrispondenza del microcircolo. Riduzione della pressione colloidosmotica del sangue. Alterazione della parete dei capillari dei piccoli vasi.

Ci sono vari tipi di essudato:

• Sieroso: aspetto limpido, scarso contenuto in fibrina ed in cellule. Ustioni lievi.
• Siero-fibrinosa: semitorbido, ricco in fibrina povero in cellule. Vari microrganismi.
• Fibrinosa: flucculante, molto ricco in fibrina povero in cellule. Diversi batteri.
• Catarrale o mucosa: viscoso perché ricco in muc. Numerosi virus e batteri.
• Purulenta: torbido generalmente giallastro, ricco in proteine, microrganismi in detriti cellulari ed in leucociti.
• Muco-purulenta: torbido, contiene molti leucociti neutrofili alterati e cellule epiteliali desquamate. Numerosi batteri virus.
• Emorragica: sanguinolento color rossastro. Elevato contenuto proteico e cellulare con presenza di molte emazie. Aggravamento di altri tipi di flogosi.
• Necrotica-emorragica: uguale al precedente ma con maggior detriti cellulari.
• Allergica: di tipo sieroso ma molto ricco in eosinofili. Reazioni immunopatogene di I tipo.

Trasudato

Si distingue dall'essudato per alcune caratteristiche, cioè per un contenuto proteico molto basso e per assenza di molecole derivate dalla distruzione tissutale.

Infiammazione e sistema nervoso

L'arrossamento che circonda la reazione cutanea conseguente a un lieve trauma (risposta triplice di Lewis) viene eliminato se si bloccano e si tagliano i nervi sensitivi o vasomotori. I riflessi assonici prodotti dalla stimolazione di recettori primitivi (polimodali) causano il rilascio di neuropeptidi delle fibre C di neuroni primari afferenti che iniziano i cambiamenti infiammatori. Si ritiene che numerosi neuropeptidi abbiano un ruolo nell'infiammazione tra cui: sostanza P, peptide correlato al gene della calcitonina, somatostatina, peptide intestinale vasoattivo, neurochinina A e B. Di queste, la sostanza P è forse il neuropeptide più coinvolto nella reazione infiammatoria. Il sistema nervoso nell'infiammazione agisce sulla permeabilità vascolare, che può essere modulata dal rilascio di adrenalina neurogenica, mentre la migrazione leucocitaria non può essere influenzata. A tutt'oggi comunque l'opinione è che gran parte delle malattie hanno una causa ben definita e lo stato emotivo del paziente può solo aumentare o diminuire il livello di risposta infiammatoria.

Dolore

Calore, rossore e dolore si spiegano con l'aumento della permeabilità vascolare. Il dolore è dovuto alla pressione esercitata dall'essudato sulle terminazioni dolorose sensitive, specialmente se la zona anatomica interessata è inestensibile. Il dolore dipende anche dall'attività dei mediatori chimici (chinine e prostaglandine), capaci di stimolare le stesse terminazioni nervose. Altre sostanze responsabili di sensazioni dolorifiche sono acetilcolina e ioni potassio; l'istamina causa orticaria.

Cap. 6 Le cellule del processo infiammatorio

Una reazione infiammatoria locale (immunità innata) e dall'innesco dei meccanismi dell'immunità acquisita.