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Patologia ed Oncologia Generale Appunti scolastici Premium

Nelle lezioni tenute dal prof. Calabretta, si introducono argomenti inerenti al corso come: infiammazione acuta/cronica, malattie genetiche e tumori-genesi. Appunti di patologia ed oncologia generale basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. dell’università degli Studi di Modena e Reggio Emilia - Unimore. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Patologia ed oncologia generale docente Prof. B. Calabretta

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ESTRATTO DOCUMENTO

Il Granuloma può essere di 3 tipi:

1. Granuloma con al centro un’area di necrosi tissutale: l’area necrotica

viene detta necrosi caseosa si presenta compatta con colore omogeneo; tipica

se si ha un danno interno. Può accadere che la necrosi venga trascurata e che

subentri un’infezione secondaria, contribuisce all’evoluzione della necrosi in

necrosi colliquativa dove si forma una cavità nell’area necrotica causando la

lisi. L’area di necrosi caseosa viene circondata da cellule epitelioidi (macrofagi

modificati); presenti anche cellule polinucleate, macrofagi, linfociti T, fibroblasti

negli strati più esterni della necrosi;

2. Granumola tossico: dovuto dall’intossicazioni con sostanze nocive;

3. Granuloma da corpo estraneo: si forma intorno a corpi estranei per

inglobarli, sono formati da cellule giganti, pochi linfociti e non si ha zona

Esempio granuloma da tubercolosi hanno la forma più complessa,

necrotica.

sono presenti cellule epiteliali che promuovono la risposta apoptotica se

inglobano agenti auxologici (bacillo per la tubercolosi), presenti linfociti B, T,

cellule giganti e dendritiche.

Possibile la guarigione del granuloma in seguito a fibrosi e calcificazione, in altri casi si

verifica un fenomeno colliquativo con infezioni secondarie che aggravano la situazione

iniziale. I macrofagi sono reclutati nell’area interessata tramite agenti chemiotattici;

queste cellule si accumulano dall’agente infiammatorio. I macrofagi servono per

fagocitare i patogeni; occuparsi di reclutare i linfociti e presentargli gli antigeni; rilascio

di fattori di crescita. Esistono 2 tipi di macrofagi:

Macrofago M-1 contro patogeni nella cronica, funzione di fagocitosi, attivati

 dall’interferone-γ;

Macrofago M-2 sono attivati dalla IgF-beta e sono specializzati nella rimozione

 dei tessuti. come tumori e malattie specifiche associate

La flogosi cronica si presenta con malattie

ad infiltrati cellulari.

RIPARAZIONE DEI TESSUTI

Processo che richiede la proliferazione cellulare e l’interazione tra cellule e matrice

extracellulare. Quando si ha danno tissutale, l’obiettivo principale per l’infiammazione

è riparare e ricreare le condizioni presistenti sia per l’architettura sia per la funzionalità

tissutale; questa riparazione può avvenire tramite rigenerazione tissutale o rimpiazzo

del tessuto danneggiato con connettivo fibroso (tessuto cicatriziale). La proliferazione

cellulare per la rigenerazione tissutale è dovuta a 3 tipi di cellule: nel tessuto

danneggiano vi sono cellule in grado di proliferare; fibroblasti; cellule endoteliali. Il

danno tissutale può verificarsi in:

Tessuti labili: cellule capaci di proliferare continuamente. È presente un

 processo di differenziazione delle staminali in cellule progenitrici e un processo

di apoptosi; è proprio per questo continuo ricambio cellulare che risultano

essere tessuti facili da riparare. Le cellule in questo tipo di tessuto si trovano

continuamente all’interno del ciclo cellulare;

Tessuti stabili: si trovano in uno stato di quiescenza, possono proliferare in

 seguito a stimoli anche se in modo limitato. Si trovano nella G0 del ciclo

cellulare, ma possono tornare in G1;

Tessuti permanenti: non sono in grado di proliferare, si trovano al di fuori

 delle fasi del ciclo cellulare.

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Il ciclo cellulare è regolato dalle proteine CDK, si compongono di una porzione

catalitica (chinasi) e una porzione regolativa (cicline); la prima non è in grado di

funzionare a meno che non si unisca a formare un complesso con la seconda. La

matrice extracellulare è costituita da molecole extracellulari formate da proteine

fibrillari e glicoproteine secrete dalle cellule, danno un supporto funzionale e

biochimico alle cellule circostanti. Si compone di membrana basale, una struttura su

cui si sono adagiate le cellule epiteliali, aderiscono mediante le integrine, riconoscono

il ligando di membrana e trasmettono stimoli tra interno ed esterno delle cellule, la

matrice serve come supporto cellulare, creare spazio tra le cellule e per la riparazione

tissutale; spazio interstiziale, formato da proteine. Il processo riparativo si

compone di 2 fasi:

1. Fase rigenerativa: avviene costantemente nei tessuti labili in quanto è

presente un numero specifico di cellule che vanno incontro ad apoptosi e

altrettante cellule che vengono rigenerate. I tessuti labili sono in grado di

adattarsi a cambiamenti mediante la modifica del volume cellulare. Nei tessuti

l’asportazione di un rene comporta l’ipertrofia

stabili dipende dal tessuto,

dell’altro; nel fegato l’asportazione di un lobulo comporta la rigenerazione

epatica. Nel caso di danno grave o di rigenerazione non possibile, si parla di

tessuti non proliferanti, si va incontro al processo di cicatrizzazione che si

compone di varie fasi: fase infiammatoria, angiogenesi, proliferazione dei

Nelle prime 24

fibroblasti, sintesi di collagene e rimodellamento della cicatrice.

ore si ha la proliferazione del tessuto endoteliale, migrazione dei fibroblasti

nella zona danneggiata; si forma del tessuto di granulazione (tessuto

costituito da nuovi vasi e fibroblasti che andranno a produrre collagene, presenti

residui di granulociti; questo tipo di tessuto di forma nelle prime 24-72 ore del

processo) che poi diventerà una cicatrice grazie ad un rimodellamento che

avviene dopo alcune settimane. Angiogenesi avviene per gemmazione

processo di reclutamento dei capillari circostanti, nell’area del danno vengono

prodotti dei fattori di crescita (UGF) che fungono per la proliferazione, si

formano cordoni di cellule endoteliali che originano dei capillari. Queste cellule

devono uscire dall’epitelio che risulta rivestito da periciti (mantengono

l’integrità capillare), è loro compito creare aperture in modo tale che i fibroblasti

siano in grado di uscire e migrare. I progenitori delle cellule endoteliali vengono

reclutati dal midollo osseo e raggiungono le zone danneggiate creando dei vasi;

2. Fase di riparazione: fase finale della sostituzione del tessuto di granulazione

con tessuto cicatriziale attraverso sintesi e degradazione proteica; sono le

proteine metallo-proteasi prodotte dai fibroblasti e dai macrofagi che si

adoperano per rimodellare il tessuto cicatriziale.

LESIONI DELLA CUTA

Questi tipi di lesione possono essere suddivisi in 3 stadi: fase di infiammazione con

formazione di coaguli e richiamo di cellule della risposta infiammatoria; fase

proliferativa; formazione della cicatrice. Possono andare incontro a guarigione per

prima interazione (guarigione ferita, margini puliti, no perdite di tessuto) o seconda

intenzione (formazione di tessuto di granulazione, perdita di tessuto). Fattori che

influenzano la guarigione sono locali o sistemici.

I fattori locali rallentano la guarigione delle zone danneggiate e sono meccanici (casi

mobilizzazione precoce dell’organo danneggiato può ostacolarne la guarigione),

dimensione della ferita, localizzazione (maggiore è la vascolarizzazione più veloce

sarà), tipologia di ferita e corpi estranei. I fattori sistemici sono diabete mellito

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(minor riparazione influenza la vascolarizzazione per stenosi), difetti nutrizionali (no

vitamina C), ormoni steroidei (inibiscono i fibroblasti e linfociti) e stato circolatorio

(l’arteriosclerosi causa problemi a la riparazione).

La riparazione può non avvenire adeguatamente per insufficiente tessuto cicatriziale

con formazione di ulcera (zona in cui la ferita rimane aperta, vascolarizzazione

insufficiente, no collagene), rotture di ferite, eccessivo tessuto cicatriziale (eccessivo

tessuto granulare a causa di sintesi proteica matrice extracellulare). Si sviluppa una

fibrosa dovuta all’accumulo di collagene quando il complesso patologico persiste.

ATEROSCLEROSI

Patologia vascolare, simile all’arteriosclerosi (inspessimento delle arterie), si ha la

formazione di placche di colesterolo e la successiva lezione dell’intima della mucosa

vascolare (ateroma). Interessate sono aorta, carotidi e coronarie; la localizzazione

influisce su formazione di danno, vanno incontro a danno organi che vengono irrorati

dal vaso soggetto ad aterosclerosi. E’ responsabile dell’infarto del miocardio, prima è

asintomatica. Malattia progressiva, si sviluppa in giovane, gli ateromi si sviluppano nel

Le conseguenze sono infarto del miocardio, ictus cerebrale, aneurisma

tempo.

(indebolimento del vaso che causa emorragie) e cancrena degli arti (occlusione arti).

Ateroma

Struttura localizzata nell’endotelio, costituita da una porzione lipidica, colesterolo

inglobato dai macrofagi che diventano cellule schiumose, andranno incontro a

necrosi, si definisce porzione necrotica formata da residui cellulari derivanti dal

colesterolo; cappuccio fibroso formato da cellule lisce, fibroblasti, linfociti e matrice;

questa porzione si ingrandisce nel tempo, in caso di rottura causa trombi. Riduce il

lume del vaso (ischemia), comporta indebolimento della parete, ciò causa aneurisma.

L’aterosclerosi è una flogosi da danno delle endoteliali dovuto a fattori emodinamici

(accumulo di lipidi), le endoteliali vanno incontro ad attivazione per iperlipidemia. I

fattori di rischio sono: diabete, ipertensione, reazioni immuni.

Le endoteliali non sono sottoposte a stress, ma sono danneggiate da: ipertensione,

infezioni batteriche, fumo.

La patologia deriva da modificazione delle endoteliali dovuto a forte stress, comporta

incremento della permeabilità di membrana ed aumento dell’attività coagulativa.

Fattori emodinamici

Sono cambiamenti pressori, volume, proteico che causano una biforcazione delle

arterie; in queste zone di stress è frequente la formazione di ateromi. Nel caso di

danno endoteliale si ha il reclutamento di cellule lisce si localizzano nell’intima

causando un inspessimento, accumulo di proteine extracellulari, causano un

rigonfiamento dell’intima, si ha il passaggio di colesterolo dal lume all’intima ; avviene

grazie alle proteine LDL, una volta arrivate nell’intima lo liberano i macrofagi

inglobano una porzione di colesterolo ossidato dai ROS, questo inglobamento porta a

formazione di schiumose ed andranno verso necrosi creando la porzione lipidica del

ateroma. Quando le endoteliali vanno incontro a danno, attivano la flogosi, entrano in

uno stato pro-infiammatorio, vengono prodotte proteine e fattori di rischio che portano

ad aterosclerosi e ad accelerarne il processo. Esistono lesioni aterosclerotiche precoci,

si presentano anche in età giovanile dette fatty streaks causate da macrofagi che

contengono lipidi, potrebbero essere precursori di placche aterosclerotiche. Le

condizioni che portano all’ipercolesterolemia portano allo sviluppo di aterosclerosi.

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Gli Inflammasoma sono prodotti dai macrofagi, corrispondono a complessi proteici

costituiti da proteine specializzate nell’attivazione di caspasi-1, andranno ad attivare le

interleuchine innescando una flogosi. I fattori di rischio per aterosclerosi sono

costituzionali (non modificabili: età, genere, familiarità, alterazioni genetiche),

modificabili (dipendono da abitudini e farmaci: iperlipemia, ipertensione, diabete,

fumo, obesità).

La rilevanza clinica dell’aterosclerosi è possibile grazie a aneurismi, stenosi e

formazioni trombo-emboliche. La Placca che si forma può essere: stabile

caratterizzata da cappuccio spesso che non permette la rottura (stenosi) o vulnerabile

soggetta a rottura causata da cappuccio debole, può rilasciare porzioni del cuore

lipidico, causa fenomeni trombo-embolici; l’indebolimento del cappuccio può

essere dovuto da: fenomeni infiammatori, coinvolgimento di linfociti T rilasciano

interferone-gamma, inibisce il collagene e indebolisce le endoteliali indebolendo la

proliferazione delle muscolari, metallo-proteasi rilasciate dei macrofagi ingeriscono

proteine extracellulari indebolendo il cappuccio.

Gli approcci terapeutici contro aterosclerosi sono angioplastica, inserimento di

uno stent, farmaci inibitori del colesterolo e modifica delle abitudini che favoriscono la

patologia.

MALATTIE GENETICHE

Derivano da mutazioni, si possono distinguere in:

Monogeniche: alta penetranza; è frequente la malattia perché basta la

 mutazione di un gene. Si trasmettono seguendo le regole di Mendel, derivano

da mal ripiegamento di proteina;

Cromosomiche: alterazioni del numero di cromosomi;

 Complesse/poligeniche: comuni e spesso influenzate dell’ambiente, per

 quanto riguarda queste malattie non esistono spiegazioni mendeliane per

l’ereditarietà.

I Meccanismi nelle malattie monogeniche sono:

Difetti enzimatici: accumulo del substrato, diminuzione del prodotto finale,

 nel caso in cui un substrato non venga inattivato può risultare tossico;

Difetti in recettori o proteine trasportatrici;

 Alterazioni in struttura, funzione o quantità di proteine non

 enzimatiche;

Difetti nelle proteine a causa all’assunzione di farmaci.

Questo tipo di mutazioni possono causare:

Malattie Autosomiche: non legate al sesso, distinguibili in recessive, si

 manifesta con omozigosi; i genitori possono essere portatori sani. Molte di

Esistono

queste riguardano la struttura dell’emoglobina (emoglobinopatie).

disordini per la struttura dell’emoglobina come emoglobinopatia qualitativa,

presenta una globina con un difetto funzionale dovuto alla sostituzione di

dell’acido glutammico con valina, causa anemia; emoglobinopatia quantitativa

mancata sintesi di una catena, causa talassemia; dominante, si manifesta

anche se presente un solo allele modificato, tipiche di cellule embrionali e

presentano penetranza variabile influenzata da fattori esterni o geni.

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Anemia falciforme (qualitativa): recessiva si presenta una singola mutazione la

tripletta GAG con tripletta GTG e la catena beta diventa beta-s. Esistono 2 tipi di

anemia falciforme, la carrier, eterozigosi, il 50% contiene l’AA sbagliato, non si ha

manifestazione fenotipica; affected omozigosi, la malattia causa bassa ossigenazione

ai tessuti. Si forma una struttura falciforme dovuta alla precipitazione dell’emoglobina,

ciò comporta la morte degli eritrociti in quanto vengono riconosciuti come cellule non-

self. Necessarie trasfusioni. L’anemia causa dolore acuto; disfunzione cardiaca; danno

celebrale; infarto splenico; paralisi; pneumonia e reumatismo. Questa condizione è un

fattore di protezione dalla malaria, l’agente non si replica negli eritrociti falciformi.

Talassemia: recessiva la quale può essere: talassemia alfa, causata da mancata

produzione di una catena alfa (delezione), sono presenti solo catene beta, si formano

precipitati di beta che non si legano con alfa e tendono a formare corpi inclusi, vanno

incontro ad emolisi; condizione di anemia severa, i geni che codificano le alfa sono

solo quelli dei cromosomi alfa, al contrario per quanto riguarda le catene beta i geni

che possono codificarle essere espressi anche come delta o gamma; talassemia beta o

anemia mediterranea più frequente, causata da un difetto di sintesi della beta, dovuto

a singole mutazione che interessano gli introni, si avrà un difetto di splicing (zona non

codificante di mRNA e fattori di regolazione). Questi difetti provocano una

sovrabbondanza di alfa e quindi si creano dei precipitati negli eritrociti i quali creano

anemia emolitica. Esistono 3 tipi di talassemia beta: minore B°B o B+B con produzione

di una o due catene normali; incompleta B+B+; maggiore B°B° o B+B° con

impossibilità di formazione dell’emoglobina. Gli eritrociti di pazienti affetti da

talassemia sono ipocromici, presentano meno emoglobina, risultano più pallidi, più

piccoli, presentano forme diverse, presenti in circolo anche i precursori (localizzati nel

midollo di norma), ma essendoci la patologia devono compensare la carenza di

eritrociti. I sintomi delle talassemie: emolisi degli eritrociti (attivazione meccanismi

per sopperire alla mancanza di eritrociti); eritropoiesi nel fegato, indebolimento della

milza, indebolimento osseo poiché il midollo viene estratto per produrre eritrociti;

difetto di ossigenazione degli organi. I pazienti necessitano di trasfusioni, provocano

accumulo di ferro dannoso per gli organi; è per questo che le terapie attuate non sono

durature, ma mirate a migliorare i sintomi. Inoltre la persistenza dell’emoglobina fetale

causa la diminuzione dell’affinità con O .

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Fibrosi cistica: recessiva, presenta un comportamento eterogeneo in base al tipo di

- +

mutazione del gene GFTR (proteina che codifica canale, serve a trasportare Cl e Na

dall’esterno all’interno delle ghiandolari). Avviene mutazione dell’amminoacido 508

(codifica fenilalanina), provoca un frame shift durante la sintesi della proteina,

produzione di una tronca. Primi sintomo è il sudore salato a causa dell’elevata

- +

concentrazione in di Cl e Na . Nei polmoni e nei bronchi si ha diminuzione della

+ +

secrezione di Ca e un aumento dell’assorbimento di Na causando ristagno di muco e

infezioni, viene modificata la parete alveolare causando bronchiectasie. Nel pancreas

si ha una secrezione più densa, diminuzione della funzionalità. Nei bambini la diagnosi

è legata al sudore salato, ritardo di crescita, difficoltà respiratorie con irritazioni

polmonari, accumulo di muco a livello intestinale; è possibile che si presentino sinusiti

croniche. Come terapie si scelgono mirate all’inibizione della degradazione proteica,

ma risultano limitate.

Sindrome di Marfan: dominante, dovuta ad un difetto a livello di una proteina

strutturale, non viene prodotta per alterazioni a livello della matrice extracellulare,

causa anche difetto nella produzione di elastina. Il soggetto presenta alterazioni a

livello scheletrico, cardiovascolare (valvola mitrale poco elastiche e questo può

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provocare prolasso dell’aorta ascendente che porta alla formazione di aneurismi). La

causa principale per la morte di questi soggetti è la rottura di un aneurisma o per

insufficienza cardiaca.

Ipercolesterolemia familiare: dominante, dovuta ad un difetto nei recettori per la

LDL, si manifesta in rapporto alla quantità di proteina prodotta (no metabolismo LDL);

presenta una dominanza incompleta perché dipende dalla presenza del recettore. Nel

caso di eterozigosi sono presenti meno recettori per LDL e quindi aumenta il valore di

colesterolo nel sangue; nel caso di omozigosi si ha la completa assenza dei recettori

per LDL quindi il valore di colesterolo nel sangue risulta superiore alla media di 5/6

volte, questo causa aterosclerosi coronaria, celebrale e vascolare, tende a svilupparsi

intorno ai 20 anni e si manifesta con l’infarto del miocardio.

Malattie del cromosoma sessuale: ereditate con probabilità diverse in base

 al sesso. Ci sono le malattie recessive legate al cromosoma X, si trasmettono

emofilia A ed emofilia B;

dalle donne ma si manifestano solo negli uomini

anemia emolitica (causata da carenza di glucosio-6P deidrogenasi); distrofia

muscolare Duchenne. Malattie che riguardano geni codificanti per proteine

mitocondriali nel nucleo causano difetti nella fosforilazione ossidativa e deficit

mentali (Leigh sindrome); Dna mitocondriale. Malattie geniche si ha

un’espressione di triplette contenenti mutazioni in grado di ripetersi in porzioni

malattia di Huntington, presenta queste mutazioni in porzione

codificanti e non,

codificante portando alla sintesi di proteine non funzionanti; malattia del

cromosoma X fragile. Imprinting ci sono 200-600 geni che funzionano in base al

ad esempio nel caso di gene imprinting

cromosoma dal quale provengono,

materno il gene che deriva dal cromosoma materno non funziona. Il gene

imprinting corrisponde ad un gene silente a causa di iper-metilazione;

modificazione che avviene a livello embrionale e viene trasmessa conservando

la condizione di metilazione. In un soggetto in cui è presente un gene imprinted

e un gene normale la malattia non si presenta, accade solo nel caso in cui il

gene normale venga perso. Ci sono 2 sindromi principali: la sindrome di Prater-

Willy e la sindrome di Angelmann.

Malattia del cromosoma X fragile: (malattia genica) mutazione del gene FMR1

nella porzione non codificante nella zona 5’ non traslata, causa difetti mentali nel

soggetto; questa mutazione può avere 3 gradi di gravità diversi: n° di triplette CGG da

6-50 con condizione normale; n° di triplette CGG da 50-200 e corrisponde a pre-

mutazione n° di triplette CGG > 200 e corrisponde alla sindrome. Colpisce anche le

femmine, più comune nei maschi, condizione soggetta ad un processo detto

anticipazione, passando da una generazione all’altra la patologia peggiora. Si arriva

alla condizione di sindrome se si presenta un’alterazione della trascrizione e la

proteina non viene espressa, questa condizione causa deficit mentali in quanto si

presenta una carenza della proteina che reprime le traslazioni dell’mRNA.

Sindrome di Prater-Willy: sindrome che causa deficit nello sviluppo fisico e mentale,

interessa il cromosoma 15 ed è associata al fatto che vengono ereditati geni imprinted

materni; la sindrome si manifesta con delezione anche nel gene paterno (70% dei

casi), durante la meiosi in seguito a crossing-over con perdita del cromosoma paterno

(30% dei casi) ed a imprinting nei cromosomi di entrambi i genitori (condizione rara =

1%).

Sindrome di Angelmann: sindrome che causa deficit nello sviluppo fisico e mentale,

interessa il cromosoma 5 e con trasmissione di geni imprinted. Nel caso si verifichi una

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seconda mutazione che interessa un gene la cui copia è imprinted allora il gene non è

più funzionale. In questa sindrome avviene la stessa cosa che per quella di Preter-

Willy, ma al contrario in quanto è associata al cromosoma paterno.

CICLO CELLULARE NELLE CELLULE NORMALI

Le componenti proteiche fondamentali del ciclo cellulare sono complessi detti

CyclinCDK (porzione di ciclina + CDK). Il ciclo cellulare ha w fasi che vengono

separate da un punto di restrizione (nella fase G1) prima del quale le cellule sono

autonome quindi non necessitano dei fattori di crescita e possono passare dalla fase

G1 alla S per poi andare incontro a mitosi. La Ciclina-CDK è essenziale per la

regolazione del ciclo, si compone di 2 parti la CDK (funzioni catalitiche) e la ciclina

(funzioni regolative), sono dipendenti dalla fase in cui sono espresse; sono in grado di

stimolare l’attività catalitica delle chinasi. Vi sono delle proteine in grado di influenzare

il complesso ciclina-CDK: la proteina CDK inibiscono l’attività del complesso ela ciclina

favorisce l’attività del complesso. Le proteine sono regolate da un’azione di

degradazione delle stesse, a sua volta dipende da due complessi: APC trova

espressione nella fase M e SCF che trova espressione nella fase G1 e degrada le

proteine inibitrici del ciclo. Le chinasi regolano il passaggio da G1 a S in quanto hanno

come ad esempio nella proteina Rb derivata da un

la capacità di fosforilare proteine

gene mutato in bambini con retino-blastoma . Svolge un ruolo fondamentale nel ciclo

cellulare in quanto se non si fosforila è in grado di inibire la trascrizione genica

legandosi alla proteina E2F mentre se si fosforila perde la capacità di legarsi alla

proteina E2F, la quale si lega a zone di DNA che è in grado di riconoscere attivando la

trascrizione genica.

Durante la mitosi si ha l’attivazione del complesso CyclinB-CDK1, acquista la

capacità di fosforilare le proteine del complesso APC cambiando la sua conformazione,

rendendolo in grado di legarsi alla subunità CDC20, che attiva il complesso.

L’attivazione del complesso APC rende possibile la degradazione della securina legata

alla separasi, viene liberata e si adopera per permettere la migrazione di cromosomi ai

due poli mitotici. Perché avvenga il passaggio dalla mitosi alla fase G1 è necessaria la

degradazione della CiclinaB grazie all’APC che inattiva quindi il complesso. Sono

presenti dei Cell Cycle Checkpoint, dei punti in cui la cellula controlla che tutte le

fasi precedenti siano avvenute in modo corretto; i più importanti sono situati nella fase

G1, se c’è un danno al DNA la cellula non è in grado di passare alla fase S, e nella fase

G2, la cellula non riesce a passare alla fase M. Il checkpoint viene controllato dalla

proteina p53, promuove l’arresto del ciclo cellulare se ci sono danni al DNA dovuti a

rotture cromosomiche, il DNA danneggiato viene individuato poiché si associano delle

chinasi, si attivano e vanno a fosforilare la proteina p53, si attiva e ne aumenta la

concentrazione perchè la proteina MdM2 di solito si occupa della sua degradazione

non ha la capacità di legarla se attiva. Quando il livello di p53 aumenta essa funge da

fattore di trascrizione per il gene p21 che codifica per una proteina che si associa ai

complessi ciclina-CDK presenti e li inibisce; si blocca il ciclo e si ripara il danno;

mutazioni. La proteina p53 ha la capacità di autoregolarsi, uno dei suoi geni codifica

per la proteina MdM2 quando serve riattivare il ciclo cellulare, è in grado di attivare

l’espressione del suo inibitore. Se non viene riparato nel primo checkpoint, il secondo

controllo è nella fase G2: questo punto di controllo è regolato da fosfatasi cdc25,

per bloccare il ciclo cellulare viene attivata la chinasi CHK1, fosforila la fosfatasi

cdc25, viene degradata, prevale la forma inattiva del complesso ciclina-CDK1.

Il ciclo cellulare è influenzato da segnali extracellulari che possono intervenire in modo

positivo (recettori con attività tirosina-chinasi, promuovono la proliferazione cellulare

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se stimolati da fattori di crescita; integrine; proteine G; nutrienti) e negativo (TGF-

beta receptors, si associa al TGF-beta, attiva fattori di trascrizione SMAD3 che si

associa alla SMAD4, questa interazione attiva l’espressione di proteine inibitrici (p15 e

p21); in particolare TGF-beta causa la repressione di Myc che favorisce la

proliferazione).

Ad esempio le epiteliali sono stimolate dal fattore di crescita che interagisce con un

recettore e si attiva, vengono mandati dei segnali nelle cellule, attivano la

proliferazione; questo processo è regolato delle proteine RAS. Le proteine RAS creano

una pathway che porta ad una maggiore trascrizione del gene della Ciclina D

intervenendo sul ciclo cellulare; è possibile che si attivi un’altra pathway in cui

diminuisce la degradazione della Ciclina D provocando la promozione del passaggio da

G1 e S. Oncologia Generale

Studio di tumori e neoplasie; i tumori sono masse di tessuto abforme, abnorme la cui

crescita eccede e non risulta coordinata con il tessuto da cui deriva. Si dividono in:

Benigni: causano delle complicazioni solo se nel cranio, presentano crescita

 lenta in quanto sono presenti poche mitosi; assomigliano a tessuti da cui hanno

origine, la morfologia nucleare delle cellule risulta nomale. Il tumore presenta

una struttura capsulata e ben circoscritta, non invasivo e non presenta

metastasi, generalmente non presenta ulcerazioni o zone necrotiche;

Maligni: presentano complicazioni, sono caratterizzati da crescita variabile

 dovuta al numero di mitosi; presentano delle caratteristiche diverse dal tessuto

di origine. Risultano iper-cromatici, pleiomorfici e con cellule con nuclei di grandi

dimensioni, si ha una grande sintesi di acidi nucleici; possiedono massa

irregolare, risulta invasiva localmente e forma metastasi, comuni le ulcerazioni

e le zone di necrosi.

Lo sviluppo di tumori avviene in determinate zone, in continuità della quale troviamo

una zona displastica (situazione pre-maligna da cui origina il tumore vero e proprio) e

in continuità ad essa troviamo il tumore (carcinoma). I tumori più comuni sono i

carcinomi infatti corrispondono circa all’80% dei tumori, derivano da cellule epiteliali;

i carcinomi si distinguono in adenocarcinoma (epitelio ghiandolare) e carcinoma

(epitelio squamoso). Vi è varietà di carcinoma, comprende cellule non epiteliali,

esempio carcinoma renale ed epatico.

Esempi di Tumori

Epitelio del collo uterino: vicino alla sottomucosa si trova una membrana basale

con cellule nettamente proliferanti; in questo caso la mucosa subisce delle

trasformazioni. Nello stadio normale si ha eterogeneità cellulare, si ha attività

proliferativa. Nello stadio tumorale la mucosa presenta cellule nucleate e in attività

mitotica; nel caso in cui la neoplasia interessi solo la mucosa, si tratta di un carcinoma

in situ che non si è infiltrato nell’organo. Tumore dell’esofago: l’epitelio squamoso

infiltra gli spazi sottostanti e invade anche la mucosa sottostante. Carcinoma

ghiandolare: le strutture ghiandolari disorganizzate e tendono a fondersi. Tumori

mesenchimali derivano dal mesenchima, denominati sarcomi, sono incisivi anche se

rari (ossa, muscoli, fibroblasti, cartilagine e cellule sinoviali). Un’altra categoria è di

derivazione emolinfopoietica come leucemia (linfoide, mieloide cronica, acuta e

cronica) e linfomi (Non Hodgkin e Hodgkin). Tumori neuro-ectodermali 2/3% dei

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casi, interessano il cervello (atcitome, meningioma). Tumori atipici come melanoma,

carcinoma del polmone a piccole cellule che derivano dalla cresta neuronale e

teratoma che deriva dalle cellule staminali che persistono in sedi non appropriate e

ricordano i tessuti fetali non più presenti nell’adulto. Tumori anaplastici risultano

essere talmente indifferenziati da rendere impossibile stabilire il tessuto di origine,

neanche con indagini monoclonali.

Dal punto di vista diagnostico, hanno 2 aspetti che fanno capire l’aggressività:

Grading è lo stadio di differenziamento delle cellule tumorali e del numero di

metastasi, si può fare una predizione sulla sua aggressività in base a quanto è

Low grading High grading

differenziato ( alta differenziazione e bassa

Staging

differenziazione con prognosi maggiore, risultano essere i più gravi); è

quanto un tumore si è diffuso, più importante del grading, è più oggettivo; si basa su 3

criteri T, dimensione della lesione primaria (T0 tumore in situ, fino a T4, grado

maggiore), M, presenza/assenza metastasi (da M0, assenza di metastasi, a M2, grado

maggiore) e N, coinvolgimento dei linfonodi regionali (da N1 a N3). Esistono 2

condizioni che risultano apparentemente normali:

1. iperplasia stato adattativo spesso benigno e corrisponde ad una situazione in

cui le cellule sono più numerose ma formano dei tessuti apparentemente

Ad esempio nelle ghiandole causa un inspessimento del lume, quindi

normali.

un restringimento del lume, aumenta il numero di cellule normali. Fenomeno

dovuto ad uno stimolo ormonale e il lume ghiandolare risulta quasi assente;

2. metaplasia corrisponde a fenomeni di sostituzione di un epitelio con un altro.

Ad esempio da epitelio del polmone da pseudo-stratificato a squamoso, da

epitelio di transizione a squamoso e da epitelio dell’esofago da colonnare a

squamoso, accade nel caso della metaplasia di Barrett.

La displasia è una formazione pre-maligna, un’alterazione morfologica delle cellule,

assumono caratteristiche diverse da quelle originali (dimensione, forma, colorazione,

Ad esempio la displasia nella mucosa del collo dell’utero, si denota presenza

mitosi).

maggiore di cellule (più nuclei), inoltre cambia il rapporto tra citoplasma e nucleo, i

nuclei risultano più compatti, si trovano nella condizione di mitosi e presentano una

cromatina più compatta. I nuclei sono iper-cromatici, presentano maggiore affinità con

i coloranti, si ha un’attività di sintesi di acidi nucleici. I nuclei risultano pleiomorfici

(forma diversa), è presente una vascolarizzazione, dovuta alla proliferazione di cellule

endoteliali, si ha l’angiogenesi o la ramificazione di quelli esistenti. Le cellule tumorali

non infettano la membrana basale, si parla di un carcinoma in situ che rimane

confinato alla mucosa uterina.

TUMORI-GENESI

Adenoma corrisponde ad un tumore benigno, ne esistono di diversi tipi: villoso (pre-

maligno) e tubolare, (considerato come un adenoma non in grado di dare origine a

lesioni maligne). Un adenoma precoce può trasformarsi in villoso o tubulare. Esistono

gradi di benignità, possono assumere più invasività fino ad arrivare alla condizione di

carcinoma maligno invasivo, ha capacità di penetrare la membrana basale. Questo

processo di trasformazione può richiedere anni; la transizione di cellule iniziate nel

processo di tumori-genesi è uguale per tutti i tumori: condizione normale → inizio di

differenziazione (prime zone displastiche) → pre-carcinoma → carcinoma in situ →

carcinoma invasivo (rottura della membrana basale). Possono formarsi in modo:

monoclonale si formano da una sola cellule iniziata;

15 policlonale nella trasformazione ci sono cellule iniziate con stessa probabilità

 d’essere tumorali.

PRESENZA DI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE

Caso in cui si ha la traslocazione in una cellula di un tessuto normale, una volta

sviluppato il tumore si nota che questa traslocazione è presente in tutte le cellule e

quest’alterazione viene mantenuta. La prima mutazione avviene in una staminale, se

Il mieloma multiplo è un

non si trattasse di staminali la mutazione verrebbe persa.

tumore delle plasmacellule ed ha una tumori-genesi di tipo monoclonale; la cellula

trasformata produce un unico tipo di plasmacellula trasformata, si parla di

immunoglobulina monoclonale di mieloma.

TUMORI ASSOCIATI A VIRUS (ONCOVIRUS)

Più semplice rispetto ad altri tumori stabilire se possiedono una tumori-genesi

ad esempio il tumore del collo dell’utero è associato al

monoclonale o policlonale;

papilloma virus, favorisce sviluppo del tumore attraverso un processo monoclonale.

Nel caso si parli di tumore monoclonale associato a virus è facile da individuare, una

volta avvenuta l’integrazione del virus nel DNA ospite si nota un solo sito di

integrazione; se è policlonale l’integrazione del genoma virale in quello ospite avviene

in più siti di integrazione.

METASTASI

La loro formazione corrisponde al grado più avanzato tumorale, corrispondono ad una

crescita tumorale in organi diversi rispetto alla localizzazione primaria del tumore

dovuta alla diffusione con il circolo ematico. Responsabili del 90% dei decessi dovuti a

tumore, escludono l’intervento chirurgico al contrario necessitano di un intervento

farmacologico. L’aumento di dimensioni tumorali corrisponde all’aumento delle

probabilità di metastatizzare, considerato un evento probabile quando il tumore

raggiunge le dimensioni superiori a 3 cm, anche se il fattore che influisce

maggiormente su questa capacità è la natura biologica del tumore. Per diagnosticare

metastasi: si sfrutta il rapido metabolismo cellulare e si usa l’up-take di un tracciato

radioattivo e viene evidenziata la zona in cui si presenta il maggior accumulo di

radioattività (zona tumorale). Altrimenti si fa un esame istologico.

Cascata invasiva metastatica

Processo di diffusione delle metastasi e si compone di diverse stadi: crescita del

tumore in sede iniziale → fase di crescita localizzata → passaggio delle cellule invasive

attraverso la parete dei vasi → le cellule devono abbandonare il vaso e una volta

arrivate nella sede secondaria formano micro-metastasi → la colonizzazione

metastatica può avvenire in 2 modi: piccole metastasi si ingrandiscono diventando

macro-metastasi o stato di quiescenza in cui le micro-metastasi si formano,

diventando in grado di compiere la colonizzazione metastatica dopo una modificazione

interiore → prima colonizzano l’organo, poi formano metastasi secondarie che

raggiungono altri organi.

Quando si pensa ad un tumore si pensa che dipenda solo dove si verificano mutazioni

delle cellule tumorali, in realtà il loro comportamento dipende dall’interazione delle

Ad esempio cellule tumorali

cellule tumorali con le cellule normali circostanti (stroma).

della mammella + fibroblasti normali, non influiscono sulle cellule tumorali; cellule

tumorali della mammella + fibroblasti associati al tumore, influenzano il processo di

angiogenesi di più rispetto a quando viene associato a fibroblasti normali.

16

Il tumore deve svilupparsi e deve ricevere più nutrimento, necessita di

vascolarizzazione; per far sì che le cellule non muoiano è necessaria angiogenesi. Il

processo per favorire la vascolarizzazione può avvenire per:

:

1. sproliting le endoteliali vengono captate dal tumore da vasi preesistenti alla

periferia, procedono alla formazione di nuovi vasi (meccanismo principale).

Favoriscono l’angiogenesi perché i capillari tumorali hanno i periciti (ricoprono la

faccia esterna dell’endotelio), presentano una struttura lassa e consentono la

formazione di varchi che favoriscono la chemiotassi delle endoteliali; una volta

uscite si organizzano per l’angiogenesi. Questo processo è possibile grazie al

fattore di crescita VEGF prodotto dalle tumorali, svolge un ruolo

chemiotattico delle cellule endoteliali e promuove loro proliferazione;

2. Le progenitrici endoteliali raggiungono la sede in cui il tumore si sta formando

attraverso il midollo;

3. Trans-differenziazione a partire da cellule tumorali si originano endoteliali.

Switch angiogenico

Il fenomeno di formazione di nuovi vasi è detto , il tumore passa

dalla condizione non angiogenica ad una angiogenica; possibile contare il numero di

vasi in un tumore localizzato per avere un indice prognostico per la formazione di

metastasi. Esistono dei fattori stimolatori (VEGF e FGF), fattori inibitori (interferone,

angiostatina, endostatina, collagene) e farmaci usati come anti-angiogenesi.

Angiogenesi nelle cellule tumorali

Ci sono attivatori che sono prodotti dalle tumorali o dallo stroma (VEGF), esistono

come la trombospondina, attivata

inibitori e sono anche usati a scopo terapeutico,

dalla p53, inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali, infatti quando la p53 è

inibita o ha un difetto si ha un aumento dell’angiogenesi poiché non viene prodotta

trombospondina. La trombospondina in ambito della neoformazione delle endoteliali

hanno recettori neoformati che esprimono la proteina FAS, essa si lega al FAS-ligand;

questa interazione blocca la proliferazione endoteliale, causa morte delle cellule

endoteliali neoformate.

La neo-angiogenesi è fondamentale per la crescita locale e per la metastatizzazione.

Quando raggiungono una certa dimensione e vascolarizzazione diventano invasivi

(capacità di rompere la membrana basale). Per accadere, le tumorali assumono certe

caratteristiche: fanno la transizione epiteliale mesenchimale. Durante questo

processo le epiteliali si trasformano in cellule con fenotipo mesenchimale, avviene un

cambiamento morfologico dovuto alla sintesi di proteine mesenchimali; queste

proteine degradano parti di membrana basale e possiedono anche capacità

migratoria. Le epiteliali sono adese alla membrana basale grazie a giunzioni aderenti,

permettono la conservazione dell’adesione tra epiteliali. Durante la transizione

epiteliale mesenchimale la formazione di giunzioni viene interrotta per poca

produzione di Calderina E, si verifica perdita di adesione tra le cellule, assumono

mobilità .

Durante il processo di transizione si verifica anche un’espressione genica tipica delle

cellule mesenchimali: calderina M, proteasi (rottura delle endoteliali) e nimentina.

Dove si ha il contatto tra tumore e stroma (fonte invasiva tumorale) avviene la

transizione epiteliale mesenchimale; esistono dei fattori che la regolano:

Cellule stromali tumorali producono il TGF-beta, funziona come inibitore di

 sintesi di caderina, permette la transizione;

17 Citochine esTGF-beta promuovono la transizione causando perdita di markers

 endoteliali e acquisizione di marker mesenchimali; repressione e attivazione

avvengono grazie a EMT Regolators, geni modificati in fase embrionale;

Epiteliali tumorali producono metallo-proteasi della matrice, degradano la

 membrana basale e componenti stromali, creano uno spazio per muoversi e

un’attività enzimatica degrada la membrana;

Proteine MMP degradano la basale e rimodellano lo stroma, promuovendo

 l’invasività tumorale fondamentale per la transizione.

La transizione di sintesi comporta la perdita di adesione, degradazione dei

componenti membranali grazie a metallo-proteasi e l’assunzione di mobilità da parte

delle cellule, quindi migrazione delle tumorali. Ai fini dell’invasività tumorale si trova la

capacità di movimento delle tumorali, esse presentano proteine espresse che

causano alterazioni del citoscheletro e garantiscono motilità maggiore alle normali.

Cellule tumorali circolanti

Si presenta una fase dove le cellule tumorali si trovano in circolo, possono essere

individuate per uno staging tumorale attraverso una biopsia liquida, permette di

evidenziare cellule tumorali non in circolo. In un tumore localizzato si individuano

tumorali circolanti che possono metastatizzare, questa analisi permette di controllare il

tumore. Le cellule circolanti sono evidenziate da caratteristiche fisiche e d’espressione

di marker epiteliali (citocheratina) e mesenchimali per vedere il grado di propensione

ad avere cellule metastatiche.

Formazione di Micro-metastasi

Fase in cui si passa dalle tumorali circolanti a cellule che si insediano in parenchima, si

accumulano e formano micro-metastasi. Le micro-metastasi sono formate da poche

cellule e sono indice prognostico sfavorevole, la loro comparsa è usata come misura

predittiva di formazione di una macro-metastasi. La principale via di propagazione è

ad esempio nel tumore alla mammella una volta

ematica, usata anche quella linfatica,

individuati i linfonodi nella zona tumorale si verifica la presenza di cellule tumorali

metastatiche. I tumori sono eterogenei per la metastatizzazione, alcuni formano

micro-metastasi in numero limitato, sono poche le micro-metastasi in grado di

evolversi. Le metastasi seguono un percorso in base alla zona più vascolarizzata:

Tumori a colon, pancreas e mammella vanno nel fegato;

 Tumori a pancreas, mammella e colon vanno nei polmoni;

 Tumori a prostata vanno nelle ossa, fegato e polmoni;

Le metastasi sono spiegate in base al tipo di flusso ematico o dalla produzione di

fattori da parte delle tumorali che la indirizzano. Per permetterne la formazione è

fondamentale la giusta interazione tra tumorali e organo secondario, questa

interazione ne regola la formazione.

VIRUS ASSOCIATI A TUMORI esempi sono papilloma virus, virus epatite B o

Virus che favoriscono la tumori-genesi,

C ed herpes Virus. Nei tumori dovuti a virus oncogeni deve esserci base

epidemiologica che stabilisce che ci sia un virus, deve esserci evidenza di DNA virale

integrato con il genoma dell’ospite e si devono riscontrare l’espressione di geni e

proteine virali nell’ospite. Le caratteristiche di questo tipo di tumori sono lunga

latenza, presenza di infezione (diretta o indiretta).

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher manfredini_francesco di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia ed oncologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Modena e Reggio Emilia - Unimore o del prof Calabretta Bruno.

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