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MATURAZIONE DEI LINFOCITI B
Siamo nel midollo nelle colonie delle cellule staminali totipotenti che si differenziano. Il pro-linfocita B non produce ancora il B-cell-receptor, man mano che cresce comincia ad esprimerlo. Il B-cell-receptor è costituito da una catena pesante Ig D o Ig M monomerica e la sua porzione variabile.
Quando lascia il midollo avrà prodotto il suo B-cell-receptor. Il linfocita B ha prodotto tanti recettori che in una stessa cellula sono uguali: o Ig D o Ig M con la propria catena variabile.
Ad un gene corrisponde una proteina. Per produrre così tante proteine durante le fasi di maturazione del linfocita B si ha un fenomeno di RIARRANGIAMENTO a livello del DNA= Processo di ricombinazione casuale di frammenti di DNA. Per il riarrangiamento sono coinvolte ricombinasi ed enzimi di riparo. Questa scelta casuale degli anticorpi viene definito repertorio anticorpale ed è prodotto da una diversità combinatoria (degli anticorpi hanno tratto.
variabile associato alle catene pesanti uguali e varia solo il tratto variabile delle catene leggere), una diversità giunzionale e una combinazione delle catene pesanti e leggere.
Con tutta questa variabilità vado a produrre un enorme repertorio che produce anticorpi contro tutti gli antigeni prodotti in natura (antigeni non-self ed antigeni self).
In seguito alla maturazione dei linfociti B siccome vado a scegliere casualmente i tratti variabili degli anticorpi vado a produrre sia linfociti B che riconoscono antigeni non-self sia linfociti B con B-cell-receptor autoreattivo che riconosce una nostra proteina.
Devo quindi eliminare tutti questi linfociti autoreattivi.
Si definisce DELEZIONE CLONALE l'eliminazione dei cloni che riconoscono peptidi self. Può avvenire nel midollo, o immediatamente dopo l'ingresso nella circolazione periferica.
esempio: Il linfocita B nel midollo che è in grado di legare il collagene. Questo linfocita attiva il B-cell-receptor
senzaricezione dei segnali che riceverebbe solo nei linfonodi o nei tessuti linfoidi secondari. Per attivarsi e produrre immunoglobuline, il linfonodo deve quindi venire a contatto con i segnali fondamentali prodotti da linfonodi o dai tessuti linfoidi secondari (l'ambiente adatto per la produzione di immunoglobuline). Se questo non avviene e il B-cell-receptor si attiva nel midollo senza segnali, il linfocita viene portato a morte per apoptosi. I linfociti B vergini lasciano il midollo e cominciano a circolare tra il sangue, i tessuti secondari e la linfa. Entra nel linfonodo, perlustra la zona e se non trova antigeni esce dai vasi o dal sistema linfatico. Risposta molto attiva nei giovani poi la produzione diminuisce con l'età. Immunodepressi: deficit di questa risposta. Se nel linfonodo i linfociti B specifici vengono a contatto con l'antigene specifico per quel linfocita (che sia batterico o parassitario o virale) si ha l'attivazione del linfocita, laproliferazione (quando un antigene lega il linfocita, esso crea dei cloni che producono tanti anticorpi con quella specificità) e infine il differenziamento del linfocita in plasmacellule (=cellule molto grandi con tanto RE che producono tante proteine). Il linfocita B produce una grande quantità di cellule che si differenziano in plasmacellule. Le plasmacellule producono anticorpi (nella prima fase Ig M) che verranno riversati nel sangue e permeano nel sito infiammatorio. Oltre ai linfociti B nel linfonodo si trovano anche i linfociti T helper che mandano segnali per far avvenire lo switch anticorpale. Cosa succede se il linfocita incontra il suo specifico antigene nel linfonodo o nel tessuto linfoide associato alle mucose e cute? I segnale di attivazione: proliferazione, produzione di IgM di secrezione Il segnale parte dal B-Cell-Receptor che lega l'Ag. Poi si attiva una via di trasduzione del segnale che porta all'attivazione di intermedi biochimici e fattori.NFAT, NFkB, AP-1: che portano al differenziamento dei linfociti B in plasmacellule, le cellule che producono gli anticorpi. Gli anticorpi lasciano poi i linfonodi e vengono rilasciati nel sangue.
II segnale: proviene dai linfociti T helper
Con il T-cell-receptor prolifera e produce citochine
Ha due citotipi: h1 che produce interferon gamma che determina nei linfociti B lo switch verso le immunoglobuline G e h2 che producono interlochina-4 e 5 che determina lo switch del linfocita B in Ig E ed Ig A.
MATURAZIONE AFFINITA' ANTICORPALE
Nei centri germinativi dopo la stimolazione antigenica, le regioni variabili vanno incontro a mutazioni somatiche in particolare per le Ig G vengono selezionati cloni con maggiore affinità per.
Gli antigeni. La seconda esposizione dell'anticorpo con l'antigene è più efficace perché c'è una maggiore affinità antigenica.
FUNZIONE DEGLI ANTICORPI: formare l'immunocomplesso. MA produce diversi effetti:
- Gli anticorpi hanno la capacità di neutralizzare l'antigene. Questa capacità è molto importante soprattutto negli anticorpi di secrezioni. Il microbo legato a questi anticorpi non riesce più ad infettare: viene neutralizzato.
- Opsonizzazione: processo che permette il rivestimento dell'agente da fagocitare di immunoglobuline che facilita poi la fagocitosi da parte di fagociti. Sul fagocita esiste un recettore in grado di legare l'immunoglobulina legata al microbo. Questo legame permette i segnali intracellulari, l'invaginazione della membrana e l'internalizzazione.
- Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente: una cellula viene rivestita di anticorpi quando si ha
Una modifica delle proteine di superficie (caratteristica delle cellule tumorali). Quando creo i linfociti vado a eliminare tutti i linfociti in grado di riconoscere le proteine self quindi su queste cellule si vanno a creare delle proteine diverse che vengono riconosciute dalla risposta immunitaria. La cellula rivestita viene riconosciuta dalle natural killer che hanno i recettori per le Ig G e inducono la morte per apoptosi. Mentre con infezione da elminta, si producono immunoglobuline E che, rilasciate dai linfonodi permeano nel sito infiammatorio, si attaccano all'antigene e rivestono il parassita. In questo caso vengono reclutati gli eosinofili che si attivano ed esocitano (rilasciano il contenuto dei granuli) e ho una digestione nel tessuto. Un'altra funzione degli anticorpi legata soprattutto alle immunoglobuline A: IMMUNITÀ MUCOSALE. Le immunoglobuline A rilasciate nel muco bloccano gli agenti patologici. Importante nella via gastroenterica.
Immunità neonataleLi anticorpi prodotti e presenti nel circolo materno vengono trasportati tramite la placenta e determinano la protezione fetale e la protezione degli anticorpi portati nel latte materno; per la copertura dei primi mesi di vita del bambino.
Degranulazione dei mastocitiContengono istamina. Avviene nei primi momenti dell'infiammazione perché causano la vasodilatazione. Una caratteristica importante è che esprimono l'FC-epsilon-receptor di tipo 1, recettori in grado di legare immunoglobuline E.
In un'infezione parassitaria le immunoglobuline E si legano ai mastociti così da avere risposte estremamente pronte in caso di una seconda infezione. È una risposta immediata per difendersi dalle infezioni parassitarie: l'istamina rilasciata determina immediatamente contrazioni, diarrea e vomito e quindi meccanismi per cercare di eliminare il parassita.
Schema riassuntivoProduce un ingombro sul microbo e...
può bloccare l'internalizzazione in una cellula obsonizzazione che promuove la fagocitosiCitotossicità: cellula nk lega lacellula rivestita da anticorpiattiva il complesso di lisi che produce il poro ossia delleproteine del complemento si assemblano sulla superficie deibatteri e producono dei fori che determinano la lisi battericaframmenti b del complemento si attaccano aimicrobi e fungono da opsonine
Sistema complemento perché sono diverse proteine inattive. Quando lacascata del complemento viene attivata a livello del sito infiammatoriole immunoglobuline M legano le superfici batteriche e attivano la cascatacomplementare I LINFOCITI T
Provengono dal midollo da cellule staminali e lo lasciano in una fase meno differenziata.Lascia il midollo come tifocita= non esprime il T-cell-receptor e si differenzia nel timo in helper 1 ed helper 2La funzione è di avere delle funzioni complementari ai linfociti B (ciò che non fa il linfocita B lo fa il
linfocita T).Il linfocita T, attraverso il T-cell-receptor, non riesce a riconoscere direttamente l'antigene MA questi antigenidevono essere associati a molecole (proteine di membrana), chiamate MHC di tipo I e MHC di tipo II che vanno adeterminare questa attivazione.
MHC di tipo I + antigene virale viene riconosciuto dai linfociti T citotossiciMHC di tipo II + antigene batterico o parassitario viene riconosciuto dai linfociti T helperMHC DI TIPO ISono espresse da tutti i citotipi dei nostri tessutiProteina trans-membrana formata da due subunità: proteina alfa e proteina beta2.
La proteina alfa è formata da:
- 3 domini: alfa 1, alfa 2 ed alfa 3
- il dominio transmembrana
- la componente intracellulare.
È in grado di formare la tasca= zona formata da alfa 1 e alfa 2 in grado in accogliere l'antigene di tipovirale; alfa 3 è in grado di legare il recettore dei linfociti citotossici chiamato CD8
Infezione virale al fegato -> avremo cellule
infettate dal virus che producono all'interno delle cellule antigeni virali associati a MHC di tipo I, esponendo in membrana antigene virale + MHC tipo I. Tutte le cellule infettate riescono ad essere riconosciute dai linfociti T citotossici.
MHC DI TIPO II
Sono espresse da cellule presentanti l'antigene (APC professionali) = cellule adatte alla presentazione di antigeni extracellulari batterici o parassitari
Proteina trans-membrana formata da due subunità: alfa e beta, che partecipano al legame con l'antigene.
Il dominio beta2 lega il co-recettore dei linfociti helper CD4
Le due subunità formano la tasca dove viene legato l'antigene batterico o parassitario...in generale
Le molecole MHC espongono l'antigene dalla tasca che viene riconosciuto dal T-cell-receptor. L'associazione tra antigene e recettore avviene sempre all'interno delle cellule. L'antigene deve essere processato: le cellule che presentano l'antigene ai
MHC II sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene. Queste cellule presentano quindi i peptidi agli linfociti T CD8+ (citotossici) o ai linfociti T CD4+ (helper), che riconoscono specificamente i peptidi presentati dall'MHC I o MHC II. Questa interazione tra linfociti T e cellule presentanti l'antigene è fondamentale per l'attivazione del sistema immunitario e per la risposta specifica contro gli agenti patogeni.
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