Patologia e Immunologia

STAT3.

1 INTERLEUCHINA-1 (IL-1) è una citochina proinfiammatoria. IL-1α e IL-1β, prodotta da monociti-macrofagi, Secreti con

meccanismo non convenzionale. IL-RI lega IL-1 tramite AcP, forma un dimero TIR che si lega all’adattatore molecolare

MyD88, la chinasi si attacca al recettore avendo un dominio –DD grazie all’adattatore. Quindi la chinasi si attiva, attiva NF-kB

che ha risposta trascrizionale proinfiammatoria.

Azioni Dell’il-1: Raggiunge l’endotelio del più vicino distretto capillare e provoca su: Endotelio: attività protrombotica,

induce vasodilatazione, Induce la produzione di prostaciclina (PGI2). Cellule emopoietiche: stimolazione proliferazione e

differenziazione. SNC: Febbre,Anoressia. Osso, cartilagine, connettivi: Produzione proteasi e prostaglandine. Fegato:

Proteine fase acuta.

RECETTORE DELL’INTERLEUCHINA-1 (IL-1): Rientra nella famiglia dei recettori delle citochine. Quando IL-1 si lega al suo

recettore, affinché lo attivi è necessaria la partecipazione di una proteina accessoria transmembrana, la ACP. Il complesso IL-

1R/ACP forma un dimero TIR che si lega all’adattatore molecolare MyD88, la chinasi grazie all’adattatore si attacca al

recettore avendo un dominio DD. Il complesso richiama su di sé altre due proteine: TRAF6 e IRAK. A questo punto inizia la via

comune con quella del recettore del TNF-α: NF-kB lega TRAF6 ma da sola non fosforila I-kB. La fosforilazione di I-kB è

permessa da IKK-α ed IKK-β. I-kB fosforilato si stacca da NF-kB in modo che quest’ultimo traslochi nel nucleo e stimoli la

trascrizione di geni che codificano per proteine proinfiammatorie.

3 FATTORE DI NECROSI TUMORALE (TNF): Sintetizzato come proteina di membrana. è una citochina coinvolta nell'

infiammazione sistemica ed è membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione della lt fase acuta . Regola le

cellule del sistema immunitario. L’eznima TACE taglia TNF e produce la sua forma solubile. Si producono dei trimeri che

interagiscono con i recettori che causano trimerizzazione. La forma trimerica solubile, tende a dissociarsi perdendo la sua

bioattività. TNF-α tipo 1 recettore di apoptosi

RECETTORE DEL TNF: è un recettore trimerico che lega il TNF. è definito anche in quanto

nella parte intracellulare possiede il “dominio di morte” che può reclutare un complesso proteico in grado di attivare enzimi

coinvolti nell’apoptosi.

-TNF-α tipo 2 fattore nucleare-kB

è implicato nell’attivazione di un effettore, il (NF-kB) che ha il compito di attivare la

trascrizione di geni che codificano per proteine proinfiammatorie. Quando TNF-α si lega al suo recettore, affinché lo attivi è

necessaria la partecipazione di una proteina TRADD. Il complesso TNF-α/TRADD richiama su di sé altre due proteine: TRAF e

RIP. NF-kB lega TRAF2 ma da sola non fosforila I-kB. La fosforilazione di I-kB è permessa da IKK-α ed IKK-β. I-kB fosforilato si

stacca da NF-kB in modo che quest’ultimo traslochi nel nucleo e stimoli la trascrizione di geni che codificano per proteine

proinfiammatorie.

4 INTERFERONI (IFN): Proteine prodotte dalle cellule per difendersi dall'invasione di un virus. Gli interferoni alfa (α), beta

(β) e gamma (γ) che sono stati divisi in due classi, tipo I e tipo II. TIPO I: inibiscono la replicazione del virus, potenziano

l’espressione delle molecole NHC di classe I con conseguente potenziamento dell’attività citotossica del CTL.

RECETTORE DELL’IFN: Il suo recettore è formato da due catene polipeptidiche, appartenenti alla stessa famiglia dell'IFN-γ e

chiamate IFNGR1 e IFNGR2. Il legame di IFN-γ con le due catene induce la loro dimerizzazione, che causa l'associazione fra

le chinasi JAK1 e JAK2, attivando la via di segnalazione delle JAK/STAT. Questa via di segnalazione porta all'attivazione del

fattore trascrizionale STAT1, che induce la trascrizione di IFN-γ stesso, il quale una volto prodotto, attiva i macrofagi a

uccidere i microrganismi fagocitati.

5 IL MONOSSIDO DI AZOTO viene sintetizzato a partire da arginina e ossigeno per azione di enzimi noti col nome di

monossido nitrico sintetasi. è un potente vaso-dilatatore, utilizzato per la terapia dell'ipertensione polmonare, in particolare

nei neonati affetti da insufficienza respiratoria ipossemica. Agisce sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni provocando

vasodilatazione, con conseguente aumento del flusso ematico, e svolgendo una funzione omeostatica sul sistema

circolatorio. Inibisce anche l'adesione e l'aggregazione piastrinica.

Il meccanismo molecolare dell'azione dell'ossido d'azoto risiede nella sua capacità di legarsi covalentemente alle porzioni

eme delle emoproteine. In particolare, Il monossido nitrico ha come bersaglio primario l'enzima guanilato ciclasi, che dal

guanosin-trifosfato (GTP) genera il GMP ciclico. Questo secondo messaggero attiva a valle la protein-chinasi GMPc-

dipendente (PKG). La fosforlazione di questi substrati riorganizza le strutture citoscheletriche e la sensibilità di queste alle

azioni degli ioni calcio, necessari alla contrazione. Inoltre, la PKG fosforila i recettori dell'IP3 (Inositolo trifosfato) delle cellule

muscolari lisce e sul reticolo endoplasmatico delle cellule endoteliali, impedendone il legame con l'IP3, appunto; ciò

impedisce il rilascio del calcio dall'SR o dall'ER, inibendo la contrazione della muscolatura liscia e inducendone quindi il

rilassamento.

6 PROSTAGLANDINE: Mediatori lipidici che si formano dai fosfolipidi di membrana. L'acido arachidonico si trova all'interno

delle membrane fosfolipidiche. Per azione della fosfolipasi A2 si ottiene l'acido arachidonico vero e proprio. L'acido

arachidonico così liberato può intraprendere differenti percorsi sintetici:

La via della lipossigenasi (o via lineare) che porta alla sintesi di leucotrieni: Ci sono tre diversi lipossigenasi, di cui la 5-

lipossigenasi è quella predominante nei neutrofili. non ciclizzano e producono molecole lineari proinfiammatorie. I leucotrieni

sono più potenti dell'istamina nell'aumentare la permeabilità vascolare e nel provocare broncospasmo.

La via della ciclossigenasi Mediante l'azione dell'enzima ciclossigenasi (COX), dall'acido arachidonico si ottiene PGG2

(prostaglandina G2)e PGH2 (prostaglandina H2). che conduce alla sintesi di prostaglandine e trombossani e prostaciclina

PGI2; La prostaciclina è un vasodilatatore e un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica.

Esistono diverse isoforme dell'enzima ciclossigenasi: COX-1, COX-2. la COX-1 è l'isoforma costituiva normalmente espressa

nelle cellule e coinvolta nell'omeostasi cellulare, quindi coinvolta nei processi fisiologici; al contrario, la COX-2 è un'isoforma

inducibile che viene attivata in presenza di danno tissutale e porta alla sintesi di prostaglandine pro-infiammatorie.

MEDIATORI UMORALI 1 SISTEMA DELLE CHININE sono delle proteine derivate dalle alfa globuline plasmatiche, alla cui

formazione concorrono tre sistemi enzimatici: La callicreina, la plasmina e le proteasi lisosomiali. Sono state fin ora isolate 3

chinine: BRADICHININA, CALLIDINA, E METILCALLIDINA. Nella flogosi le chinine hanno varie funzioni: aumentano la

permeabilità vascolare; sono algogene.

Dopo una lesione endoteliale si attiva il fattore di Hageman XII del sistema della coagulazione, in seguito al contatto con il

collagene, membrana basale o piastrine attivate. Induce all’attivazione della:

1 CASCATA DELLE CHININE: in cui si ha la trasformazione della precallicreina in callicreina che scinde il chiginogeno in

Bradichina, e contemporaneamente l’attivazione della 2 CASCATA DELLA COAGULAZIONE: in cui si ha la trasformazione

della protrombina in trombina che trasforma il fibrinogeno in fibrina con formazione dei fibrinopeptidi.

2 SISTEMA DEL COMPLEMENTO: IL COMPLEMENTO (C’) è un gruppo di proteine sieriche che serve a lisare le cellule

sensibilizzate e a mediare processi infiammatori. Funzioni del Complemento: Generazione di fattori pro-infiammatori.

Chemioattrazione di cellule fagocitiche. Potenziamento della fagocitosi attraverso la produzione di proteine opsonizzanti.

Formazione di pori sulla membrana del microrganismo-uccisione di quest’ultimo.

ATTIVAZIONE DELLA VIA CLASSICA: richiede l’assemblaggio di 11 proteine in sequenza definita. Consta di 3 fasi:

RICONOSCIMENTO: Inizia con il legame del primo componente C1q, riconosce il complesso legato all’antigene si lega

tramite le estremità globulari all Fc di una molecola i IgM o due IgG. A C1q sono legate due molecole di C1r e 2 di C1s ,la

variazione conformazionale del complesso in seguito al legame con Ab dissocia C1INH attiva le 4 molecole.

ATTIVAZIONE: C1s agisce su C4 e lo scinde in C4a(si stacca) e C4b. C1s scinde C2 in C2a e C2b che si attacca a C4b =

C4b2b (C3 convertasi).

La c3 viene dalla C3 convertasi in C3a e C3b che si attacca alla membrana formando = C4b2b3b (C5 convertasi classica).

ATTACCO: C4b e C3b legano C5 che scinde in C5a e C5b. C5b lega C6 e C7 = C5C6C7 che si inserisce nella membrana. Esso

interagisce con C8 = C5678 interagisce con la membrana e forma dei pori. La polimerizzazione di C9 su C8 porta la

formazione di pori e lisi sul bersaglio.

ATTIVAZIONE DELLA VIA ALTERNATIVA: Inizia con l’idrolisi spontanea di C3 in circolo. C3i si lega alle pareti batteriche,

lega il fattore B che viene scisso dal fattore D in C3iBb. La C3 convertasi scinde C3 in C3b si lega al fattore B esponendolo

all’azione proteolitica del fattore D= C3bBb. La C5 convertasi della via alternativa è C3bBbC5b.

ATTIVAZIONE DELLA VIA LECTINICA : prende inizio dal legame della collettina MBL a residui di Mannosio presenti sui

microbi. MBL classe di recettori solubili dell’immunità innata, ha due domini globulari che riconoscono il mannosio. Ha

struttura simile al C1. La modalità di attivazione di C5 da parte di C4b2b3b e l’assemblaggio da C6 a C9 sono analoghi a ↑.

La polimerizzazione della molecole di C9 per generare il complesso di attacco alla membrana (MAC). 1 Anafilotossine:

degranulazione dei mastociti e basofili con rilascio di istamina: C3a C4a C5a. inducono vasodilatazione, aumento flusso

sanguigno e permeabilità vascolare. 2 Chemiotossine: C5a attività chemiotattica sulle cellule dell’infiammazione.

Il fenomeno di rendere riconoscibili dai recettori cellulari i complessi immuni si chiama opsonizzazione.

COMPLEMENTO E GLI IMMUNO-COMPLESSI: Grandi quantità di complessi immuni si possono formare quando si sviluppa

una vigorosa risposta anticorpale verso un antigene circolante. Gli Immuno-complessi sono potenzialmente dannosi: possono

depositarsi a livello delle pareti vasali, attivare il complemento, con reazioni infiammatorie che danneggiano i tessuti

circostanti. Il legame del complemento alle immunoglobuline può limitare l