Patologia e fisiopatologia generale – Tumori

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l’attivazione metabolica della dimetilnitrosamina avviene nel fegato

che producono N-idrossilazine che, in seguito a dealchilazione, è

trasformata in diazometano, che è il cancerogeno terminale

(metilante preferibilmente a livello 0-6 della guanina).

Altre nitrosamine si originano dalla combustione del tabacco.

5.2.5 Idrocarburi alogenati

Si tratta di una serie di compoti largamente usati nel campo

industriale: plastiche, resine, pesticidi etc… Il più comune è il

dicloro-difenil-tricloroetano (DDT), agente debellante della

malaria.

Il DDT, così come tutti gli altri I.A., è molto poco biodegradabile e si

accumula nel plancton e, quindi, nel tessuto adiposo dei pesci,

arrivando fino all’uomo. Un altro I.A. è la tetracloro-

dibenzodiossina (TCDD), potentissimo insetticida che determina

lo sviluppo di tumori epatici, polmonari e delle alte vie respiratorie.

5.2.6 Sostanze naturali

Le principali sostanze naturali cancerogene sono le aflatossine, in

particolare le aflatossine B1 e G1, la cicasina e il safrolo.

Aflatossine: originate dalla muffa dell’aspergillus flavus,

 possono provocare tumori quali adenocarcinomi dello stomaco e

del colon e tumori sottocutanei.

Cicasina: è contenuta nella noce Cycas, la cui farina è usata

 molto nell’Estremo Oriente. Determina la comparsa di tumori

epatici, renali e nel tubo digerente. 23

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Safrolo: è una sostanza contenuta nell’olio di sassafrasso, usata

 in laboratorio maggiormente come sostanza promuovente che

come cancerogeno.

5.3 C ANCEROGENESI FISICA

5.3.1 Radiazioni Ionizzanti

Le radiazioni elettromagnetiche ionizzanti sono i raggi X e i raggi

mentre quelle corpuscolate elettromagnetiche sono le particelle

γ, protoni e neutroni.

α, β, Raggi X e - elettromagnetiche;

γ

 Neutroni, protoni particelle , - corpuscolate.

α β



L’elettrone, in questo caso, scavalca l’intera orbita e abbandona

l’atomo che diventa ione. L’effetto ionizzante può essere

amplificato grazie al fatto che l’elettrone, appena libero, può colpire

altri elettroni e caricarli, inducendo altri episodi di ionizzazione.

Dunque si parla di ionizzazione primaria e secondaria. Una

-

volta che e perde tutta la sua energia in più, può essere inglobato

da uno ione, annullando la sua carica, o essere inglobato da un

atomo neutro rendendolo negativo. Dato che il contenuto più

grande di una cellula è l’acqua, un elettrone libero può indurre la

formazione di radicali liberi dotati di grande attività metabolica,

con la capacità di danneggiare molte molecole citoplasmatiche (tra

cui il DNA).

Le radiazioni ionizzanti in alte dosi determinano la morte della

cellula, comparsa d’aberrazioni cromosomiche irreparabili che

determinano apoptosi. Per questo si suppone che le modificazioni e

i danni siano dovuti ad un’esposizione alle radiazioni ionizzanti in

dose basse in modo da cumularsi. Le cellule più colpite, dunque,

sono quelle epiteliali, quelle delle mucose gastrointestinali, degli

epiteli, dei tessuti germinali, del midollo e specialmente i linfociti.

Osso, nervo, cartilagine e muscolo sono relativamente resistenti. In

generale le radiazioni determinano abolizione delle cellule

parenchimali con tessuto connettivo fibroso che possono

comportare disordini delle funzionalità degli organi (es.: stenosi

artero-venose), dovuto alla stimolazione della secrezione di PDGF,

FGF, e TGF-β.

Nel caso del tumore, queste determinano mutazioni puntiformi e,

in generale, instabilità genomica, che, al contrario delle aberrazioni

giganti, sono piccole e possono perpetuarsi. Le cellule, ovviamente,

sono più sensibili in fase M e S. Se i danni non sono abortivi, si può

dimostrare: 24

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 Delezioni, inversioni, traslocazioni cromosomiche (centriche,

pericentriche o acentriche se coinvolgono il centromero).

 Formazione di cromosomi ad anello.

 Legami covalenti tra DNA e proteine.

 Ossidazione e degradazione delle basi azotate.

 Scissione dei ponti fosfodiesterici.

Attivazione d’espressione di protooncogeni c-fos, c-jun e c-

 myc.

Stimolazione di secrezione di TNF.

 15

Formazione di radicali liberi , specialmente raggi X e raggi γ.

 Mutazione del gene p53.

 Possibile accorciamento dei Telomeri.



Tutti questi meccanismi determinano uno stato di instabilità

genomica indotta che, se non riparata, può essere trasmessa alle

cellule figlie e può determinare trasformazione della cellula. I

danni più frequenti sono quelli di natura leucemica, ad eccezione

della leucemia linfatica cronica.

5.3.2 Radiazioni ultraviolette

Studi indicano che le radiazioni UV sono le principali responsabili di

carcinomi spino e baso cellulari e, probabilmente, dei

melanomi maligni cutanei. Il rischio dipende dal grado di

esposizione e dalla carnagione.

Molto probabilmente le UV-B sono quelle più pericolose; la loro

cancerogeneticità è legata alla capacità di formare dimeri delle

basi pirimidiniche.

Gli effetti si esplicano con:

 aumento della pigmentazione;

 danno a cellule di Langerhans;

 danno ai cheratinociti;

 eritema, edema e infiammazione (dovute a rilascio di Il come IL-

1, metaboliti dell’acido arachidonico).

A differenza delle radiazioni ionizzanti, che determinano attivazione

di processi fibrotici, i raggi UV sono responsabili dell’attivazione di

espressione dei geni dell’elastina e di metalloproteasi che

riducono la concentrazione di collagene realizzando a rughe e

aspetto coriaceo.

L’effetto oncogeno è, molto probabilmente, cumulativo.

L’insorgenza delle neoplasie cutanee da prolungata esposizione alla

luce è spesso preceduta dalla comparsa di lesioni precancerose

15 I radicali liberi sono dannosi se formati al momento del danno al genoma, ma potenziano, invece, l’attività dei sistemi

cellulari riparativi. 25

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dette cheratosi attiniche. L’esposizione ai raggi UV può

determinare mutazioni a carico di p53 e/o attivazione di ras che

porta all’attivazione di MAPK (mitogen-activated protein kinases,

proteinchinasi attivati da mitogeni), che possono esplicare attività

mitogenica; le mutazioni e i danni, possono procedere sia in senso

apoptotico, sia in senso trasformante, dipendentemente

dall’intensità del danno e dalla sommatoria degli effetti che tendono

a bloccare o arrecare il danno.

Lo Xeroderma Pigmentosum che è caratterizzata dall’incapacità

di rimuovere i dimeri della pirimidina o della timina: questi

soggetti sono 2000 volte più sensibile ai raggi UV e in essi si

riscontra un aumento dell’incidenza delle neoplasie cutanee.

5.3.3 Cancerogenesi da corpi estranei

Fattori meccanici, anche se di lieve entità, possono esercitare

attività oncogena a condizione che agiscano per lungo tempo. È

stato riscontrato che nei siti ove in precedenza era penetrato un

corpo estraneo, come proiettili o protesi, si sviluppano neoplasie. In

genere questi sono tutti materiali che sviluppano una reazione

connettivale. In letteratura sono state riscontrate neoplasie, in

genere sarcomi in corrispondenza delle cicatrici o delle zone di

flogosi conseguenti alla presenza di uova di schistosomi o lesioni

produttive tubercolari, o su vecchie ustioni.

L’asbesto è uno dei principali elementi inorganici oncogeni,

responsabile di una buona parte dei CA polmonari e mesoteliomi;

questi si accumula in fibre attorno al nucleo.

5.4 O T

RMONI E UMORI

5.4.1 Tumori delle ghiandole endocrine

Le cellule di un tumore primitivo possono o non possono continuare

a produrre un ormone fisiologicamente sintetizzato in base al grado

di differenziazione.

I tumori il cui sviluppo appare condizionato dalla secrezione di

ormoni, sono detti ormonodipendenti. In alcuni casi l’influenza

ormonale si estrinseca solo nella genesi del tumore, mentre in altri

si estrinseca durante tutta la sua vita. Un tumore

ormonocondizionato può conservare o perdere la sua responsività

all’ormone, (ormono-responsivo/irresponsivo). In generale

l’ormonoresponsività è legata alla continua espressione dei recettori

per quell’ormone, ma può succedere che, nonostante questi siano

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presenti, possano essere assenti i meccanismi a valle di trasduzione

del segnale ormonale.

Le cellule neoplastiche, inoltre, possono presentare anche recettori

per altri ormoni che condizionano la loro crescita.

Tutti gli adenomi, quindi, tendono a secernere gli ormoni senza il

controllo dei meccanismi di feed-back, come la regolazione dell’asse

ipotalamo-ipofisario, e anche perché il numero di cellule secernenti

è maggiore. Si possono, quindi, sviluppare segni clinici legati

all’ipersecrezione ormonale.

Spesso si riconosce substrato ereditario: sindromi pluriendocrine

MEN (Multiple Endocrine Neoplasia), come la MEN 1 o Sindrome

di Wermer, caratterizzata da adenomi ipofisari, paratiroidei e

pancreatici. In questi gruppo rientrano gli Apudomi, sindrome

pluriendocrina delle cellule neuroenteroendocrine (APUD = Amine

Precursor Uptake Decarbossilation). I tumori neuroendocrini hanno

un potere metastatizzante molto più alto rispetto a quelli epiteliali.

Gli antigeni neuroendocrini sono la cromogranina, presente come

antigene della membrana delle vescicole che contengono il

neuroormone, e il NSE (Enolasi Neurormone Specifica), espressa da

tutte le neoplasie neuroendocrine.

Nell’uomo i tumori delle ghiandole endocrine sono relativamente

scarse nei confronti dei tumori dei tessuti che presentano recettori

per gli ormoni, in primo luogo la mammella, l’endometrio e la

prostata.

La ghiandola più colpita da neoplasie è la tiroide, preceduta dau un

periodo di latenza più o meno breve durante il quale si innalza la

concentrazione ematica dell’ormone tiroideo. Ciò avviene per

aumentata sintesi di TSH. 27

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5.4.1.1 CA mammella

I fattori che influenzano la comparsa del carcinoma mammario

sono:

 Precocità del menarca;

 Ritardo della menopausa;

 Gravidanze in età avanzata;

 Obesità.

La maggiore durata del periodo fecondo della vita femminile si

associa ad una maggiore incidenza di carcinoma della mammella.

Estrogeni, progesteroni e prolattina giocano un ruolo

fondamentale nella genesi del carcinoma mammario.

Gli estrogeni e i progesteroni sono i principali responsabili

dell’effetto stimolatorio sulle cellule del carcinoma mammario;

l’attività proliferativa è minore nel periodo pre-ovulatorio (quando è

più alto l’estrogeno) in confronto al periodo post-ovulatorio, nel

corso del quale si presenta un innalzamento del progesterone e

l’estrogeno si abbassa progressivamente – teoria

estroprogestinica.

L’obesità, se presente durante il menarca, è associata ad un

minore rischio d’incidenza del carcinoma mammario, infatti la

produzione di estrogeni da parte degli adipociti, dovuta alla

trasformazione degli androgeni surrenalici in estrogeni, può

indurre la comparsa di cicli anovulatori con conseguente riduzione

degli estrogeni e del progesterone con conseguente diminuzione

dell’effetto stimolatorio; al contrario, in post-menopausa, invece,

l’obesità è associata alla presenza in circolo di ormoni stimolanti.

Il carcinoma mammario può essere ormone-dipendente e non.

Sul DNA esistono sequenze ERE (estrogen responsive element), cui è

legato il Domain Binding Domain, un dominio cui è legato un altro

dominio importante detto AF1 (Activitang Factor 1) e AF2; questi

domini, soprattutto l’AF2, a riposo sono legati a dei repressori perché

hanno attività deacetilasica; se presente l’estrogeno, si lega ad una

acetilasi che acetilizzano l’istone di DNA interessato e si avvia la

trascrizione (l’istone acetilizzato presenta un alto ingombro sterico e non

può essere chiuso in cromatina).

Il carcinoma mammario presenta una elevata familiarità,

specialmente se è pre-menopausa bilaterale. Esiste la possibilità

di effettuare un test per controllare i fattori di trascrizione per le

proteine che effettuano la riparazione del DNA, chiamati prest-

cancer ½; se questi risultano mutati, si ha una alta probabilità di

sviluppare un carcinoma mammario. Spesso una delle terapie

migliori per il carcinoma mammario è l’eliminazione della fonte di

ormoni (isterectomia). Per fare ciò, bisogna effettuare un

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controllo dei recettori delle cellule della mammella per gli estrogeni

e per i progesteroni. Se la mammella risulta avere Status + per i

recettori degli estrogeni e progesterone, esiste l’80% di probabilità

che questo sia un tumore ormone-dipendente. Da notare, inoltre, è

che l’estradiolo stimola la sintesi del recettore del progesterone,

quindi il recettore del progesterone è estradiolo-dipendente.

Se i recettori hanno Status -, il tumore non è ormone-dipendente.

Tutti i tumori ormono-dipendenti hanno prognosi favorevole se si

elimina la sorgente del tumore. La cura d’elezione è l’uso di

medicinali ormono-simili, in modo da inibire la funzionalità

ipotalamica. Il tamoxifen è un farmaco importantissimo , in

quanto blocca l’aromatasi, enzima che trasforma gli androgeni in

estrogeni nella cellula della granulosa. I farmaci devono essere,

inoltre, protettive nei confronti di infarto e osteoporosi.

Il CA mammario prevede la ricerca di diversi marcatori:

CEA .

 TPA .

 CA 15.3 .

 MCA .



 CA 549 + TAG 72.

B72-73 .

 5.4.1.2 Tumore Ovarico Ormone Secernente

Solo il 5-6% dei tumori ovarici mostra attività funzionale e provoca

conseguenze endocrine. Si tratta di tumori mesenchimali (della teca

e della granulosa) e tumori dei cordoni sessuali derivati dalle cellule

ilari (a cellue Sertoli-Leydig, androblastomi e arrenoblastomi). I

tumori androgeno-secernenti ( 200 ng/dl) provocano irsutismo

e virilismo, mentre quelli estrogeno-secernenti (alto estradiolo)

provocano amenorrea associata a sanguinamenti uterini irregolari.

Ricerca di marcatori:

AFP .

 CA 125 .

 5.4.1.3 CA endometrio

Il carcinoma dell’endometrio probabilmente è giocato

dall’esposizione prolungata agli estrogeni, in contemporanea

diminuzione del progesterone, come avviene nella prima fase del

ciclo mestruale fisiologicamente. Il rischio di questo tumore era ben

otto volte più alto nelle donne che cominciarono ad usare i primi

contraccettivi. 29

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Anche il dietilstibestrolo, un estrogene sintetico, usato come

antiabortivo. Questo agisce come agente iniziante nelle figlie di

queste donne che, grazie all’azione promuovente degli ormoni del

menarca, determinava la formazione di un adenocarcinoma a

cellule chiare della vagina (originate dai dotti mulleriani).

5.4.1.4 CA prostata

Per studiare il CA prostatico bisogna prendere in esame la sua tipica

lesione precancerosa che è l’ipertrofia prostatica. In realtà si

tratta di una iperplasia dell’aliquota parenchimale della ghiandola e

di una ipertrofia dell’aliquota stromale della ghiandola. In tal modo

la prostata può aumentare di tre o quattro volte il suo volume. È

molto diffusa negli anziani. L’ipertrofia interessa generalmente la

porzione periuretrale (sensibile a androgeni ed estrogeni), mentre il

CA interessa la porzione sottocapsulare (sensibile solo agli

androgeni).

Il carcinoma prostatico, altro importante esempio di tumore

ormono-dipendente, potrebbe essere dovuto al calo della

produzione di testosterone in età senile con un relativo aumento

degli estrogeni. La sintimatologia iniziale è legata a disturbi della

minzione e tende a metastatizzare il tessuto osseo con

conseguenze gravissime. Il trattamento è costituito da

somministrazione di flutamide o ciprotene acetato che

competono a livello recettoriale con gli androgeni e specificamente

16

con il 5-diidrotestosterone .

Le analisi di laboratorio si basano sulla ricerca del PSA e sul PAP.

5.4.2 Sindromi endocrine paraneoplastiche

In questo gruppo rientrano quei tumori secernenti ormoni, e le

manifestazioni disendocrine associate, con origine ectopica. Le

manifestazioni sono associate, inoltre, ai segni clinici legati alla

presenza di masse tumorali e le compressioni da esse causate. In

genere l’asportazione della neoplasia risulta la terapia principale. La

produzione ectopica degli ormoni è relativa solamente agli ormoni

17

di natura proteica .

5.4.2.1 ACTH

16 Il 5-diidrotestosterone deriva dal testosterone mediante l’enzima 5--reduttasi; la sua concentrazione aumenta

tantissimo nei CA prostatici tanto che si pensa sia la causa principale di stimolazione del tumore.

17 In alcuni tumori, tuttavia, si può verificare l’accentuazione di alcune trasformazioni metaboliche con il risultato di un

aumento delle concentrazioni di ormoni steroidei. È il caso di alcuni epatomi ove si ha un aumento della trasformazione

di deidroepiandrosterone in estrone ed estradiolo. 30

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Pochi sono i tumori in grado di produrre ACTH in modo da

determinare la sindrome di Cushing (15%) e tra questi il

microcitoma è importante.

5.4.2.2 Gh e GhRh

La produzione ectopica di ormone della crescita e del suo fattore di

rilascio è spesso collegato al CA polmonare e dello stomaco. Dà

segni tipici dell’acromegalia.

5.4.2.3 ADH e Ossitocina

Prodotta principalmente dal microcitoma, e in parte da altri

carcinomi quali quelli prostatici ed esofagei, nel corso delle quali

queste cellule possono sintetizzare anche ossitocina e neurofisine.

5.4.2.4 Gonadotropine

Il coriocarcinoma, la mole idatiforme e svariati tumori gonadici

possono secernere gonadotropine. Spesso si riscontra un

ipertiroidismo più o meno conclamato provocato dall’attività TSH-

simile espletata dalla molecola gonadotropica.

5.4.2.5 Sostanza PTH-simile

In circa il 10% dei pazienti con tumore si sviluppa una condizione di

ipercalcemia non legata a osteolisi da osteoma o metastasi ossee,

bensì legata alla secrezione della sostanza PTH-simile secreta

frequentemente dai CA squamocellulari, CA renali e della

cistifellea.

5.4.2.6 Calcitonina

Questa sostanza è prodotta in genere da CA bronchiali, polmonari e

della mammella. Non è attiva, quindi non si riscontra ipocalcemia;

il suo dosaggio è usato come monitoraggio.

5.4.2.7 Somatomedine

Nei pazienti con tumori mesenchimali, come i mesoteliomi e

sarcomi blastici, ed epiteliali, come gli epatomi, si riscontra una

marcata ipoglicemia dovuta alla produzione di IGF-1 e IGF-2.

5.4.2.8 EPO e simili

Vari tumori renali ed extrarenali possono determinare la produzione

di EPO e fattori di crescita emopoietici, con lieve aumento

dell’ematocrito e granulocitosi ed eosinofilia, non riportabili a

stati di infezioni. Sono spesso frequenti nel Morbo di Hodgkin. 31

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5.5 C ANCEROGENESI VIRALE

I virus oncogeni sono convenzionalmente divisi in oncogeni a DNA o

a RNA. L’interazione di una singola particella virale è sufficiente per

indurre trasformazione, associata alla persistenza di tutto o parte

18

del genoma virale in quello della cellula infetta .

Il DNA virale integrato può indurre trasformazione mediante

introduzione di un nuovo gene trasformante o, mediante l’alterta

espressione di un gene preesistente.

5.5.1 Virus oncogeni a DNA

I virus a DNA modificano il loro comportamento in base allo stato di

permissività cellulare. Se la cellula è permissiva, l’infezione

determina replicazione virale; se la cellula non è permissiva, allora

la replicazione determina trasformazione. Alcune cellule possono

essere permissive per un virus e per altri no. I virus a DNA tendono

a provocare la trasformazione quando non sono nei loro ospiti

naturali. La trasformazione avviene per integrazione del DNA

originario. Le cellule trasformate non rilasciano mai virus infettivo.

La maggior parte delle cellule non permissive infettate vanno

incontro alla cosiddetta trasformazione abortiva: acquisiscono i

caratteri di crescita di cellule trasformate soo per poche

generazioni.

5.5.1.1 Papovavirus

Di questa famiglia fanno parte i Poliomavirus e i Papillomavirus.

Hanno tutti diametro compreso tra i 45 e 55 nm. Esprimono

l’antigene TSTA e l’antigene S, localizzati sulla membrana, capaci

di suscitare una reazione cellulomediata; altri antigeni come T ed U

sono localizzati a livello nucleare.

5.5.1.1.1 Poliomavirus e SV 40

La loro scoperta è legata alle leucemie murine. Hanno spiccato

tropismo per le cellule del sottocute. Il Poliomavirus e SV40

contengono proteine precoci e proteine tardive. La regione precoce

è espressa nella prima fase dell’infezione, codificando per tre

proteine: antigene T piccolo, intermedio e grande, necessari

per la trasformazione neoplastica.

T medio di Polioma, infatti, si associa alla membrana plasmatica

complessandosi con la proteina c-src.

18 Nel caso dell’EBV, il genoma virale può eistere anche in forma episomale. 32

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T grande di SV40, invece, si trova nel nucleo complessandosi con i

prodotti degli oncosoppressori p53 e RB.

5.5.1.1.2 Papillomavirus

Hanno spiccato tropismo per le cellule cutanee e delle membrane

mucose. Il DNA dei Papillomavirus contiene molteplici ORF

(sequenza continua di nucleotidi non interrotta da codoni di stop),

presenti sia nelle regioni precoci sia tardive. I geni E7 e E8 hanno

capacità di legame con proteine DNA-binding che legano il DNA,

cui è attribuita la loro capacità trasformante, o possono

complessarsi a p53.

5.5.1.2 Adenovirus

Gli Adenovirus possono causare infezioni dell’apparato respiratorio

e oculari. Questi hanno forma icosaedrica e non sono forniti di

involucro lipoproteico. Ogni virione ha diametro medio di 80 nm.

Questi provocano infezione produttiva delle cellule umane

uccidendole. Solo i geni della fase precoce sono responsabili della

trasformazione. La proteina precoce E1A forma complessi con pRB,

mentre la E1B con p53.

5.5.1.3 Poxvirus

I Pxvirus sono grandi, a forma di mattone, con un genoma lineare

di DNA bicatenario. I più importanti sono Yaba e Shope, ma

provocano tumori solo nelle scimmie. Il virus del mollusco

contagioso provoca piccole neoformazioni benigne, producendo

fattori di crescita simili all’EGF e al TGF.

5.5.1.4 EBV

Il virus di Epstein-Barr si presenta con un nucleo-capside

icosaedrico, circondato da un envelope, che possiede diverse

glicoproteine, ed ha diametro di circa 200 nm ed ha DNA a doppia

elica che codifica per circa 30 polipeptidi. Penetra a livello dell’oro-

faringe (Kiss Disease) e si moltiplica in vivo nelle cellule epiteliali,

diffondendo ai tessuti linfoidi e linfociti. Il virus di Epstein-Barr si

lega ai linfociti mediante recettori per C3d (o CD21), mediante le

proteine gp250/350 dell’envelope (EBV può avere recettori

specifici anche sull’epitelio della cervice uterina). Questo non

provoca la lisi dei linfociti B, bensì ne determina la trasformazione

in senso neoplastico immortalizzandoli. Il DNA penetra nella cellula

ospite e può essere integrato in essa o esistere in forma episomica.

33

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L’aspetto della patologia da EBV più importante è

l’immortalizzazione dei linfociti B per i quali l’EBV ha un gran

tropismo.

I linfomi associati sono non-Hodgkin di alto grado a piccole

cellule.

Un elemento costante nel 100% di questi linfomi è la

traslocazione cromosomica. In queste traslocazioni si ha

espressione dell’oncogène c-myc: la rottura del cromosoma 8,

infatti, determina la traslocazione del segmento 8q24 in posizioni

adiacenti ai geni delle Ig nei cromosomi 14 (c. pesanti), 2 (c.

leggere o 22 (c. leggere queste regolano il differenziamento

) );

dei linfociti B e sono sempre espresse. Altre mutazioni possono

interessare il gene ras. La proteina di membrana LMP-1 può,

inoltre, prevenire l’apoptosi delle cellule infette aumentando

l’espressione di bcl-2. Il 100% dei pazienti con linfoma di Burkitt

presenta un titolo anticorpale elevato per gli antigeni VCA.

Altri tumori in cui EBV è una delle principali cause sono il CNF

(carcinoma di tipo indifferenziato) e il linfoma linfocitico (in caso

di ospite immunocompromesso).

L’uso di pesce essiccato e salato contenente una gran quantità di

nitrosamine sono altri fattori ambientali per la proliferazione di CNF,

tipico della popolazione nipponica. Pazienti con CNF presentano un

alto titolo di anticorpi anti-VCA e anti-EA.

Pazienti che hanno contratto l’infezione da EBV hanno un rischio più

alto di tre volte di sviluppare un cancro. Antigeni virali sono stati

riscontrati nella cellula di Reed-Stenberg per cui si pensa che EBV

sia implicato anche nello sviluppo del linfoma di Hodgkin.

Antigeni presenti (vedi “EBV e Tumori”):

EBNA.

 VCA.

 EA.

 LMP.

 MA.

 5.5.1.5 HBV

Il rischio di carcinoma epatico è associato ad uno stato di portatore

cronico di epatite B, in cui è riscontrabile HbsAg nel sangue (questi

pazienti durante la convalescenza non hanno sviluppato anti-Hbe,

segno prognostico favorevole e indice di guarigione). I soggetti che

hanno subito l’infezione da HBV hanno maggiore rischio di

sviluppare epatocarcinoma (>200 volte). Non sono mai stati

descritti, infatti, carcinomi epatocellulari senza la presenza di

34

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sequenze DNA virali integrate o solo episomali. La caratteristica

principale del HCC è la presenza di anomalie cromosomiche in

corrispondenza del sito di integrazione del DNA virale, come

l’integrazione a livello del cromosoma 17p con perdita di un allele

del gene oncosoppressone p53.

La proteina HBx, inoltre, è responsabile dell’alterazione della

crescita delle cellule infette mediante maggiore espressione del

gene di IGF-2 e per IGF-1R; questi fattori determinerebbero un

tipo di stimolazione paracrina.

La capacità, inoltre, di indurre uno stato di danno e flogosi agli

epatociti, è un altro fattore importante di cancerogenesi; questi,

infatti, rispondono al danno con una iperplasia rigenerativa che

può aumentare il numero di possibili mutazioni e instabilità

cromosomica. Oltre a ciò, infine, è bene ricordare sostanze come le

aflatossine.

I principali markers tumorali, di grande importanza prognostica

anche nelle cirrosi ed epatici sono:

AFP .

 BFP .

 2-H-globulina .

α



5.5.2 Virus oncogeni a RNA (Retrovirus)

I virus a RNA non prendono in considerazione lo stato di

permissività delle cellule e in esse possono sia replicarsi che

determinare la trasformazione; questi, dunque, possono rilasciare il

virus infettivo. L’integrazione avviene dopo la copia del RNA virale

in DNA, mediante la transcrittasi inversa (DNA-polimerasi RNA-

dipendente).

5.5.2.1 HTVL-1 35

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È responsabile della Leucemia T umana di tipo 1 (Human T cell

19

Leukemia Virus Type 1), soprannominata anche LTA (Adult T

cell Leukemia-Lymphoma – Linfoma con Leucemia e

Ipercalcemia Associati). Il virus ha alto tropismo per i linfociti T

+

CD4 che, in seguito all’infezione, si immortalizzano, grazie al

gene tax. Questo gene funge da attivatore trascrizionale per le

LTR di HTLV-1 e per CD25, recettore di IL-2 e la stessa IL-2; si

determina, così, un loop autocrino. La trasmissione di HTLV-1

avviene attraverso il latte materno. Fenotipicamente le cellule

possono essere positive per CD3 e CD8; la forma CD4+ ha

prognosi sfavorevole.

Esiste un altro sottotipo di HTLV, detto HTLV-2, in relazione con lo

sviluppo della Tricoleucemia.

5.5.2.2 HIV

Il virus dell’HIV non è oncogeno, ma predispone l’organismo alle

neoformazioni, data la minore sorveglianza immunitaria. I soggetti

con HIV conclamato possono, infatti, avere infezioni da EBV e

avere, così, linfomi, infezioni da HTVL e da HBV, sviluppando tumori

epatici. In questi soggetti si riscontra, inoltre, un aumento di

verruche precancerose e CA squamosi cervicali ed ano-

genitali. È, inoltre, maggiore l’incidenza del sarcoma di Kaposi.

5.6 D IFETTI EREDITARI E CANCEROGENESI

Il 20% dei tumori è con etiologia endogena, di questi solo il 5% ha

un substrato ereditario. Le alterazioni genomiche alla base del

processo neoplastico sono presenti, oltre che nelle cellule tumorali,

in tutte le cellule dell’organismo perché parte integrante del

patrimonio genetico.

Bisogna ricordare, però, che queste neoplasie hanno substrato

ereditario, ma non sono ereditarie.

L’aspetto ereditario dei tumori va considerato come un addizionale

e preesistente fattore di rischio al fine dello sviluppo della

neoplasia. Il rischio può essere considerato:

Specifico: predispone per alcune patologie ben determinate,

 come il Retinoblastoma, il tumore di Wilms etc…

Generico: predispone per difetti dei geni indirettamente

 coinvolti nella trasformazione neoplastica come i geni del sistema

immunitario, del sistema metabolico cellulare che trasforma i

procancerogeni in cancerogeni etc…

19 HTLV è associato, inoltre, alla paraparesi spastica tropicale, conosciuta anche come Sindorme di Sjogren,

patologia debilitante associata a demielinizzazione. Non è chiara se gli oligodendrociti o i neuroni siano infettati dal

virus, ma sono attaccati da CTL specifici per la proteina HTLV-1 tax. È probabile che questo meccanismo autoimmune

sia implicato, inoltre, nello sviluppo di altre patologie immunodeficienti quali polimiositi e nevriti. 36

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Le alterazioni genomiche riscontrate nei tumori sono le più svariate,

come l’amplificazione genomica, attivazione d’oncogéni etc…

Tutte queste alterazioni possono essere cooperare con cancerogeni

fisici, chimici e virali in modo da aumentare la probabilità di errori

nel genoma. Tutti questi errori devono, poi, essere trasmesse e

perpetuate nel tempo.

Nell’uomo particolare importanza è legata alle immunodeficienze su

base ereditaria che predispongono ad un aumento dell’incidenza di

linfomi e leucemie .

5.6.1 Difetti di riparazione del DNA

Molti difetti possono non essere trasmessi alle cellule figlie se sono

riparati prima che la cellula vada incontro al processo replicativo.

L’esempio più importante di difetto di riparazione dei danni al DNA

è data dallo Xeroderma Pigmentosum. Questa è una patologia

caratterizzata da una marcata incidenza di tumori, quali

epiteliomi, melanomi e CA squamocellulari, legati all’incapacità

di riparare i danni al DNA.

Un’altra importante patologia è la Sindrome di Bloom che, a

differenza dello Xeroderma, presenta una maggiore incidenza di

neoplasie in tutti gli apparati. L’incapacità di riparare danni al DNA

è, dunque, legata a tutte le cellule, non solo a quelle

dell’epidermide.

Ancora vi è l’Anemia di Fanconi, caratterizzata da anemia

aplastica con malformazione dei reni e degli arti superiori.

5.6.2 Difetti del sistema enzimatico microsomiale

Il DMES è sotto il controllo del locus Ah i cui geni presiedono

20

all’attività del citocromo P-450 . Il tumore insorge in quei

soggetti che hanno un aumento dell’attività enzimatica per cui i

procancerogeni (I.A.P) sono trasformati molto rapidamente in

cancerogeni (dioli, epossidi, diol-epossidi).

5.7 P RINCIPALI NEOPLASIE A BASE EREDITARIA

5.7.1 Retinoblastoma

Il retinoblastoma è legato a due meccanismi etiologici. La prima

(60% dei casi) dipende dalla trasmissione di una mutazione che

provoca insorgenza di neoplasia, generalmente bilaterale,

plurifocale, entro i primi 15 mesi di vita. La seconda è legata alla

20 Il locus Ah regola presiede anche all’attività delle aril-idrossicarbomonossigenasi e aril-idrossicarboidrossilasi. 37

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comparsa di una mutazione somatica nel retinoblasto che provoca

l’insorgere di una neoplasia, questa volta monofocale, entro in primi

5 anni di vita. La mutazione presente nella linea germinale si

trasmette con carattere autosomico dominante. L’intervento

principale è enucleazione di uno o entambi gli occhi. Spesso il

tumore metastatizza provocando la comparsa di un secondo tumor,

l’osteosarcoma.

Il gene coinvolto è situato sulla banda q14.2 del cromosoma 13,

soprannominato RB. Questi è deleto o mutato nel retinoblastoma e

perde tutte le sue proprietà legate al controllo della proliferazione.

5.7.2 Tumore di Wilms

Il tumore renale di Wilms insorge nella prima infanzia con comparsa

entro i primi 5 anni di vita. Questi può anche insorgere, a volte, in

altre sedi dell’apparato geno-urinario. È associato, spesso, ad

21

aniridia e ritardo mentale, sindrome chiamata WAGR (Wilms

tumor, Aniridia, Genitourinary malformations, mental Retardation).

Questa patologia presenta anomalie a carico del locus 11p13 del

cromosoma 11, soprannominato WT-1.

5.7.3 CA mammario

Il CA mammario presenta anch’esso base ereditaria. Diverse sono

le alterazioni genomiche. I fattori ereditari portano alla comparsa

del tumore bilateralmente entro i 40 anni di vita. L’insieme di

queste alterazioni, data la frequenza del tumore, si pensa siano

trasmesse per via autosomica dominante.

1

Il locus maggiormente interessato è il 17q21 del gene p53.

5.7.4 CA del colon-retto

La maggior parte dei CA del colon-retto origina da lesioni

precancerose preesistenti quali polipi adenomatosi, per i quali è

possibile calcolare, in base al tipo di crescita epiteliale e alle

dimensioni, il rischio di trasformazione in carcinoma. La sindrome

ereditaria, inoltre, detta FAP (Familiar Adenomatosis Polyposis), va

aggiunta ai fattori di rischio. Questa è caratterizzata dalla delezione

5q21-22, ove sono presenti i geni APC (Adenomatosis Polyposis

Coli) e MCC (Mutated Colonic Cancer), entrambi con funzione

oncosoppressore; a questi si associa costantemente attivazione di

protooncogeni quali c-myc e ras. Tardivamente si può riscontrare

21 Presenza di malformazioni o totale assenza dell’iride. 38

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un’anomalia a carico di p53 che codifica per una proteina abnorme

non attiva.

La lesione di partenza è l’iperplasia dell’epitelio colico. Il polipo

adenomatoso, invece, si presenta in tre forme: adenoma villoso,

adenoma tubulo-villoso e adenoma villoso; la lesione tubulare è

quella a maggior rischio.

I marker più importanti sono CA 19.9 e B72-73.

5.7.5 Melanoma

Una varietà familiare di melanoma si presenta con un’incidenza del

10%. Sia il melanoma che il nevo displastico, sua lesione

precancerosa, sono caratterizzati dall’alterazione e attivazione di un

gene localizzati sul cromosoma 9p21, oncosoppressore codificante

per la proteina p16, trasmesso con carattere autosomico

recessivo. Il prodotto genico è la proteina p16 che si lega a cdk4

impedendole il legame alla ciclina D arrestando la cellula in fase

G .

1 6.0 I T

MMUNITÀ E UMORI

6.1 L A COSTELLAZIONE ANTIGENICA DEI TUMORI

Gli antigeni neoplastici possono essere divisi in due grandi gruppi:

antigeni tumore specifici TSA (tumor specific antigens) e antigeni

tumore associati TAA (tumor accociated antigens).

Molti di questi sono antigeni non espressi nel tessuto normale, ma

solo durante l’ontogenesi. Ciò significa, quindi, che antigeni presenti

in vita fetale, normalmente assenti, poi, nella vita extrauterina,

22

possono essere presentati dalle cellule neoplastiche ; sono detti

antigeni oncofetali.

6.1.1 TSA

I TSA sono antigeni la cui biosintesi nella cellula neoplastica è la

conseguenza di un fenomeno di mutazione puntiforme, o altre

anomalie geniche (delezione, inversione etc…); sono espresse dalle

cellule di un determinato tumore in un determinato tessuto.

Gli antigeni espressi dalle neoplasie indotte da cancerogeni chimici e da

virus sono TAA, dovuti, infatti, a specifiche mutazioni puntiformi, nel primo

caso, e a espressione di proteine anomale nel secondo caso, dovuto a

integrazione genomica. Nello specifico, gli antigeni dei virus a RNA sono

detti oncovirinae, mentre quelli a DNA sono oncoDNAvirinae.

22 Gli antigeni oncofetali sono indice di anaplasia cellulare. Le cellule neoplastiche ontogeneticamente seguono un

percorso inverso di differenziazione. 39

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PSA: è una glicoproteina che esfolia dalle cellule neoplastiche e

 diffonde nel sangue dove è ricercato con metodiche

immunometriche. È anche un importante marcatore di controllo.

Nei soggetti sani si trova a livelli inferiori ai 4 ng/ml. Una

ipertofia benigna può registrare livelli di PSA intorno ai 10

ng/ml. Concentrazioni superiori a 20 ng/ml devono indurre il

medico a svolgere ulteriori esami.

PAP: Fosfatasi Acida Prostatica; utile come aggiunta all’analisi di

 PSA, ma non specifico per identificare ipertrofia o CA.

CA 125: è il marker principale per il CA ovario. L’epitopo è

 veicolato da una mucina associata all’epitelio celomatico. È

fondamentale come indicatore di avanzamento della malattia in

donne trattate.

CA 15.3: è un marcatore mucinico. Levati livelli di CA 15.3, oltre

 i 31 U/ml sono descritti soprattutto in pazienti con CA

mammario. L’interessamento linfonodale è correlato con un

aumento della [CA 15.3].

MCA: mucinous-like cancer antigen; è una gliocoproteina

 acidosolubile. Presenta elevate concentrazioni in pazienti con CA

mammario. Il livello soglia è 12 U/ml. È importante nella

stadiazione.

CALLa o CD10: Common Acute Lymphoblastic Leucemia

 Antigen. Permette di distinguere le cellule della leucemia acuta

linfoblastica ALL dai linfociti normali e da quelli del midollo

+

osseo. È un antigene di differenziazione. Normalmente i CALLA

sono presenti solo all’1%.

NSE: Enolasi Neurormone Specifica, espressa da tutte le

 23

neoplasie neuroendocrine, specialmente gli Apudomi . I livelli

sierici nei soggetti normali è in media di 10 ng/ml. È importante

come valore diagnostico e prognostico, soprattutto per la

diagnosi differenziale di tumori endocrini e non endocrini.

6.1.2 TAA

Gli antigeni tumore associati sono antigeni espressi in maniera

abnorme da parte delle cellule tumorali. Questi non presentano alta

specificità, potendo essere espressi in più tessuti tumorali.

CEA: antigene carcino-embrionale. È un precorso degli antigeni

 ABh presenti su tutte le cellule epiteliali e sui GR. Il suo livello

normale è 2-10 ng/ml. Si ritrova in CA mammario e

dell’apparato respiratorio. Può essere presente in alte

23 Il NSE è spesso espresso in grandi concentrazioni insieme alla cromogranina. 40

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concentrazioni ematiche in svariati processi flogistici come

bronchiti, gastriti, pancreatici.

AFP: alfafetoproteina. È una glicoproteina con peso molecolare

 di 70.000. nel feto è sintetizzata dagli epatociti (è un antigene

oncofetale). È legata ai CA epatocellulari ed ai

teratocarcinomi. Il suo valore soglia è di 20 ng/ml.

è una proteina contenete ferro sintetizzata

α2-H-globulina:

 dagli epatociti fetali. È importante indice prognostico.

BFP: betafetoproteina. È anch’essa una proteina sintetizzata

 dagli epatociti del feto fino al settimo mese di gravidanza.

TAG-72: è legato alle metastasi di CA mammario, ma presenta

 elevata affinità anche con il CA gastrico.

B72-73: è espresso dal CA mammario e del colon-retto. Lo si

 ritrova, però, anche in tumori delle ghiandole salivari e della

cervice.

CA 19.9: questo è definito come gastro-intestinal cancer

 antigen. Livelli di CA 19.9 superiori a 37 U/ml si ritrovano in

pazienti con tumori pancreatici, gastrici, del colon e delle vie

biliari.

ASF: è un altro antigene oncofetale sintetizzato dalle cellule dei

 tumori gastrici ed esofagei.

Citocheratina TPA: antigene polipeptidico tissutale. È presente

 sulle cellue normali di tutti gli epiteli e sulle cellule neoplastiche

dell’epiteli del tratto gastroenterico, genito-urinario, della

mammella, del polmone e della tiroide.

SSC: squamous cell carcinoma antigen; è una proteina di 500

 kDa evidenziata nei citoplasmi delle cellule dei carcinomi

squamo-cellulari. Alti livelli di SSC si ritrova nei tumori

avanzati ed in maniera molto minore in malattie della pelle non

neoplastiche come la psoriasi, il pemfigo e l’eczema.

LDH : latticodeidrogenasi. L’aumento di LDH è legato alle

 condizioni vitali delle cellule neoplastiche, che soffrono di scarsi

approvvigionamenti di O ; si ha, dunque, molta glicolisi

2

anaerobia. Gli isoenzimi I e II risultano elevati nella maggior

parte delle neoplasie, in particolare nella leucemia linfoblastica

acuta, nei linfomi e nel carcinoma del testicolo,

neuroblastomi e sarcomi. Si può ritrovare anche in infarti

renali, miocardici ed in muscolo danneggiato.

TK: Timidina Chinasi; è l’enzima che promuovel’integrazione

 delle timina nel DNA, indice dell’attività proliferativa delle cellule.

È molto alta la sua concentrazione in linfomi, leucemie, tumori

cerebrali e polmonari. 41

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6.1.3 Altri Markers

PHI: fosfoesoso isomerasi; prostata, mammella e fegato con

 metastasi, tubo digerente, pancreas e polmoni.

LAP: leucina amino peptidasi; pancreas e fegato e stasi biliare.

 ALP: fosfatasi alcalina; pancreas, osso, rene e tubodigerente; è

 importante indice di stasi biliare.

Cheratina e vicentina: sono istiociti specifici rispettivamente

 per epitelio o mesenchima.

HCG e SP1: marcatori trofoblastici; se presenti sono indice

 prognostico molto negativo. Sono espressi dalla mola

vescicolare e dal coriocarcinoma e da CA polmonari.

Marcatori cinetici:

 KI67: in tutte le fasi del ciclo cellulare tranne che in G .

o 0

Ciclone: fase G .

o 1

6.2 R I

ISPOSTE MMUNITARIE

Secondo la teoria della sorveglianza immunitaria, le cellule tumorali

possono essere eliminate grazie al riconoscimento dei loro antigeni

da parte del sistema immunitario. La presenza in circolo, o in un

tessuto, di cellule tumorali non equivale alla presenza di un tumore.

Sia la immunità umorale che citotossica sono coinvolte:

Linfociti T: le cellule neoplastiche sono uccise principalmente

 +

mediante i CTL CD8 , riconoscendo peptidi derivati da proteine

mutate, o da proteine virali ad attività oncogena, presentate in

associazione con le molecolle MHC classe II. È possibile isolare

42

Appunti di Patologia e fisiopatologia generale – Tumori. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: I tumori o neoplasie rappresentano l’insieme di una popolazione cellulare somatica avente spesso un’origine monoclonale, vale a dire costituita dalla progenie di una singola cellula somatica...ecc.