Patologia generale

De Maria 2 anno 1 semestre

Introduzione

Patologia

Studio della sofferenza, studia le modificazioni strutturali e funzionali di cellule e tessuti. Gli elementi del processo patologico sono:

• Eziologia: Fattori infettivi, genetici, fisici, ambientali, chimici.
• Patogenesi: Sequenza di eventi.
• Cambiamenti morfologici: Alterazioni strutturali di cellule e tessuti.
• Alterazioni funzionali e manifestazioni cliniche.

Stress o aumento della domanda modifica il suo stato metabolico che ne preserva la vitalità.

Cellula normale: Cellula adattata preserva la vitalità e l'intervallo funzionale e strutturale ristretto dipendente dalla genetica.

Cellula danneggiata: Cellula morta, danno nocivo.

Iperplasia

Aumento del numero di cellule in un organo o in un tessuto, coesiste spesso con l'ipertrofia, può essere:

• Ormonale: Aumenta la capacità funzionale di un tessuto, sono gli stessi ormoni che agiscono come fattori di crescita e innescano la trascrizione di vari geni. Esempio: ghiandola mammaria in adolescenza.
• Compensatoria: Aumento della massa, non si ottiene solo con la proliferazione delle cellule esistenti ma anche con il differenziamento di nuove cellule a partire dalle cellule staminali. Esempio: rigenerazione epatica.
• Patologica: Aumento massa di un tessuto dopo il danno, dovuta nella maggior parte all'influenza di ormoni, un terreno fertile sul quale può instaurarsi una proliferazione neoplastica. Esempio: iperplasia endometriale.

Generata normalmente da fattori di crescita e da un aumento dei recettori per questi fattori. Il risultato di questi eventi porta ad un aumento di fattori di trascrizione il cui risultato finale è la trascrizione genica e la proliferazione cellulare.

Ipertrofia

Aumento delle dimensioni cellulari e conseguentemente delle dimensioni dell'organo, non cellule nuove ma più grandi. Non è dovuta al rigonfiamento ma alla sintesi di una maggiore quantità di componenti cellulari. Le cellule in grado di proliferare rispondono ad un danno con ipertrofia e iperplasia, le cellule che non si dividono (miocardio) rispondono solo con ipertrofia. Possono avere una maggiore quantità di DNA perché si bloccano prima di andare incontro alla mitosi. Anche queste può essere:

• Fisiologica: Crescita dell'utero in gravidanza in seguito ad ormoni, ipertrofia muscolare.
• Patologica: Ipertrofia cardiaca per sovraccarico emodinamico.

Atrofia

Riduzione delle dimensioni della cellula per perdita di elementi cellulari, è una forma di adattamento che può portare alla morte ma comunque una cellula atrofica non è morta. Può coinvolgere poche cellule o un tessuto o un organo. Le cause sono:

• Riduzione carico di lavoro. Esempio: arto immobilizzato.
• Perdita innervazione.
• Riduzione apporto ematico. Esempi: ischemia, arterosclerosi.
• Perdita stimolazione endocrina.
• Invecchiamento: atrofia senile.
• Pressione tessuti circostanti.

I meccanismi che portano all'atrofia:

• Riguardano l'equilibrio tra sintesi e degradazione proteica.
• Coinvolgimento dei lisosomi.
• Attivazione sistema ubiquitina-proteosoma.
• Vacuoli autofagici.

Metaplasia

Modificazione reversibile in un tipo di cellula differenziato, quella epiteliale è più frequente a carico dell'epitelio cilindrico (apparato respiratorio), se lo stimolo che porta a metaplasia permane può dare origine ad una trasformazione neoplastica. Non deriva da un cambiamento fenotipico di un tipo cellulare bensì da una riprogrammazione di cellule staminali presenti nei tessuti normali o di cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel tessuto connettivo. Può essere data da fattori di crescita, citochine e deficit delle vitamine.

Danno cellulare

Una cellula che viene danneggiata può andare incontro a necrosi o ad apoptosi. Le alterazioni che seguono un danno si suddividono in:

• Danno cellulare reversibile: Se il danno viene rimosso l'alterazione morfologica o metabolica viene rimossa. Si ha generalmente riduzione della fosforilazione ossidativa.
• Danno irreversibile e morte cellulare: Accade quando la lesione diventa irreversibile e la cellula non può recuperare il danno subito. Esempio: nel miocardio ischemico il danno irreversibile è determinato microscopicamente da corpi densi amorfi mitocondriali e perdita permeabilità membrana.

Le cause del danno possono essere:

• Carenza di ossigeno
• Ischemia: NO flusso sanguigno, NO glicolisi, più grave.
• Danno ipossico: SI flusso sanguigno, SI glicolisi.
• Agenti fisici o chimici come traumi, calore, radiazioni o veleni.
• Batteri o virus
• Mutazioni genetiche o tumori
• Carenza di ATP
• Incremento citosolico di Ca
• Diminuzione fosfolipidi.
• Distruzione membrane e citoscheletro.
• Diminuzione di ATP.
• Danneggiamento cromatina.
• Specie reattive all'ossigeno: Principali mediatori dei danni nei processi flogistici, si hanno derivati tossici dall'ossigeno che danneggiano la membrana e la cellula.

Gli effetti morfologici di un danno reversibile sono:

• Rigonfiamento cellulare: Poco visibile al microscopio ottico ma può essere maggiormente visibile nell’intero organo, reversibile; è detta anche modificazione idropica.
• Degradazione lipidica: Tipica del danno ipossico, particolarmente visibile nell’epatocita.

Le modificazioni ultrastrutturali del danno cellulare reversibile comprendono:

• Alterazioni membrana citoplasmatica: Estroflessione, accorciamento e distorsione dei microvilli; formazione figure mieliniche; distacco giunzioni intercellulari.
• Modificazioni mitocondriali: Rigonfiamento, rarefazione e comparsa piccoli corpi amorfi ricchi di fosfolipidi.
• Dilatazione reticolo endoplasmatico: Distacco polisomi.
• Alterazioni nucleari: Disaggregazione degli elementi fibrillari e nucleari.

Necrosi

Si riferisce a uno spettro di cambiamenti morfologici che nei tessuti viventi seguono la morte cellulare e che risulta in gran parte dalla progressiva degradazione enzimatica della cellula danneggiata in modo irreversibile. La necrosi è il correlato microscopico e istologico della morte cellulare in seguito ad un danno irreversibile causato da fattori esogeni. L’aspetto morfologico della necrosi è il risultato della denaturazione delle proteine intracellulari. Il rilascio di queste proteine può portare ad una risposta infiammatoria dei tessuti circostanti. L’evidenza morfologica in un tessuto può essere visibile anche dopo 4-12 ore dal rilascio delle proteine digerite durante il danno cellulare. Le sue caratteristiche morfologiche sono:

• Aumento della eosinofilia: Captazione eosina da parte delle proteine citoplasmatiche denaturate. La cellula assume colorazione rosa pallido, nuclei poco visibili.
• Presenza di figure mieliniche: Precipitati dovuti a fosfolipidi delle membrane che sono andati incontro ad autolisi.
• Accumulo di calcio sotto forma di precipitati (saponi di calcio).
• Modificazioni nucleari: Dovute alla distruzione del DNA, nucleo contratto, riduzione dimensioni fino alla sua scomparsa.

La necrosi può essere:

• Coagulativa: Denaturazione proteine, conservazione della struttura architettonica.
• Colliquativa: Digestione enzimatica, perdita della struttura architettonica, tipica di lesioni necrotiche a livello cerebrale, malacia.
• Caseosa: Tipica della TBC con detriti giallastri, è una variante della coagulativa, il tessuto è compatto e asciutto, la caseificazione è data da malattie batteriche croniche in tessuto morto che viene trasformato in massa granulare friabile.
• Grassa o Steatonecrosi: Conseguenza del processo steatosico o di una lesione che colpisce il tessuto adiposo, l'area è gialla o bianca e dura, rilascio di lipasi pancreatiche in seguito a pancreatiti, si ha eosinofilia delle cellule adipose.
• Gangrenosa: Sovrapposizione di crescita batterica su un tessuto necrotico o infartato, variante della coagulativa. La gangrena può essere:
  • Secca: NON infezione del tessuto che mummifica i tessuti.
  • Umida: Infezione del tessuto con produzione di pus.

Pus

Materiale fluido denso, opaco e cremoso, costituito da un essudato di leucociti, detriti cellulari e microrganismi. La formazione del pus viene talvolta definita suppurazione. All’esame istologico il pus rivela la presenza di neutrofili agranulati, scuri e contratti con differenti quantità di detriti cellulari, fibrina e proteine plasmatiche. Esso è comune negli ascessi, nelle ulcere e nell’empiema.

Ascesso

Raccolta localizzata di necrosi colliquativa provocata dalla suppurazione profonda dei tessuti. Iniziano come raccolte focali di neutrofili in spazi creati dalla necrosi e sono causati da batteri piogeni, la formazione di un ascesso è parte integrante della risposta infiammatoria. Clinicamente possono creare occlusioni di vasi, dotti in organi come cervello ecc.

Empiema

Presenza di pus in cavità corporea tipica di infezioni piogene della cavità toracica.

Ulcera

Mancanza o l’escavazione locale di una superficie cutanea o mucosa prodotta dalla perdita di tessuto necrotico, una necrosi focale su una superficie produce ulcere (ulcere nella cavità orale o nel tratto gastroenterico). Le ulcere acute sono circondate da una barriera di tessuto connettivo vascolarizzato e da altri componenti del processo infiammatorio.

Alterazioni post-mortem

Le alterazioni post-mortem dipendono dal tempo, dalla temperatura, dall'umidità e dalle condizioni dell'animale. Il processo autolitico segue queste tappe:

• Cuore smette di battere.
• L'ossigeno non arriva ai tessuti.
• Si arresta il metabolismo.
• Si hanno alterazioni ischemiche precoci.
• Le cellule muscolari scheletriche hanno picco glicolisi disgiunta da fosforilazione ossidativa.
• Il corpo si raffredda.
• Nelle cellule autolitiche i mitocondri vanno incontro ad un aumento di acido lattico e abbassamento pH con conseguente distruzione di proteine cellulari.

Apoptosi

Via di morte cellulare indotta da un programma intracellulare strettamente regolato da enzimi citoplasmatici e nucleari che degradano il proprio DNA ma la membrana citoplasmatica risulta intatta, la cellula viene così fagocitata mediante fagocitosi, la cellula che muore non produce risposta infiammatoria. Necrosi e apoptosi benché fondamentalmente diverse possono co-esistere. Le cause dell'apoptosi sono:

• Fisiologiche: Embriogenesi, involuzione ormone dipendente, eliminazione cellule proliferanti in epiteli ecc.
• Patologiche: Morte cellulare in seguito a stimoli dannosi. Radioterapia, farmaci antineoplastici, calore e ipossia ecc.

L'apoptosi si divide:

• Fase iniziale: Attivazione caspasi. Può avvenire per via intrinseca (mitocondriale), scatenata da un aumento del peso molecolare, o estrinseca (recettoriale), innescata dai recettori di morte con TNFR ai quali è collegata Fas che agisce sulle pro-caspasi, che convergono nell'attivazione.
• Fase effettrice: Caspasi agiscono su enzimi che causano la morte cellulare.

Rimozione delle cellule morte: Nelle prime fasi del processo apoptotico vengono secrete fattori solubili che reclutano i fagociti e permettono la fagocitosi prima che si instauri un processo necrotico con conseguente processo infiammatorio.

Esempi di apoptosi sono:

• Da deprivazione di fattori crescita: Innescata dalla via intrinseca mediata da bcl-2 maggiore di fattori pro-apoptotici.
• Dovuta a danno del DNA: Radiazioni, chemioterapici mediato da p53.
• Indotta da TNFR.
• Mediata da linfociti T citotossici: Mediante produzione delle perforina e granzina B la quale attiva le caspasi direttamente.

Patologie associate ad apoptosi: Malattie tumorali, malattie degenerative, malattie autoimmuni, infezioni virali.

Risposta subcellulare al danno

Coinvolge le componenti cellulare, sono adattamenti che possono terminare con la morte. Gli organi importanti che la compongono sono i lisosomi che spesso sono i magazzini delle sostanze, si dividono in:

• Primari: Si formano per estroflessione della membrana con enzimi.
• Secondari o fagolisosomi: Ci sono dei vacuoli in cui c'è materiale da digerire.

Si ha:

• Eterofagia: Lisosomi non riescono a digerire, si ha quindi digestione di sostanze ingerite nell’ambiente extracellulare per endocitosi, preleva materiale dall'esterno con vacuoli, fagocitosi o pinocitosi. Tipica dei macrofagi e neutrofili.
• Autofagia: Autodigestione di sostanze intracellulari come i componenti della cellula stessa. Presente in tessuto atrofico, danno cellulare, si ha la produzione di vacuoli autofagici.

Quando il materiale non è digerito si formano pigmenti di lipofuscina causati a volte da patologie. Gli enzimi non riescono a digerire in alcune malattie genetiche perché c'è stata una mutazione, si ha accumulo di lisosomi e malattia. Il REL è coinvolto nel metabolismo di diverse sostanze, alcune patologie possono portare a ipertrofia del reticolo con aumento del volume, è possibile vederlo solo al microscopio elettrico. Le alterazioni del citoscheletro danno sterilità e malattie degenerative come l'Alzheimer.