Patologia e Immunologia con cenni di Patologia tumorale

PATOLOGIA GENERALE= branca della biologia che studia le cose relative alla malattia

Si studiano le cause delle malattie e dei meccanismi delle malattie (come avviene il processo infiammatorio o il

processo tumorale), si fa un’analisi delle alterazioni strutturali e le sue conseguenze funzionali.

Patologia generale si divide in:

-patologia delle singole cellule

-patologia della matrice extracellulare

-risposta infiammatoria, non definita patologia perché è fisiologica, diventa patologica quando l’infiammazione

diventa cronica (perdura nel tempo)

-patologia neoplastica ovvero la perdita della regolazione della proliferazione

IMMUNOLOGIA= studio dei meccanismi fisiologici utilizzati per difendere il corpo da organismi estranei e il non-self

Differenziamento delle cellule del sistema immunitario: Le cellule del sistema immunitario

derivano da cellule totipotenti che

sono nel midollo. Dalle quali derivano

diverse linee

Ci sono dei fattori differenziativi e

proliferativi che causano la

differenziazione e la proliferazione di

tutte queste cellule

Dalla linea linfoide derivano i

linfociti t e b

Dalla linea dei monoblasti derivano

monociti e nei tessuti macrofagi

La linea dei mieloblasti produce

neutrofili basofili ed eosinofili ecc.

LE RISPOSTE IMMUNITARIE:

Le risposte immunitarie hanno come fine quello di distruggere il patogeno e portare alla guarigione l’organismo.

Esistono due tipi di risposte immunitarie:

a) Risposta immunitaria acquisita (detta anche specifica o adattativa)

b) Risposta immunitaria innata (detta anche naturale o risposta infiammatoria)

RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA

= il sistema viene stimolato dal contatto con il patogeno (antigene). Si chiama acquisita perché avviene durante la

vita dell’individuo. Questa risposta è lenta (quando veniamo in contatto con un patogeno ci vogliono 10-15 giorni per

la risposta) MA molto specifica, si perfeziona durante la risposta stessa.

Avviene contro il non-self:

 Virus

 Batteri

 Funghi

 Protozoi

 Elminti (parassiti, vermi)

 Molecole organiche e molecole inorganiche

 Cellule tumorali e cellule di organi trapiantati

I protagonisti:

-I LINFOCITI B

Vengono prodotti e maturano nel midollo osseo (provenienti da cellule staminali differenziate)

Nel midollo esprimono il B-CELL-RECEPTOR, un recettore (proteina) fissata sulla membrana plasmatica che ha una

componente esterna che può legare molecole e una componente intracellulare che è in grado di modificare la cellula

e serve per riconoscere particolari antigeni.

La loro funzione è produrre gli anticorpi (Ab)

Gli anticorpi si legano ai patogeni e formano gli IMMUNOCOMPLESSI che verranno riconosciuti ed eliminati dai

fagociti (macrofagi e granulociti)

-I LINFOCITI T

Sono prodotti nel midollo ma maturano nel timo, esprimono il T-CELL-RECEPTOR (recettore in grado di legare

antigeni).

Si dividono in Linfociti T helper e Linfociti T citotossici:

linfociti T helper regolano le risposte immunitarie producendo citochine specifiche (=proteine che regolano le

I

risposte tramite recettori). Sono Helper H1 e Helper H2

linfociti T citotossici sono in grado di cercare, riconoscere ed eliminare le cellule infettate dai virus.

I

ANATOMIA FUNZIONALE DEGLI ORGANI LINFOIDI

Si dividono in:

 Organi linfoidi PRIMARI= organi in cui i linfociti esprimono per la prima volta il recettore per gli antigeni e

quindi dove maturano

Midollo

o Timo

o

 Organi linfoidi SECONDARI= siti dove si innescano e si sviluppano le risposte linfocitarie

Linfonodi

o Milza

o Tessuti linfoidi associati alla cute e alle mucose

o Linfonodo penetrano dei vasi (i linfociti si trovano nelle arterie e nei distretti capillari). Dal



distretto capillare fuoriescono ed entrano nel linfonodo; se non incontrano l’antigene rientrano

in circolo, altrimenti cominciano a proliferare e attivare le risposte.

Milza centro germinativo = zona dove vengono attivati i linfociti. La milza ha la polpa rossa



dove troviamo la zona di tessuto linfoide secondario

RISPOSTA DELL’IMMUNITA’ INNATA (chiamata anche infiammazione acuta o angioflogosi)

Il sistema è sempre operativo. La risposta è rapida MA poco specifica.

Vengono attivate cellule di tipo diverso specifiche per il microorganismo infettante.

Quando l’agente infiammatorio viene eliminato si attiva la fase di riparo che porta alla ricostruzione del tessuto.

Viene definita anche:

-ANGIOFLOGOSI perché coinvolge i vasi, soprattutto i capillari. Le cellule del sangue devono fuoriuscire dai vasi per

migrare nei tessuti, fagocitare ed eliminare l’agente patologico. Oltre alle cellule fuoriesce dai vasi anche la

componente liquida e quindi prevalgono i fenomeni vascolari.

-INFIAMMAZIONE ACUTA, un processo fisiologico (NON patologico) che elimina l’agente dannoso.

≠Diversa dall’INFIAMMAZIONE CRONICA quando non si riesce ad eliminare il patogeno

Esempio: ferita cutanea infettata da batteri

1. La zona intorno alla ferita diventa rossa e si gonfia perché viene portato più sangue e fuoriescono liquidi dai

vasi verso la ferita

2. Nel tessuto danneggiato si attiva la risposta infiammatoria

3. Vengono reclutati dai capillari dei tessuti i fagociti

4. I fagociti attivano i meccanismi di riconoscimento ed eliminazione del coagulo o dei batteri

5. Si attiva la fase di riparo, ovvero la rigenerazione del tessuto epiteliale e la reintegrazione della matrice

extracellulare

Se la ferita ha margini molto lontani si forma una cicatrice che è formata da tessuto connettivale. Quando c’è tanto

tessuto da reintegrare il tessuto viene sostituito da tessuto connettivale (anche nei tessuti senza capacità

rigenerative) con perdita di funzione.

Caratteristiche:

- È la risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati ad un danno.

- NON è un processo patologico

- Tende a ristabilire lo stato ottimale del tessuto ed eliminare l’agente lesivo

I protagonisti

FAGOCITICHE

-CELLULE =cellule (come granulociti e macrofagi) derivanti dai monociti la cui funzione è di

fagocitare l’Antigene.

Derivano dai monociti che vengono attivati in diversi citotipi (si differenziano):

- macrofagi attivati

- cellule epitelioidi

- cellule giganti

- microglia nel sistema nervoso centrale

- cellule del Kupffer nel fegato

- macrofagi alveolari nei polmoni

- osteoclasti

- cellule dendritiche

-CELLULE NATURAL KILLER=

Cause che inducono questa risposta immunitaria:

a. Sostanze chimiche e radiazioni: inducono un processo di necrosi (morte cellulare accidentale) in cui il

tessuto deve essere rimosso per permettere il fenomeno di riparo

b. Batteri, protozoi ed elminti

c. Reazioni autoimmuni: patologie che si instaurano quando abbiamo malfunzionamenti della risposta

immunitaria acquisita (ovvero malfunzionamento dei linfociti B e T che diventano autoimmuni)

Protagonisti della risposta innata:

NON è un vaso sanguigno ma un vaso capillare (ha membrana sottile: membrana basale+ endotelio)

Descrizione immagine:

granulociti polimorfonucleati molti granuli che contengono gli enzimi lisosomiali. Molto differenziati,

(presentano

è sufficiente l’attivazione per attivare le risposte

i linfociti T e B vergini

monocita indifferenziata e piccolina, diventa macrofago quando viene reclutato nel tessuto



l’interstizio presenta fibre elastiche, collagene e proteoglicani quindi è una rete. All’interno della matrice ci sono i



fibroblasti (per le risposte di riparo) e i mastociti (contengono istamina, attivano le iniziali risposte all’infiammazione

e risposte allergiche)

La risposta infiammatoria è molto lesiva per i tessuti

Come è fatto un distretto capillare:

CAPILLARE: formato solo da membrana basale ed endotelio.

Capillari arteriosi: sangue rosso che man mano diventa blu perché cede nutrienti ed ossigeno.

Il sangue viene poi raccolto dalle piccole venule e dalle vene. In entrata abbiamo le arteriole che hanno la

caratteristica di avere la tonaca muscolare quindi è il vaso che può, mediante contrazione o rilassamento di queste

cellule muscolari, modificare il suo calibro.

Vengono aperti tutti gli SFINTERI PRECAPILLARI= cellule contrattili che si contraggono o si rilassano in maniera

alternata regolando il flusso capillare.

CELLULE NEL VASO: granulociti neutrofili, granulociti eosinofili e granulociti basofili, linfociti, monociti

INTERSTIZIO: formato da molecole (fibre elastiche, collagene e proteoglicani) e cellule (macrofagi, fibroblasti e

mastociti)

1° modificazione vasale aumento del letto vascolare LA VASODILATAZIONE:

 

Nelle prime fasi la risposta immunitaria dipende dai mastociti che sono ricchi di istamina; poi dipende da

prostaglandine e prostacicline che vengono rilasciate dai lipidi di membrana durante il processo infiammatorio

(sono molecole lipidiche derivanti dall’acido arachidonico) (sono le molecole che andiamo a bloccare prendendo

antiinfiammatori)

Istamina, prostaglandine e prostacicline, tramite dei recettori, si legano alla cellula endoteliale dell’arteriola,

aumentando il calcio (un segnale di attivazione) che, legandosi alle proteine calciodipendenti come la calmodulina,

attivano la NO sintetasi =un enzima che produce l’NO, un mediatore gassoso (l’ossidonitrico) che permea e va a

determinare il rilassamento delle cellule muscolari. L’NO permea agendo sulle cellule muscolari dove il GTP si

trasforma in GMP ciclico (segnale del rilassamento).

Si dice che il vaso si rilassa ma in realtà aumenta il calibro, aumenta l’afflusso di sangue nell’arteriola e a valle avrò la

vasodilatazione.

L’istamina arriva dai mastociti già presenti in tutti i nostri tessuti. Sotto azione meccanica possono degranulare

rilasciando istamina e proteasi (esempio la triptasi) aspecifiche che possono determinare l’attivazione di proteine

plasmatiche (esempio albumina o fibrinogeno per la coagulazione)

Le proteasi attivano anche il complemento =un sistema

Tutte le proteine del sangue vengono sintetizzate come precursore, ed è il fegato che produce tutte le proteine

plasmatiche.

Quando ho lo stimolo attivo queste cascate: la cascata della coagulazione o del complemento.

Ci sono delle proteasi che attivano questi precursori a cui viene tagliato, con un taglio proteolitico, un pezzo di

proteina ed essa diventa attiva: nella cascata del complemento ho quindi dei frammenti C3a e C5a del complemento

che vengono attivati e partecipano alla degranulazione

dei loop autoregolativi

Sono

Nel sangue c’è una componente corpuscolata (cellule)+ componente liquida+ proteine plasmatiche (tra cui le

proteine del complemento, circa 10 proteine che si attivano a cascata e attivandosi formano dei frammenti. I

frammenti A chiamati anafilotossine determinano la degranulazione dei mastociti, i primi ad attivarsi nella risposta

infiammatoria)

Se in tutto l’organismo i mastociti degranulano avviene lo shock anafilattico la granulazione sistemica causa shock



2° modificazione vasale aumenta la permeabilità l’EDEMA

 

Mediatori:

-istamina -> dai mastociti

-prostaglandine, leucotrieni -> provengono dall’acido arachidonico

-bradichinina -> deriva dal chininogeno

-IL-1 (interlochinina-1) e TNFalfa (tumor necrosis factor) -> dalle cellule infiammatorie

Quando aumenta la permeabilità, alcuni mediatori producono uno spazio tra le cellule endoteliali, tramite la

disgregazione delle cellule di adesione che si contraggono (è un’azione del citoscheletro attivato dal calcio) da questi

spazi fuoriesce acqua poi piccole proteine modifico un equilibrio fisiologico modificando la quantità di liquidi



nell’interstizio

Ho una pressione idrostatica, maggiore a livello dell’arteriola rispetto che alla pressione a livello della venula, e una

pressione colloido-osmotica esercitata dalle proteine plasmatiche.

La pressione colloido-osmotica è costante.

Queste modificazioni sono per creare le condizioni giuste per la fuoriuscita dei leucociti

PRIMA: fuoriesce acqua e piccole proteine, più aumento la permeabilità più riescono a passare grandi proteine

(TRASUDATO) poi escono le cellule e a questo punto diventa un ESSUDATO

Nel vaso ho una emoconcentrazione, il sangue si addensa perché non ho più componente liquida e rallenta. Questo

fenomeno favorisce l’adesione dei leucociti.

ATTIVAZIONE DELLE CELLULE DELL’IMMUNITA’ INNATA

Come fanno le cellule a capire che c’è l’infiammazione?

Quali tipi di cellule: monociti, che si attivano a macrofagi, e granulociti

Sono quiescenti e circolano nel sangue. Quando abbiamo la modificazione rallentano, aderiscono ed escono dai vasi.

Tutte le cellule hanno dei recettori (proteine che passano la membrana plasmatica) che legano dei LEGANDI in grado

di modificare l’espressione genica.

Le cellule infiammatorie sono in una condizione di quiescenza non esplicano tutte le funzioni ma si attivano e



acquisiscono nuove funzioni quando ricevono il messaggio.

I recettori appartengono a varie famiglie: struttura simile ma legano diversi legandi

Recettori a 7 domini trans-membrana (chiamati così perché passano la membrana 7 volte)

o Legano peptidi formilati: prodotti dai batteri, vengono riconosciute direttamente sequenze molto



particolari e specifiche particolari citochine che hanno la funzione di attivare meccanismi di migrazione

Chemochine:

attivando la chemiotassi

lipidici: derivati dell’acido arachidonico (prostaglandine e prostacicline)

Mediatori

Questi recettori sono in grado di legare componenti esogene MA molto importante è legare anche componenti

endogene sistema determina l’AMPLIFICAZIONE DEI SEGNALI= le cellule non rispondono soltanto ad agenti

Questo

esogeni MA a mediatori flogistici prodotti dalle cellule stesse

la regolazione è endogena, più riesco a immuno-regolare le risposte

Più

Recettori TOLL-LIKE

o Legano: diverse componenti presenti sui microorganismi

 in grado di legare patogeni direttamente.

sono

anche componenti virali



Servono per l’attivazione delle cellule

Recettore della famiglia TOLL:

La componete extracellulare lega il legando specifico;

La componente intracellulare (dominio TIR) è una componente

comune anche recettori per interlochina 1 e TNF alfa

Quando una cellula della risposta immunitaria innata lega una di queste componenti, c’è un segnale di attivazione

che arriva dall’esterno MA anche dalle citochine prodotte all’interno delle cellule (esempio: l’interferon gamma,

citochina proinfiammatoria). I recettori prendono il segnale ma la vera attivazione si ha dall’interno grazie alle

citochine endogene più che dal contatto diretto con il patogeno. Questo meccanismo serve ad amplificare le risposte

e soprattutto per regolarle.

Recettore per fagocitosi

o Legano il patogeno, lo endocitano, lo eliminano importanti per la internalizzazione del patogeno da



eliminare

Che cosa avviene all’interno della cellula?

I recettori TOLL, recettori per interlochina 1 e TNF alfa, vanno ad attivare a livello nucleare la trascrizione genica di

tutta una serie di proteine. Vado ad attivare l’espressione del gene che produce mRNA e crea le proteine.

Comprende molti fattori di trascrizione MA il più importante fattore in questa risposta è:

NF-kB: nuclear factor (porta nel nucleo) catene leggere degli anticorpi; B perché è stato scoperto nei linfociti

b.

È un fattore trascrizionale espresso in molte cellule infiammatorie, cellule endotelial e negli epatociti: è un

crocevia per i processi infiammatori ed è attivato in diversi tipi cellulari quando siamo in presenza di un segnale

pro-infiammatorio

È presente nel citoplasma delle cellule MA è bloccato da una subunità inibitoria chiamata ik-B.

NF-kB è formato da due subunità: p50 e p65. In condizioni normali ho p50 e p65 legate a ik-B, in caso di segnale

pro-infiammatorio si attivano delle chinasi (enzimi) che producono delle fosforilazioni. C’è la fosforilazione di ik-B

e viene degradata grazie agli enzimi del reticolo endoplasmatico chiamato proteasoma. Quando degrado ik-B

permette a p50 e p65 di traslocare nel nucleo, si legano a sequenze bersaglio sul DNA e viene attivata la

trascrizione genica.

Il fegato è molto importante durante il processo infiammatorio perché l’epatocita riduce l’espressione di albumina e

iniziano a produrre le PROTEINE DI FASE ACUTA: proteine necessarie durante il processo infiammatorio.

Durante l’infiammazione c’è anche l’aumento di leucociti e della proteina c-reattiva

MACROFAGI residenti:

macrofagi presenti in tutti i tessuti

 nel fegato si chiamano cellule di Kupfer

 macrofagi alveolari

 macrofagi a livello della milza chiamati splenici

 a livello intestinale

 a livello dei linfonodi

 a livello del midollo

 a livello dell’osso

non sono più monociti, assumono caratteristiche di macrofagi ed esplicano già delle funzioni.

Vengono chiamati macrofagi M-zero: sono una sorta di sentinelle in grado di attivarsi e rispondere velocemente

all’insulto.

Sono in grado di percepire dei segnali M-0 può differenziarsi in diversi fenotipi: in macrofagi M-1 attivati



attraverso la via classica, e in macrofagi M-2 attivati tramite la via alternativa.

 M-1 serve nelle prime fasi dell’infiammazione e ha il tipico fenotipo fagocitico: in grado di internalizzare ed

uccidere l’agente flogogeno.

 Al termine dell’infiammazione (quando ho eliminato l’agente) ho bisogno di M-2 per attivare i processi di

guarigione, i processi di riparo.

A seconda delle citochine che il macrofago va a liberare abbiamo le due condizioni di attivazione macrofagica

diverse: Se si libera interlochina-12, il linfocita si polarizza in linfocita di tipo T1. Essi ritornando tram