Patologia e fisiopatologia generale – Tumori

Scaricato da www.sunhope.it 1.0 I T UMORI

I tumori o neoplasie rappresentano l’insieme di una popolazione

cellulare somatica avente spesso un’origine monoclonale, vale a

dire costituita dalla progenie di una singola cellula somatica, che ha

subito una serie di peculiari trasformazioni e modificazioni

1

genetiche alle quali si da il nome di trasformazione neoplastica ;

questa è caratterizzata dall’acquisizione della capacità di

proliferazione autonoma e illimitata conseguente alla perdita

della dipendenza cellulare dai meccanismi che controllano la

moltiplicazione e la differenziazione. Si differenzia da una crescita

2

fisiologica in quanto l’iperplasia e l’ipertrofia cessano

allorquando cessa lo stimolo che le determina. L’accrescimento

neoplastico è, spesso, irreversibile.

Secondo il Bizzozzero le cellule dell’organismo sono divise in:

 Labili: vita limitata la cui sostituzione è assicurata dalla

proliferazione degli elementi precursori. Sono replicatori continui.

Sono cellule dell’epidermide, dell’epitelio endodermico,

dell’epitelio di transizione, dell’endometrio, le cellule germinali

delle gonadi, i tessuti emopoietici.

 Stabili: vita molto lunga ma che possono, in casi opportuni,

replicare al fine di conservare il funzionamento del

tessuto/organo cui appartengono. Sono replicatori discontinui.

Sono cellule epatiche, renali, ghiandolari esocrine e endocrine,

del cristallino e del connettivo.

 Perenni: non si riproducono mai e sono sostituite da cellule non

dello stesso tipo. Sono non replicatori. Cellule nervose retiniche,

neuroni e muscolari striate.

Tutte queste popolazioni cellulari, in genere, possono subire

trasformazione neoplastica. Questa può essere benigna

(mantengono il loro fenotipo e la loro funzione, non recidivanti) o

maligna (fenotipo alterato e funzione persa, recidivanti). In caso di

trasformazione neoplastica maligna si può parlare di metaplasia,

nel caso in cui le cellule assumono peculiarità nuove rispetto alle

cellule d’origine (come l’espressione di antigeni embrionali), di

displasia (variazione delle dimensioni, aspetto e organizzazione

delle cellule differenziate di un tessuto) e di anaplasia (nel caso di

una mancata o inefficace differenziazione – in questo caso,

maggiore è il livello di anaplasia, più la prognosi è sfavorevole). La

metaplasia, displasia e l’anaplasia danno una serie di disturbi più o

1 Serie di mecanismi che determinano l’attivazione continua del MPF (Mitosi Promoting Factor).

2 In tutte le forme di replicazione non neoplastica, questa cessa al cessare dello stimolo riprouttivo o con la ricostruzione

completa del tessuto danneggiato; la capacità moltiplicativa, inotre, è seguita dalla possibilità di differenziare, assente

nelle neoplasie. 1

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meno gravi che coinvolgono le funzioni fisiologiche dei tessuti – gli

organi possono perdere del tutto la capacità di funzionare -; ciò

comporta la . Importante indice prognostico per i tumori

CACHESSIA

sono le lesioni precancerose, legate al livello di meta/dis/ana-

plasia (epitelio pavimentoso pluristratificato che va incontro a

cheratinizzazione: ipercheratosi).

1.1 C LASSIFICAZIONE

Secondo la classificazione istogenetica, i tumori possono essere

epiteliali e connettivali, a loro volta divisi in benigni e maligni. I

tumori epiteliali di rivestimento benigni sono detti

papillomi/polipi, quelli maligni sono detti epiteliomi/carcinomi.

Quelli epiteliali ghiandolari sono rispettivamente adenomi e

adenocarcinomi. I tumori del connettivo benigni presentano il

suffisso –oma (fibroso – fibroma, muscolare liscio – leiomioma,

muscolare striato – rabdomioma, mucoso - mixoma), mentre quelli

maligni hanno il suffisso –sarcoma (fibrosarcoma, leiomiosarcoma,

rabdomiosarcoma, mixosarcoma).

I tumori del tessuto emopoietico sono, in generale, le leucemie;

quelli del sistema reticolo-endoteliale sono i reticolosarcomi –

sono sempre maligni.

I tumori di origine nervosa benigni sono –oma, mentre quelli

maligni sono –blastoma (meningioma – meningioblastoma) ove

glia, meningi ed ependima sono gli unici tessuti capaci di attiva

proliferazione.

I tumori di origine embrionale in genere sono i teratomi.

I tumori del sistema melanoforo, infine, sono nevi quelli benigni e

melanomi quelli maligni.

1.2 V ALUTAZIONE DEL TUMORE

La valutazione del tumore si avvale della gradazione e della

stadiazione.

La gradazione comporta la valutazione del grado di differenziazione

del tumore dallo stadio I (ben differenziato) allo stadio IV (molto

poco differenziato o indifferenziato); X= no requisito minimo per

giudizio.

La stadiazione si effettua col sistema TNM: valuta lo sviluppo del

tumore considerando:

T=estensione tumore primitivo;

N=stato dei linfonodi regionali e/o juxtaregionali;

M=metastasi 2

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Ad ogni lettera si aggiungono numeri da 1 a 4 in base al

coinvolgimento progressivo, valido per T ed N; per M si usa solo l’1

(presenza di metastasi a distanza).

 T0=metastasi senza tumore primitivo; Tis=solo carcinoma in

situ; TX=no requisiti minimi per giudizio.

 N0=no linfonodi regionali; N1-3=regionali,N4=juxtaregionali;

NX= no requisiti minimi per giudizio;

 M0= no metastai; MX=no requisiti minimi per giudizio; M1=si

metastasi: PULmonary, OSSeous, BRAin, SKIn, HEPatic,

LYNphonodes.

L= invasione linfatica (0, 1, 2, X);

V=invasione venosa (0, 1, 2, X);

R=residuo tumorale (0, 1, 2, X).

1.3 A

SPETTI MORFOLOGICI DELLE CELLULE TUMORALI

L’esame microscopico valuta la localizzazione, i limiti, la massa, la

forma, il colore, la consistenza e la presenza di costituenti abnormi

in un tumore. L’esame microscopico valuta la morfologia delle

singole cellule e la loro organizzazione nei tessuti, alterazione di

forma e volume cellulare, disorganizzazione architettonica dei

tessuti mediante microscopio ottico; organizzazione subcellulare

(organelli, citoplasma, Golgi, RER, mitocondri, nucleo etc.) con il

microscopio elettronico.

Il tumore differisce dalla morfologia del suo tessuto per le

caratteristiche delle singole cellule e per l’organizzazione del

tessuto, per come è delimitato, ed anche per l’irrorazione.

Le cellule tumorali tendono ad avere una crescita disordinata per la

perduta capacità di organizzarsi in un tessuto ordinato. Alla base di

questo meccanismo vi è la presenza di varie proteine di

membrana, complessi giunzionali e strutture specializzazate,

come ciglia e microvilli, che, tramite recettori espressi su altre

cellule, regolano il legame con le altre cellule.

Un altro fattore importante è lo sviluppo dello stroma vascolo-

connettivale contemporaneamente alla crescita del tumore. Le

cellule tumorali sono nutrite mediante diffusione e possono

organizzarsi in cordoni (intorno ad un vaso), e noduli (non intorno

ad un vaso – spesso il centro è necrotico). L’accrescimento di un

tumore è legato alla distanza rispetto ai vasi.

1.3.1 Alterazioni specifiche

 Volume: in genere diminuito (con eccezioni – cellule giganti di

Stenberg nel linfoma di Hodgkin). 3

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 Forma: molto irregolare – si parla di polimorfismo cellulare –

le mutazioni che possono generare un tumore molto spesso

coinvolgono enzimi che regolano lo stato di attività di chinasi e

fosfatasi citoplasmatica; da questo dipende lo stato di proteine

citoplasmatiche quali l’actina, la vinculina, la talina, la p36,

molto importanti per il citoscheletro.

 Rapporto nucleo/citoplasma: molto alto, spesso nei tumori molto

proliferanti, indice di una aumentata sintesi di DNA e aumentata

trascrizione.

 Nucleo/Nucleolo: sono alterati per forma e dimensioni; possono

essere polinucleici e/o polinucleolici, spesso ipercolorabili.

 Membrana: numerose alterazioni, invaginazioni e protusioni; può

presentare alterazioni della polarità e delle sue funzioni,

diminuzione [prot. Membrana] e alterata mobilità.

 Citoplasma: RE generalmente diminuito e aumento dei ribosomi

e polisomi liberi, indice di aumentata trascrizione; diminuzione o

assenza di perossisomi; lisosomi giganti e bizzarri, centrioli

abnormi o in molte coppie.

 Mitocondri: in genere diminuiti con una forma bizzarra e matrice

disomogenea, creste abnormi e presenza di gocciole lipidiche.

2.0 M I

ETASTASI E NVASIVITÀ

Una caratteristica fondamentale delle cellule tumorali maligne è lo

sviluppo di capacità tali da penetrare nei tessuti limitrofi dapprima

con un processo di infiltrazione e poi con distruzione del tessuto

normale con sostituzione con nuovo tessuto neoplastico. Esistono

diversi fattori legati a questo fenomeno e sono:

 Modificazione adesività cellulare: molti tumori perdono

l’adesività omotipica. Esistono diversi tipi di giunzioni (strette,

impermeabili e permeabili) che sono coinvolti in questo processo,

così come per la negativizzazione della membrana, dovuta ad

un aumento dei gruppi carbossili e acido sialico e gruppi

fosfolipidici. Le cellule esprimono molecole di adesione (CAM)

in grado di formare legami stabili. Le CAM sono divise in diverse

superfamiglie: 2+

 Integrine: Ca dipendenti; sono molecole d’adesione della

matrice extracellulare e sono interessate nei processi flogosi e

riparazione. 2+

 Caderine: Ca dipendenti, omofiliche. 2+

 IG: riconoscimento self/non-self; sono Ca indipendenti e

sono omofiliche e eterofiliche. 4

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 Selectine: E per Endotelio, P per Piastrine e L per Linfociti;di

queste la più importante è la L perché riconosce una molecola

detta addressina, deputata all’arresto e allo stazionamento

dei linfociti circolanti nei punti di infezione/flogosi.

Per superfamiglia s’intende una serie di geni aventi in comune molte

omologie, perché derivanti da un gene ancestrale, capaci di codificare per

prodotti funzionalmente diversi ma simili.

2.1 C F M

ARATTERISTICHE DEL ENOTIPO ETASTATICO

Spesso le cellule tumorali possono aumentare, modificare o

diminuire la produzione di queste CAM distaccandosi da esso.

 Produzione sostanze attive sulle membrane basali, sulla matrice

extracellulare e sulle cellule normali: le cellule tumorali che si

sono, ormai, distaccate, superano la membrana basale ed

invadono la matrice extracellulare; la prima fase di questo

processo è sicuramente la produzione di enzimi proteolitici che

degradano vari costituenti come il collageno, la fibronectina e i

proteoglicani. Il più importante processo è il rilascio

dell’attivatore del Plasminogeno (PA), che è una

serinoproteasi e il plasminogeno è trasformato in plasmina che

è un potente agente fibrinolitico simile alla tripsina; producono,

inoltre, metalloproteasi e collagenasi e jaluronidasi.

 Locomozione: il movimento è di natura contrattile; la cellula che

si muove emette una estroflessione di una lamella motoria dal

cui margine si espandono i cosiddetti lamellopodi che si orientano

in varie direzioni.

 Perdita della inibizione da contatto: perdita dell’inibizione della

crescita da densità. Le cellule tutte producono fattori che

hanno molte similitudini con i fattori di crescita e secernono

questi fattori con meccanismo autocrino, favorendo a

proliferazione cellulare; spesso sono gli oncogeni che

determinano la sintesi di questi fattori; legato a ciò vi è anche la

sieroindipendenza: la crescita continua, anche se a rilento, in

situazioni di diminuita concentrazione sierica.

 Produzione di sostanze che inducono la formazione di stroma

vascolo-connettivale nel contesto della lesione tumorale: la

crescita tumorale deve sempre e comunque essere basata sulla

presenza di uno stroma vascolo-connettivale adatto a sostenerla,

sennò le cellule muoiono. La disorganizzazione con cui questo

cresce è proprio uno dei fattori di protezione più importanti. Il

tumore attraversa dapprima una fase vascolare, nel corso della

quale la nutrizione delle cellule tumorali avviene per diffusione

5

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(fase di crescita del carcinoma in situ, max 1mm di diametro e

senza vasi).

Nel contesto tumorale è probabile che si verifichi la presenza di

3

un fenotipo angiogenetico che può secernere :

 FGF.

 TGF-α.

 TGF-β.

 Angiogenina.

 Eparina.

 TNF-β e IL-1.

 HGF.

 EGF.

 PDGF.

 VEGF.

 IGF-I e IGF-II.

Questo fenotipo da vita alla fase vascolare con la produzione di

un nuovo stroma vascolo-connettivale che offrirà il supporto

adatto alle cellule tumorali.

Questo processo è la base per le metastasi e tutte queste

proprietà fanno parte del fenotipo metastatico. Le cellule

effettuano un autotrapianto “colonizzando” altri tessuti, dando vita

ad una nuova neoformazione. La mortalità dei pazienti

metastatizzati è legata alla potenzialità metastatica del tumore

primitivo. Spesso è un evento precoce.

Legati alle metastasi sembrano essere diversi geni quali , ,

RAS MOS

, , fes, . L’entità del processo metastatico è legato a

RAF SRC FMS

fattori quali il sesso, stato ormonale, sito d’impianto del tumore

primitivo, alimentazione, fumo, condizioni ambientali etc. La

presenza di cellule in circolo non è sinonimo di metastatizzazione

ma rappresenta solo una parte del processo.

2.2 Metastatizzazione, fasi del processo

La presenza di cellule con fenotipo metastatico (invasività e

angiogenesi) è fondamentale per l’intero processo di

metastatizzazione.

Le cellule possono diffondere mediante:

 Contiguità: negli spazi vicini e nelle cavità celomatiche.

 Vasi linfatici: è un fenomeno molto frequente e per la sua tipicità può

essere prevista la sede di una eventuale metastasi. Dato che il tumore

non ha vasi linfatici, le cellule tumorali si immettono nei linfatici dei

3 Questi fattori secreti dalle cellule metastatiche possono essere secreti allo stesso

modo dalle cellule tumorali 6

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tessuti limitrofi al tumore. Sottoforma di emboli sono trasportati ai

linfonodi regionali ove s’insidiano in essi a partire dai seni

sottocapsulari. Spesso l’arresto è momentaneo e le cellule tumorali si

dirigono nei linfatici efferenti e poi nel sistema venoso (metastasi

paradosse – non prevedibili) – carcinomi.

 Vasi ematici: le cellule tumorali possono raggiungere i vasi ematici

mediante diffusione in capillari o, come si è visto prima, mediante i

linfatici. I tessuti ricchi in sostanza fondamentale o collagene

costituiscono un’ottima barriera per la loro infiltrazione. L’embolo

neoplastico ha, però, breve durata; le cellule si arrestano, infatti, nel

primo grande letto capillare che incontrano e possono dare in queste sedi

le metastasi – sarcomi.

Le metastasi possono essere di diverso tipo, a seconda del flusso sanguigno

che le trasporta:

 Portale.

 Vene cave.

 Polmonare.

Il primo organo a notevole sviluppo vascolare che le cellule metastatiche

incontrano è molto spesso la sede preferenziale dello sviluppo delle

metastasi.

A scopo di stadiazione si usano distinguere le metastasi presenti in:

 Linfonodi regionali: diffuse per via linfatica.

 A distanza: diffuse per via ematica.

Le fasi di questo processo sono:

 Distacco: è necessaria la presenza di cellule con fenotipo

metastatico per allontanarsi al tumore primitivo.

 Invasione: le cellule con queste proprietà superano le

membrane basali e raggiungono la matrice extracellulare grazie

alla capacità di locomozione.

 Arresto: processo spesso associato alla trombosi (anche solo

per poche ore), legato all’espressione di CAM specifiche. Spesso

le cellule si arrestano nel prim letto capillare grande che trovano,

ove il flusso sia molto lento (fegato o polmone). Qui le cellule nel

90% dei casi può morire per attacco da parte di linfociti, tossicità

(troppo O ) o per cattiva nutrizione.

2

 Fuoriuscita dai vasi: in seguito all’aggancio le cellule emettono

pseudopodi che permettono loro di muoversi verso l’interno

dell’organo. Gli enzimi proteolitici aiutano nell’infiltrazione.

 Nuova crescita: molte cellule metastatiche hanno una spiccata

specificità per l’organo bersaglio; se la situazione lo permette, le

cellule, mediante la produzione di fattori di crescita con

meccanismo autocrino possono comiciare a proliferare, prima

in una fase avascolare e poi in fase vascolare.

4 Quando le cellule tumorali aggrediscono il capillare dall’esterno per penetrare nel sistema circolatorio, questi subisce

un trauma, anche se piccolo, legato al passaggio della cellula tumorale. Il trama innesca i processi di coagulazione

favorendo la formazione di un trombo che ingloba le cellule tumoralie, successivamente, può staccarsi come embolo. 7

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A questa fase può seguire, poi, un’altra fase di metastatizzazione.

Diversi sono i fattori che possono regolare il successo del fenomeno

della metastatizzazione: lo stato dell’embolo (perché offre

protezione alle cellule), lo stato immunitario del soggetto,

l’organotropismo delle cellule metastatiche, processi infiammatori,

la diversità degli elementi costitutivi del connettivo, l’azione

favorente espletata da radiazioni, traumi, ormoni (Gh, ACTh,

glicocorticoidi). 3.0 I C C

L ICLO ELLULARE

Una cellula non può iniziare il processo di divisione se non ha

completato la duplicazione del DNA e non può dividersi se non ha