Patologia ed Oncologia Generale

Patologia generale

La patologia è la disciplina che studia le modifiche strutturali, biochimiche e funzionali degli organi. Per studiare patologia è necessario:

• Eziologia: di natura fisica, fattori infiammatori, fattori genetici;
• Patogenesi: quali meccanismi sono responsabili a livello cellulare e molecolare;
• Indagini molecolari e morfologiche: alterazioni che si accompagnano ad una patologia;
• Conseguenze funzionali: manifestazioni cliniche che caratterizzano la malattia.

Stress cellulare

Alterazioni che riguardano singole cellule che si traducono in alterazioni che riguardano l’intero tessuto. Lo stress è una condizione che modifica una condizione omeostatica. Per esempio, un paziente con cattiva respirazione causa stress per l’organismo. Quando una cellula normale viene sottoposta ad uno stress, il danno può essere:

• Reversibile: danno lieve e transitorio che può essere riparato. Si ha una risposta adattiva che causa un conseguente adattamento alla nuova condizione; per esempio, accumulo di trigliceridi nelle cellule epatiche che formano gocce lipidiche causato da diete con eccesso di lipidi, causa un ingrossamento del fegato anche di 4 cm. Il danno può essere riparato con una dieta senza eccessi di lipidi. Altro caso è l'ischemia transitoria a livello del miocardio: difetto di ossigenazione che può andare incontro ad alterazioni cellulari, dando origine ad un rigonfiamento cellulare. In una forma permanente può causare gravi danni;
• Irreversibile: danno grave e non transitorio, si ha una risposta non adattiva, si ha morte cellulare per necrosi e apoptosi, oppure si può avere una risposta autofagica.

Risposte cellulari allo stress

Le risposte cellulari adattative sono:

• Ipertrofia: condizione in cui una cellula sottoposta a stress subisce un aumento del suo volume (aumento sintesi proteica) con un conseguente aumento della dimensione dell’organo. Esempio di ipertrofia cardiaca, un aumento del volume dei ventricoli e del lavoro del cuore. Si crea un inspessimento del miocardio in modo che il sangue possa svolgere il suo percorso (ingrossamento del miocardio). Le resistenze a livello circolatorio aumentano ed il cuore reagisce aumentando il volume del miocardio per permettersi di lavorare di più; quindi il cuore si adegua all’aumento delle resistenze che causa un sovraccarico ematico. L’ipertrofia non dura a lungo; si arriva ad un punto in cui il muscolo cardiaco non è in grado di sopperire alle esigenze fisiologiche, si va incontro a insufficienza cardiaca. Gli stimoli che possono causare l’ipertrofia sono: (1.) stimolo meccanico (2.) recettori stimolano la crescita cellulare (3.) fattori di crescita.
• Iperplasia: condizione in cui si ha un aumento del numero di cellule in grado di moltiplicarsi. Esistono di 3 tipi:
  • Fisiologica: legata ad uno stimolo transitorio (GH nelle ghiandole mammarie, aumento del GH causato da un aumento delle cellule epiteliali);
  • Compensatoria: rigenerazione cellulare per compensare una mancanza, esempio la rigenerazione epatica dopo l’asportazione di una parte di fegato;
  • Patologica: causata da uno stimolo associato ad un’esposizione ad ormoni e fattori di crescita, ad esempio iperplasia della prostata dovuta all’aldosterone.
• Atrofia: riduzione del volume di un organo dovuto a una diminuzione dell’uso o ad una diminuzione del numero di cellule; può essere: fisiologica (il timo atrofizza durante la pubertà); patologica (ne esistono di diverse: disuso-muscoli; mancata innervazione-sclerosi; riduzione dell’apporto ematico-ischemia; insufficiente apporto calorico; perdita della stimolazione endocrina-utero in menopausa; compressione-tumore; diminuzione proteica).
• Metaplasia: modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato viene sostituito da un altro. Esempio la transizione da un epitelio cilindrico ad uno squamoso nelle vie respiratorie, interessa trachea e bronchi di fumatori. Altro esempio l’esofago di Barrett, alterazione che riguarda l’epitelio dell’esofago nei pressi del cardias. Questa metaplasia deriva dal fatto che la mucosa esofagea viene danneggiata dal reflusso gastroesofageo, esso può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di adenocarcinomi esofagei, si presenta asintomatica prima dello sviluppo del tumore.

Risposte cellulari con danno cellulare

Le risposte cellulari con danno cellulare sono causate da carenza di O₂, agenti chimici, fisici, farmaci ed infettivi, reazioni immunologiche, alterazioni genetiche o squilibri nutrizionali. Ne derivano conseguenze:

• Diminuzione della sintesi di ATP: diminuzione della capacità mitocondriale di compiere fosforilazione ossidativa; è la prima alterazione cellulare e ne consegue un aumento della glicolisi anaerobia o un’alterazione dei ribosomi e della pompa Ca²⁺;
• Alterazione del mitocondrio: alterazione di proteine coinvolte nella risposta apoptotica che vengono rilasciate nel citosol, causa un’alterazione della permeabilità della membrana esterna mitocondriale;
• Alterazione della permeabilità della membrana citoplasmatica: causa un accumulo di Ca²⁺ intracellulare che porta alla necrosi, dovuto all’ossidazione dei lipidi di membrana a causa delle ROS. Le conseguenze di queste alterazioni sono inibizione della sintesi di fosfolipidi, aumentata degradazione dei fosfolipidi ed alterazione del citoscheletro e delle proteine (danni su DNA);
• Formazione di ROS: molecole attive derivate dall’ossigeno che creano danni ai lipidi di membrana e alle proteine. Queste alterazioni sono dovute alla presenza di O₂, che viene convertito in ROS le quali sono reattive. Le ROS reagendo con le membrane basali causano denaturazione proteica e cromosomica e perossidazione lipidica, cambiando la permeabilità delle membrane.

Risposte cellulari con necrosi

Le risposte cellulari con necrosi, dovute a danni da microrganismi, si verificano con:

• Danni alla membrana (citoplasmatica e mitocondriale) comportano la perdita di permeabilità; aumento del volume cellulare dovuta all’alterazione del contenuto di Na⁺ e K⁺; nucleo picnotico (diminuzione del volume nucleare per perdita di materiale); diminuzione del contenuto cellulare a causa della digestione enzimatica; infiammazione delle aree adiacenti. Questa risposta ha un ruolo patologico poiché è irreversibile; esistono due necrosi:
• Coagulativa: tipica di processi di natura ischemica, si presentano zone ad alto contenuto eosinofilo;
• Colliquativa: tipica di processi infettivi con formazione di ascessi e pus.

Risposta cellulare per apoptosi

La risposta cellulare per apoptosi è dovuta a danni causati da agenti fisici, ipossia e mancanza di nutrienti. Si attua per mantenere l’integrità cellulare, si frammenta il nucleo dando origine ai corpi apoptotici; diminuisce il volume cellulare; il contenuto cellulare rimane integro, ma può fuoriuscire sotto forma di corpi apoptotici, si crea l’apoptosi mitocondriale (effetto più grave). Può avere un ruolo fisiologico (invecchiamento) o patologico se crea un danno a livello del DNA, causando la produzione di proteine mal ripiegate UPR (Unfolded Protein Response). Esistono due tipi di apoptosi:

• Intrinseca: regolata dal mitocondrio, le proteine BAX e BAC si trovano sulla membrana esterna e creando canali su di essa fanno aumentare la permeabilità, questo causa la fuoriuscita di proteine pro-apoptotiche. Il citocromo C se rilasciato origina un complesso in cui ogni citocromo C si lega a una proteina abF1 che si legherà a sua volta alle caspasi, una volta attive degradano le proteine cellulari e nucleari frammentando il nucleo;
• Estrinseca: regolata da recettori per ligandi dell’apoptosi situati in superficie. Tipica delle cellule immuni; ad esempio, nei linfociti auto-reattivi la proteina FAS e il TNF Receptor creano un legame con il FAS Ligand, viene poi reclutata la proteina FAD che attiva le caspasi; quindi la FAS e il TNF Receptor vengono stimolati dal FAS Ligand e poi si legano ad esso;

L’apoptosi è regolata dalle proteine della famiglia Bcl-2, quando essa risulta assente si ha maggiore apoptosi (inibitore); esistono due classi di proteine: BAX e BAC che favoriscono, Bcl-xl, Bcl-w, Bcl2 che inibiscono. La Bcl2 ha una funzione anti-apoptotica, interagisce con BAX, creando il complesso Bax-Bcl2 impedendo a BAX di posizionarsi sulla membrana mitocondriale inibendo l’apoptosi. Nel caso vi sia un danno sul DNA viene attivata la p53 che causa l’apoptosi, origina una mutazione genetica aumentando la produzione di BAX che favorirà l’attività delle caspasi, attivando l’apoptosi. Gli stimoli sono: diminuzione dei fattori di crescita; diminuzione di nutrienti; ipossia cellulare derivabile da danno sul DNA causato da farmaci, radiazioni ionizzanti o ultravioletti. Le caratteristiche biochimiche dell’apoptosi sono:

• Attivazioni delle caspasi responsabili della degradazione delle proteine e del DNA;
• Alterazione della membrana con traslocazione dei fosfolipidi.

Risposta cellulare per autofagia

La risposta cellulare per autofagia avviene quando le cellule non ricevano i nutrimenti necessari e possono andare incontro ad un’autodigestione (consumano gli organuli per ricavare nutrienti necessari per la sopravvivenza); se questa risposta non viene corretta in tempi brevi si va incontro a morte cellulare. Essa viene regolata da geni ATG, creano vacuoli autofagici che si fondono con i lisosomi creando così gli autofagosomi. Le cause sono:

• Accumuli intracellulari che riguardano lipidi o proteine, situazione che si verifica in seguito a sostanze endogene non metabolizzate con sostanze modificate. L’accumulo di lipidi può causare: steatosi epatica, aterosclerosi, xantomi e malattia di Niemann-Pick;
• Invecchiamento cellulare, diminuzione della capacità adattativa; le cellule vanno incontro a senescenza replicativa, dovuta ad accorciamento dei telomeri, difetti nella riparazione del DNA, accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Infiammazione

Reazione complessa con agenti che causano danno tissutale, il quale, organizza una risposta immunitaria per l’eliminazione dell’agente flogistico; fenomeno legato alla presenza di microrganismi o necrosi. Esistono due tipi di infiammazione:

• Infiammazione acuta: dovuta a barriere fisiche come la cute e le membrane cellulari, se integre impediscono la penetrazione da parte di patogeni; linea innata coinvolge diversi tipi cellulari in grado di agire in modo diretto contro un microrganismo estraneo. Queste cellule presentano recettori che riconoscono la forma di alcuni microrganismi e sono: macrofagi, granulociti, neutrofili ed NK;
• Infiammazione cronica: linea adattiva coinvolge linfociti B, T ed anticorpi; esercitano una risposta immune più specifica grazie al riconoscimento di antigeni, perciò questa risposta richiede più tempo.

Nel caso in cui il tessuto non sia in grado di tornare ad una situazione di normalità si passa da infiammazione acuta ad una di tipo cronico, al contrario nel caso in cui si riesca a diminuire il danno tissutale ad un’area circoscritta si passa ad un’infiammazione acuta. Esistono fattori che causano subito un’infiammazione di tipo cronico, ad esempio la tubercolosi o la sifilide.

Infiammazione acuta

Scatena una risposta di tipo innato. Esistono diverse linee di protezione: barriere fisiche, fagocitosi e molecole solubili. Quando il microrganismo supera la barriera fisica (cute) a causa di un danno tissutale si verifica una risposta legata all’aumento di permeabilità capillare della zona interessata, ciò incrementa lo scambio di liquido con un’extra-vasazione di macrofagi, neutrofili e granulociti. Un’infiammazione tissutale è causata da agenti in grado di creare un danno tissutale:

• Agenti fisici: come esposizione di un arto ad elevate o basse temperature, i tessuti possono andare incontro a necrosi ed infiammazione;
• Agenti chimici;
• Agenti biologici: antigeni che causano reazioni allergiche che sfociano in infiammazioni;
• Agenti esogeni: microrganismi;
• Processi biologici: tumori.

Questo tipo di infiammazione riguarda linfociti e fibroblasti, ha lo scopo di porre rimedio al danno. Ad esempio, nell’infarto del miocardio si ha la necrosi del tessuto muscolare, riconosciuta come agente stimolante per flogosi, nonostante non sia possibile effettuare una riparazione. Intervengono i fibroblasti che si attivano per creare una fibrosi dell’area (cicatrice). L’infiammazione acuta tende ad avere un ruolo protettivo, si adopera per riparare il danno in modo da recuperare le funzioni dell’organo. Entrano in gioco processi per l’eliminazione delle zone danneggiate (fagociti), o per la riparazione (fibroblasti). L’infiammazione acuta ha un esordio veloce e una breve durata, causa: edema (accumulo di trasudato sanguigno in spazi interstiziali) ed un accumulo di neutrofili. Le cause di un’infiammazione acuta sono: polmonite, rigetto d’organo, shock settico e sindrome respiratoria acuta. I segni dell’infiammazione acuta sono detti reazioni di Lewis:

• Arrossamento dovuto ad un aumento dei globuli rossi per la vasodilatazione;
• Riscaldamento a causa dell’aumento di vasodilatazione;
• Gonfiore causato da edema;
• Dolore dovuto alla compressione delle terminazioni nervose e/o rilascio di citochine che le stimolano;
• Perdita di funzionalità.

Le caratteristiche della flogosi acuta sono:

• Processo attivo;
• Coinvolge molti tipi cellulari e fattori biochimici;
• Presenza di danno tissutale;
• Risposta localizzata;
• Ha conseguenze sistematiche;
• Vasodilatazione;
• Ricostituzione dell’omeostasi tramite meccanismi di riparo (se possibile).

Le caratteristiche cliniche sono la presenza di un blister, passaggio di liquidi con formazione di una vescica, caratterizzato dall'aumento di vasodilatazione sierosa con un’abbondanza di trasudato che forma edema; pericardite passaggio proteico dovuto ad una flogosi fibrinosa nelle membrane delle cavità corporee, viene prodotto un essudato ad alto contenuto proteico; flogosi purulenta produce un essudato purulento con grande quantità carica batterica, quindi si ha un richiamo forte di granulociti, causa ascesso. L’infiammazione acuta è composta da eventi vascolari ed eventi cellulari.

Eventi vascolari

Gli eventi vascolari sono eventi che necessitano di mediatori vasoattivi, modificano la permeabilità e favoriscono l’edema. Si ha un’extra-vasazione leucocitaria concentrata nel danno, possibile grazie al cambiamento del calibro dei vasi nell’area danneggiata (arrossamento e calore); cambiamenti della permeabilità, causa il rilascio di eritrociti rallentando la circolazione; le cellule endoteliali subiscono cambiamenti nel modo in cui aderiscono. La regione interessata a questi eventi è il distretto micro-vascolare che comprende il letto capillare; questi eventi comprendono vasocostrizione per limitare l’area interessata, vasodilatazione causata dal rilascio di istamina (aumento della pressione vascolare) da parte dei granulociti basofili e mastociti; è responsabile della formazione di edema e stasi, aumento della permeabilità capillare, comporta una maggiore concentrazione di eritrociti nei capillari che aumentano la viscosità causando la formazione di un blocco del flusso ematico. La formazione dell’edema è legata a due forze: la pressione idrostatica, data dall’energia del cuore, tende a spingere i liquidi al di fuori dei vasi sanguigni; la pressione oncotica, tende a spingere i liquidi all’interno del vaso. L’edema si forma quando la prima vince sulla seconda. Nel caso di formazione di essudato infiammatorio, viene distinto dal diverso contenuto proteico: sieroso apparenza chiara con poche cellule, basso contenuto proteico; fibrinoso apparenza colorata, elevato contenuto proteico; purulento apparenza torbida molte cellule e proteine, presente pus.

Eventi cellulari

Gli eventi cellulari corrispondono a modificazioni della struttura morfologica cellulare, accade ad esempio alle cellule endoteliali, durante la flogosi passano da un epitelio continuo ad uno discontinuo, in modo che avvenga il passaggio di granulociti. Possono verificarsi diversi tipi di modificazioni denominate cell retraction, generazione di aperture, extravasazione leucocitica risulta essere un processo regolato dalla marginazione (processo che permette ai leucociti di avvicinarsi alle cellule endoteliali), processo dovuto alla stasi. Quando le due cellule entrano in contatto si formano delle giunzioni che favoriscono la creazione di aree discontinue nell’endotelio permettendo l’extra-vasazione leucocitaria. Ciò è regolato da cambiamenti che riguardano i granulociti e le cellule endoteliali, possibili grazie a mediatori come interleuchina 1 e TNF, vengono prodotti da macrofagi e leucociti presenti nell’area di infezione.

Nell’adesione transitoria dei leucociti la prima famiglia di proteine coinvolte nell’interazione sono le selectine, prodotte da cellule endoteliali e da leucociti; fungono da recettori, si trovano in superficie e reagiscono con il ligando di: cellule endoteliali esprimono SELECTINA E e SELECTINA P il cui ligando corrisponde al fattore di Lewis di tipo X (glicoproteina espressa dai granulociti); granulociti esprimono SELECTINA L il cui ligando viene espresso dalle cellule endoteliali. Il legame con la selectina avviene nella fase di rolling, nella quale i granulociti emarginati reagiscono con le cellule endoteliali in maniera transiente scivolandoci sopra. L’interazione permette l’attivazione dei granulociti, infatti le cellule endoteliali sono in grado di esprimere proteine che interagiscono con le proteine G (recettori), avviene un’interazione stabile tra cellule endoteliali e granulociti grazie ad integrine (sui granulociti) e i ligandi appartenenti alla famiglia delle immunoglobuline (sulle cellule endoteliali).