Patologia e fisiopatologia generale – Tumori

ROTEINE CHINASI

Queste proteine sono responsabili dello stato di fosforilazione disvariate proteine che favoriscono la divisione cellulare, attivano cascate metaboliche per ottenere nuove proteine etc… La famiglia più importante è quella delle proteine tirosin-chinasiche citosoliche appartenenti alla famiglia src. Il bersaglio principale è il recettore della fibronectina (proteina della matrice extracellulare): se è molto fosforilato diminuisce la capacità di adesione alla matrice e ciò comporta un aumento della libertà cellulare.

Sono presenti, inoltre, altre tirosina-chinasi e serina/treonina-chinasi codificate da altri oncogeni quali abl, raf, mos e pin, legati alla fosforilazione di altre strutture importanti quali:

• Placche di adesione.
• Giunzioni.
• Filamenti di actina.
• Sistema tubulare.

Tutti questi fattori possono rendere meno stabile la cellula nel tessuto in cui si trova permettendo una

maggiore mobilità.4.2.2 Fattori di crescita

PDGF: Platelet Derived Growth Factor normalmente un fattore di crescita secreto dalle piastrine durante i processi di coagulazione, prodotto anche da cellule endoteliali arteriose, dai macrofagi, monociti attivati, fibroblasti. La capacità altamente mitogenica suggerisce che il PDGF svolga un ruolo autocrino per le cellule tumorali.

I recettori della famiglia del PDGF comprendono almeno quattro tipi di recettori; i più importanti sono per PDGF e per CSF-1, entrambi con attività tirosin-chinasica:

PDGFr: sono presenti sulle cellule mesenchimali, su fibroblasti e cellule muscolari lisce; è importante nel processo riparativo, contribuendo all'ispessimento dell'intima vasale. È il prodotto dell'oncogene v-sis, scoperto nel retrovirus del sarcoma della scimmia.

M-CSFr (CSF-1): Macrophage Colony Stimulating Factor Receptor; è codificato dal protooncogene fms, caratterizzato da

un aumento dello stato di fosforilazione. Induce la comparsa di colonie per la linea macrofagica e ne stimola l'attività citotossica.

FGF: fattore di crescita per i fibroblasti che, nelle sue due forme acido e basico, agisce come fattore proliferante di cellule endoteliali, astrociti, cheratinociti, oligodendrociti, osteoblasti, cellule muscolari liscie e striate; coopera con l'EGF per l'invio di segnali proliferativi sulle cellule epiteliali dello strato basale. Nei tumori sul braccio lungo del cromosoma 11 sono stati riscontrati due oncogeni: int-2 e hst; questi codificano proteine int-2 e hst con attività simile all'FGF, rispettivamente FGF-3 ed FGF-4.

TGF-β: Transforming Growth Factor-β che ha un effetto duplice, stimolatorio e inibitorio sulla crescita; è infatti un soppressore per la crescita del Linfociti T e B, dei timociti e di alcune cellule ematopoietiche, quindi è importante nei.

trattamenti anti-rigettoINK4bpost-trapianto, stimolando la produzione di p27 e p15 ,responsabili del blocco in G , inibendo i complessi cdk4/D e1cdk2/E; nei tumori, invece, ha effetto inibitorio sulla crescitaquando è secreto con modalità autocrina.È anche modulatore positivo della crescita in caso di trauma: èusato, infatti, per uso topico per la guarigione di ferite e perprocessi di riparazione ossea e cartilaginea; nei tumori agiscestimolando i fibroblasti e le cellule endoteliali favorendol'organizzazione dello stroma del tessuto tumorale.

EGF: Epidermal Growth Factor, detto anche urogastrone per lasua attività inibente la secrezione gastrica, è legatoall'iperespressione di EGFR in alcune linee di tumore:glioblastomi, carcinomi squamocellulari e tumori cerebrali. Ilrecettore EGFR, infatti, può essere codificato, solo la partecatalitica e, quindi, sempre attiva, dall'oncogene erb-B,localizzato sul cromosoma 7;

Esistono diversi tipi di recettore, erb-B-1 ma il più importante è p170. Questo recettore ha attività tirosin-chinasica.

NGF: Nerve Growth Factor è attivo nel SN sui neuroni sensoriali, simpatici e parasimpatici; nei tessuti non nervosi agisce sui neutrofili, monociti, basofili e linfociti. Caratteristica di questo fattore di crescita è che il suo recettore NGFR è il protooncogene c-trk (controparte cellulare normale del recettore TRK, Tropomiosin Receptor Kinase) che, dunque, può essere iperespresso a seguito di mutazioni; ha attività NGF tirosin-chinasica; trk codifica per due recettori: p75 ha affinità per trk tutte le neurotrofine; p140 ha affinità specifica per l'NGF.

BDGF e CNF e NT 3-5: Brain Derived Growth Factor e Ciliary Neutrophic Factor e Neuro-Trophin 3, 4 e 5, simili al NGF.

Recettori per Insulina e IGF-I e IGF-II: fattori di crescita insulin-simili, che agiscono con attività autocrina.

(Citosolica) permette l'interazione tra la proteina G ed il substrato citosolico (ad es. adenilato ciclasi). I geni di queste proteine possono far parte della categoria degli oncogeni. La superfamiglia contiene almeno cinque sottogruppi di RAS oncogeni: ras, rho/rac, rab, arf, ran. I più importanti sono le proteine ras propriamente dette. Sono i trasduttori dei segnali che dai recettori arrivano alle serin/treonin-chinasi citosoliche e, quindi, al nucleo. L'attivazione costitutiva di questi geni è responsabile dell'attivazione di questi segnali indipendentemente dal sistema ligando/recettore. È noto che la GAP aumenta di 100.000 volte l'idrolisi di GTP dalla proteina G cui è legata, quindi, il segnale si esaurisce subito; anche questa proteina può essere inattivata amplificando il segnale che la cellula ha ricevuto. Se fosforilata, infatti, la GAP perde la capacità di aumentare l'idrolisi di GTP, lasciando la proteina

isolato dal virus del sarcoma aviario 17.

Myb: isolato da due differenti virus della leucemia mieloide aviaria ed è legato alla codifica di proteine a localizzazione nucleare. La sua espressione è massima in G .14.3 O NCOSOPPRESSORI

Molti dei geni oncosoppressori sono proteine DNA-binding, fattori di trascrizione responsabili di segnali proliferativi negativi. Questi geni sono recessivi, dunque c'è bisogno che si instauri omozigosi.

RB1

Oncosoppressore RB e RB o p110: è il gene caratteristico PRB1 del retinoblastoma familiare. Il suo prodotto pRB o p110 è responsabile del legame con il complesso E2F. Questo gene si trova sul cromosoma 13. Mutazioni, legami con proteine di origine virale come LTA di SV40, E1A degli Adenovirus ed E7 del papillomavirus 16/18 possono inattivarla liberando il complesso E2F. In genere questa è attivata del TGF-β. 12

Oncosoppressore 53: il gene codifica per la proteina p53, soprannominata "sentinella"

genomica”: ha il ruolo fondamentale di indurre la sintesi di p21 (inducendo la trascrizione dell’oncogéne) legandosi al complesso cdk4/D impedendo la RAS fosforilazione di pRB. La mutazione di p53 è presente in quasi tutti i tumori (70% CA colon, 50% tumore polmonare, 40% CA mammario); è presente sul locus 17q21. Può essere inattivato mediante complessi con LTA (antigene T grande) di SV40, con E6 del papillomavirus 16/18, con E1B degli Adenovirus e con EBNA-5 di Epstein-Barr.

Oncosoppressore WT-1: è presente sul locus 11p13 associato al tumore di Wilms (nefroblastoma). Questo gene è espresso in determinati tessuti per brevi periodi: nel sistema uro-genitale (cellule renali, del Sertoli, cellule della granulosa dell’ovaio, utero), nel peritoneo fetale e in strutture muscolari e cardiache. Ha un ruolo preponderante, infatti, nella formazione degli abbozzi uro-genitali e nello sviluppo di determinate strutture specifiche.

Oncosoppressore p16: è presente sul cromosoma 9p21. Il prodotto genico è la proteina p16 che si lega a cdk4 impedendole il legame alla ciclina D arrestando la cellula in fase 12

Il fumo di sigaretta produce caratteristiche alterazioni a carico di p53: durante la combustione la liberazione di idrocarburi aromatici policiclici sono metabolizzati e i loro prodotti legano specificamente p53 bloccandolo.

Mutazioni a carico di 9p21 sono responsabili dell'insorgenza di melanomi.

4.4 G 'ENI DELL APOPTOSI E MORTE PROGRAMMATA

I geni meglio conosciuti sono quelli appartenenti alla famiglia bcl: bcl-2, bax,