Patologia generale

Patologia generale 25/09/2017

Patologia = studio (lógos) della malattia (páthos). Modificazioni strutturali, biochimiche e funzionali determinano la malattia. Patologia = patologia generale + patologia sistemica.

La comprensione della malattia

Quando parlo di una malattia devo pensare alle cellule, le quali hanno caratteristiche diverse in base alla loro funzione, poiché per svolgere quella funzione deve permettere delle attività biochimiche, fisiologiche adibite. Analizzare quindi la morfologia significa comprendere l’alterazione biochimica, fisiologica... della cellula in sé, che non permette il corretto funzionamento, e permette di comprendere quindi la causa di uno stato patologico. Utilizzare farmaci quindi consente di ripristinare la funzionalità.

Patologia generale: cause della malattia (reazioni cellulari o difetti ereditari).

Patologia sistemica: disturbi a carico di tessuti o organi. Tutto inizia da modificazioni della cellula stessa che poi andrà a creare delle conseguenze patologiche su un organo, tessuto...

Quindi se conosciamo i processi e il quadro morfologico possiamo risalire alle cause che possono essere esogene, endogene.

I quattro elementi di un processo patologico

• Eziologia (cause: fattori genetici; fattori eziologici acquisiti);
• Patogenesi (meccanismi di insorgenza: alterazioni molecolari utili per la terapia);
• Alterazioni molecolari e morfologiche (alterazioni biochimiche e strutturali);
• Manifestazioni cliniche (conseguenze funzionali: sintomi, decorso clinico ed esito).

Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi

Omeostasi: è un equilibrio. In condizioni fisiologiche devo avere un equilibrio mantenuto affinché le funzioni avvengano correttamente, ci sono delle condizioni ambientali cioè esterne, diverse da quelle dell’equilibrio, ed è quindi necessario che ci si adatti, infatti sempre in condizioni fisiologiche le cellule subiscono adattamento, ma in condizioni patologiche no.

Es. Temperatura: quando fuori è freddo attiviamo processi di adattamento per creare condizioni tali da mantenere il calore, attivando processi biochimici adibiti come per esempio il metabolismo dei lipidi, quindi la liberazione di sostanze calorose, e lo faccio anche assumendo cibi più calorici. Quando non riusciamo ad adattarci perché si oltrepassa il limite delle risposte adattative possono insorgere alcuni stati patogenetici conseguenti a danno cellulare.

Es. Ipertrofia muscolare: se un soggetto fa esercizio fisico diventa ipertrofico per l’esercizio che deve fare (adattamento), in condizioni omeostatiche funziona bene, ho stress e porta ad un equilibrio nuovo che ci permette di mantenere le funzionalità, quando la cellula ha un danno è perché questa non riesce più ad adattarsi e si giunge ad un’irreversibilità tale da portare a morte cellulare (apoptosi, necrosi e autofagia).

Tantissime sono le modificazioni biochimiche ma i processi possono raggrupparsi e saranno alla base di molte malattie, cercando di capire le cause e sapere quali sono le terapie farmacologiche. Molte cellule hanno caratteristiche specifiche in base al tessuto sia per quanto riguarda la morfologia che per la capacità replicativa. Se c’è un danno in una cellula che non si replica, si crea un danno permanente a livello del tessuto: tipo il miocardio.

Stress e condizioni ambientali entro i limiti portano la cellula a sviluppare una risposta adattativa e cioè il miocardio permette un ispessimento della parete del ventricolo sx dovuto ad un maggiore afflusso sanguigno. Se invece il danno è irreversibile quindi lo stress supera il limite si va incontro ad ischemia del ventricolo sx causato da una riduzione del flusso ematico.

Natura dello stimolo dannoso

• Alterato stimolo fisiologico; stimoli lesivi non letali. Aumentata richiesta, maggiore stimolazione ad es. da parte di ormoni o fattori di crescita e non dipende dalla morfologia e dall’alterazione della cellula.
• Ci sono delle patologie autoimmuni come quelle contro la ghiandola tiroidea che porta alla distruzione del tessuto tiroideo, oppure ipertiroidismo causato da un’errata stimolazione della tiroide attraverso i recettori che devono essere inattivati affinché la stimolazione non sia eccessiva.
• Riduzione dei nutrienti, non si attivano i processi biochimici, la cellula diventa sempre più piccola e si verifica il processo di atrofia.
• Irritazione cronica, tramite uno stimolo chimico o fisico e determina metaplasia (adattamento che permette la produzione di cellule più forti che vanno a contrastare lo stress ambientale, con un cambiamento di fenotipo).
• Ridotto apporto di ossigeno; danno chimico; infezione microbica. Ci sono sostanze chimiche tossiche che se introdotte nell’organismo andranno a bloccare processi biochimici e porteranno ad alterazioni fisiologiche in maniera diretta o indiretta.
• Il tipo di danno potrebbe essere anche uno scorretto apporto di ossigeno e può portare a ischemia (morte tissutale) o danni che interessano il DNA che sono irreversibili e quindi sfociano nella morte cellulare.
• Patologie congenite si presentano dalla nascita e possono essere ereditarie e non, quelle acquisite sono dovute principalmente ad un danno.
• Le cellule in grado di dividersi possono rispondere allo stress adattandosi sia per ipertrofia (aumento della dimensione cellulare), che con iperplasia (aumento del numero di cellule). Quelle che invece non sono in grado di dividersi possono rispondere allo stress solo con l’ipertrofia. In molti organi, l’ipertrofia e l’iperplasia coesistono e contribuiscono entrambe all’aumento di volume.

Ipertrofia

Ipertrofia cellulare (aumentata dimensione cellulare).

Ipertrofia d’organo (aumentata dimensione dell’organo dovuto a ipertrofia o maggior numero di cellule cioè iperplasia).

Se parlo di ipertrofia parlo di un aumento di volume della cellula e lo fa perché aumenta i suoi costituenti così come la sintesi proteica per contrastare lo stress a cui è sottoposta. Abbiamo ipertrofia ma anche ipotrofia (diminuzione di volume). L’ipertrofia d’organo è costituita da un’ipertrofia cellulare così come l’ipotrofia d’organo è dovuta da ipotrofia cellulare.

Questo processo ipertrofico può essere sia patologico che fisiologico ed è causato da un’aumentata richiesta funzionale o stimolazione esercitata dagli ormoni o dai fattori di crescita.

Esempi di ipertrofia

• Ipertrofia muscolare: aumento del carico di lavoro (aumentata sintesi di proteine che determinano un aumentato numero di miofilamenti nella cellula).
• Ipertrofia cardiaca: sovraccarico emodinamico cronico (dovuto a ipertensione, può difetti vascolari). L’ipertrofia cardiaca raggiungere un limite oltre il quale più l’ingrossamento della massa muscolare non è in grado di compensare aumento del carico di lavoro e in base all’estensione del danno possiamo arrivare ad insufficienza cardiaca (insufficienza d’organo= l’organo non può più svolgere la sua funzione).
• Crescita dell’utero in gravidanza: la donna deve contrastare questo stress che è anormale quindi deve adattarsi e lo fa grazie alla produzione di ormoni.

Meccanismi di ipertrofia

Dall’esterno della cellula arriva lo stress, sulla cellula sono posizionati recettori meccanici che attivano la via della trasduzione del segnale. Il ligando non entra nella cellula poiché è idrofilico, ha bisogno del recettore che attiva altri processi biochimici intracellulari i quali mandano un segnale che arriva fino al nucleo dove troviamo i geni. Qui interviene il fattore di trascrizione che permette la traduzione dei geni. La finalità è quella di attivare proteine che servono per contrastare questo stress ambientale. Queste proteine possono essere anche fattori di crescita (per stimolare la replicazione cellulare) che è più rilevante negli stati patologici. Se abbiamo l’attivazione dei sensori meccanici abbiamo uno stimolo che permette l’aumento del carico del lavoro e sono i più importanti, scatenanti l’ipertrofia fisiologica.

Iperplasia

Accrescimento della massa di un tessuto o organo dovuto ad un aumentato numero di cellule, anche qui posso avere condizioni di iperplasia fisiologico o patologico e anche qui in base al tipo di cellule che ho: se queste hanno capacità replicativa posso avere iperplasia sennò no. Uno stesso stimolo in un certo tipo di tessuto può creare sia ipertrofia che iperplasia.

Iperplasia fisiologica

• Iperplasia ormonale: proliferazione dell’epitelio ghiandolare della mammella femminile durante la pubertà e la gravidanza.
• Iperplasia compensatoria: rigenerazione del fegato.

Iperplasia patologica

È causata dalla eccessiva presenza di ormoni o fattori di crescita: assenza di mutazioni genetiche (l’iperplasia può regredire al cessare dello stimolo ormonale).

• Iperplasia benigna alla prostata: aumenta di dimensione in seguito a iperplasia e dipende dalla senescenza.
• Iperplasia patologica fornisce un terreno fertile per la possibile proliferazione di cellule tumorali (alterati o inefficaci meccanismi di controllo della crescita cellulare a causa di aberrazioni geniche).

Meccanismi di iperplasia

Avviene per proliferazione di cellule staminali o di cellule mature, la staminalità dipende dalla capacità differenziativa in un tipo di cellula piuttosto che in un altro ed è molto elevata. Le cellule staminali adulte le troviamo in zone specifiche nei tessuti e servono per sostituire cellule danneggiate poiché possono dare anche più tipi di cellule. In condizioni patologiche possiamo usare questa scorta di cellule staminali e quando queste si replicano una rimane in memoria nel tessuto stesso e altre vengono stimolate a differenziare. I fattori di crescita e le cellule staminali giocano un ruolo importante nella replicazione cellulare e nell’iperplasia tissutale.

Atrofia

Riduzione del volume di un organo o di un tessuto: riduzione delle dimensioni e del numero di cellule.

Atrofia fisiologica

Durante lo sviluppo fetale o dopo il parto (riduzione dell’utero).

Atrofia patologica

Locale o generalizzata;

• Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso).
• Perdita dell’innervazione (atrofia da mancata innervazione).
• Nutrizione inadeguata (distruzione muscolare, cachessia), le vitamine sono micronutrienti essenziali per il nostro metabolismo.
• Perdita della stimolazione endocrina (Es.: perdita dello stimolo estrogenico dopo la menopausa che porta all’atrofia fisiologica dell’endometrio, dell’epitelio vaginale e della mammella).
• Pressione meccanica (compressione di un tessuto per un certo periodo di tempo).

Puo portare all’atrofia di questo tessuto; questo è il caso di un tumore benigno, che anche se è molto circoscritto ha una caratteristica dannosa nel nostro organismo, cioè quando la massa va a fare pressione sui tessuti circostanti può provocare atrofia di questi.

Meccanismi di atrofia

Ha effetti iniziali: riduzione delle necessità metaboliche in misura sufficiente da permettere la sopravvivenza della cellula e si adattano ad una condizione estrema (le cellule esibiscono una funzionalità ridotta ma non sono morte). Risposta tardiva: le cellule possono essere danneggiate irreversibilmente andando incontro a morte per apoptosi (atrofia causata da una graduale riduzione dell’afflusso sanguigno).

L’atrofia è il risultato di una ridotta sintesi proteica (dovuta ad una ridotta attività metabolica) e di un’aumentata degradazione delle proteine (dovuta dal deficit nutritivo e dal disuso). Spesso l’atrofia si accompagna ad un’accresciuta autofagia (morte per autodigestione cellulare). Una condizione metabolica così minima che dobbiamo usare i nostri nutrienti per sopravvivere. L’autofagia si è visto essere importante nelle patologie degenerative dell’invecchiamento.

Es. Confronto un cervello normale, di un soggetto giovane e il cervello atrofico di una persona anziana che presenta un assottigliamento delle circonvoluzioni e l’allargamento dei solchi perché ho un ridotto afflusso sanguigno quindi di nutrienti e risposte atrofiche.

Metaplasia

Condizione di modificazione del tipo cellulare perché quello presente non è in grado di affrontare il tipo di stress a cui è sottoposto, come forma di adattamento possiamo attivare l’espressione di cellule diverse e più forti per contrastare lo stress. È una sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo di cellule più adatto a sopportare condizioni ambientali favorevoli.

Es. Metaplasia da epitelio cilindrico a epitelio squamoso in un bronco. Avviene nei fumatori perché quelle cellule cilindriche possono essere danneggiate e così ci sono quelle squamose che possono contrastare lo stress ma la metaplasia non fa bene perché il persistere dello stimolo può indurre la trasformazione neoplastica nell’epitelio metaplastico.

Meccanismi di metaplasia

Nella metaplasia non ho cambiamento fenotipico della cellula già differenziata ma ho una riprogrammazione del differenziamento di cellule staminali dei tessuti normali o di cellule mesenchimali indifferenziati del tessuto connettivo. Gli stimoli esterni (citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare) promuovono l’espressione dei geni che guidano le cellule verso una particolare via di differenziamento.

Danno e morte cellulare

La morte cellulare avviene in due stati: o per necrosi o per apoptosi. Ci sono condizioni biochimiche che possono essere attivate ma possono anche tornare in condizioni fisiologiche se il danno è reversibile: deplezione di ATP, rigonfiamento cellulare con ingresso di acqua, alterazioni degli organelli intracellulari; oppure morte cellulare apoptosi o necrosi (processo patologico) e autofagia. La morte cellulare è importante perché è un sistema di difesa poiché preferiamo buttare una cellula non funzionante perché potrebbe creare danni nell’organismo.

Le cause di danno sono diverse

• Carenza di ossigeno: ipossia o anossia sono condizioni che possono creare danno tissutale dovuto a morte cellulare;
• Agenti fisici: es. UV sono agenti che possono creare forme reattive dell’O² e interagiscono ad es con il DNA a creare mutazioni;
• Agenti chimici e farmaci: alcuni farmaci non agiscono in modo specifico solo sulle cellule specializzate;
• Agenti infettivi: virus;
• Reazioni immunologiche;
• Alterazioni genetiche: ci sono geni delle mutazioni che portano a morte cellulare;
• Squilibri nutrizionali: i nutrienti se non sono presenti in quantità adeguate portano a morte.

Alterazioni morfologiche nel danno cellulare

La zona rosa rappresenta un danno reversibile, in base all’adattamento del danno e all’equilibrio porta a modificazioni morfologiche e biochimiche del danno stesso. Nella zona rosa ho bassa esposizione al danno cellulare, in questo caso posso ritornare alla condizione normale. Nella zona blu ho alterazioni prolungate che portano ad un processo irreversibile e morte cellulare.

I processi di necrosi cellulare portano ad un rigonfiamento e infiammazione della cellula stessa, di tutti gli organelli che portano ad un’alterazione tale da provocare la lisi, il materiale fuoriesce dalla cellula. Nell’apoptosi la cellula si raggrinzisce formando corpi apoptotici che mantengono la membrana cellulare e non si attiva il processo infiammatorio, ma si attiva l’apoptosi grazie alla dimensione di questi corpi apoptotici e un marcatore di morte. Due processi diversi anche nel risultato finale.

Danno reversibile

Nel danno reversibile ho caratteristiche biochimiche morfologiche tipiche: rigonfiamento cellulare e steatosi. Il rigonfiamento è dovuto alla perdita dell’omeostasi ionica ed osmotica (perdita di funzionalità delle pompe ioniche ATP-dipendenti). È reversibile.

Steatosi: comparsa di vacuoli lipidici nel citoplasma delle cellule coinvolte nel metabolismo lipidico e da esso dipendenti (epatociti, cellule miocardiche). Si manifesta dopo un danno ipossico, un danno da agenti tossici o da alterazioni del metabolismo cellulare.

Necrosi

Danni intracellulari che interessano la struttura e funzione delle proteine dovute anche ad enzimi specifici portano mano a mano alla degradazione delle cellule, portano una discontinuità a livello delle membrane di alcuni organelli come nel caso dei lisosomi (contenitori). I mitocondri sono anche loro marcatori molto importanti e sono tipici di cellule che stanno male e infatti se sono danneggiati possono essere alterati ed essere la causa di un’alterazione di produzione di ATP.

Ci sono anche figure mieliniche intracitoplasmatiche: masse concentriche di fosfolipidi derivanti da membrane cellulari danneggiate che possono essere fagocitate da altre cellule o essere ulteriormente degradate da acidi grassi (possono anche calcificare formando strutture calcificate). Sempre tra queste caratteristiche delle cellule necrotiche abbiamo detriti amorfi, aggregati di proteine denaturate e modificazioni nucleari (distruzione aspecifica del DNA), cariolisi (degradazione da parte di endonucleasi); picnosi (condensazione in masse); carioressi (frammentazione del nucleo picnotico).

La necrosi danneggia facilmente un tessuto, permettendo la fuoriuscita del contenuto della cellula, che culmina nella dissoluzione cellulare ed è attivata da processi che riguardano sia una digestione enzimatica che la denaturazione delle proteine, infatti ci sono delle condizioni di stress cellulare che incidono su tale struttura.