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Patologia e fisiopatologia generale – Trombosi Appunti scolastici Premium

Appunti di Patologia e fisiopatologia generaleTrombosi. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: Alterazioni dell’emostasi, 1- Malattie da aumentata attività emostatica = trombosi; 2- Malattie da ridotta attività emostatica = malattie emorragiche, ecc.

Esame di Patologia generale docente Prof. D. Teti

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1- a livello delle vene degli arti inferiori (generalmente a livello delle valvole), in

particolari condizioni:

- vene varicose dilatate, dove si verifica una diminuzione della velocità del

flusso sanguigno a causa dell’aumento del calibro della vena stessa

- situazioni che determinano ostacolo al deflusso negli arti come ad esempio:

- prolungata immobilizzazione (post-operatoria; lunghi viaggi aerei)

- ridotta attività muscolare

- occlusione del drenaggio venoso

2- cuore e grandi vasi, come l’aorta. Anche nella circolazione arteriosa, infatti, si può

verificare rallentamento del flusso fino alla stasi ematica. Tale situazione è presente a

livello degli aneurismi arteriosi (situazione analoga a quella delle varici venose),

soprattutto quelli con morfologia sacculare. Il cuore stesso, in seguito ad un infarto,

può sviluppare un aneurisma paradosso: la componente riparativa fibrosa

conseguente alla necrosi del tessuto miocardio contrattile non è capace di contrazione,

anzi viene “stirata” ad ogni sistole cardiaca, fino a formare una estroflessione in

corrispondenza della zona riparata. Tale estroflessione viene riempita e stirata,

diventando tanto più evidente, quando il cuore si rimpiccolisce durante la sistole e

quindi, paradossalmente, si ingrandisce ogni volta che il cuore si riduce di dimensioni,

da cui il termine “paradosso”. Il sangue tende a ristagnare all’interno di tale aneurisma

cardiaco, come nei più comuni aneurismi sacculari dei vasi arteriosi. Altra situazione di

ristagno cardiaco è costituita dalle valvulopatie mitraliche (stenosi, insufficienza e

steno-insufficienza mitralica): in tali patologie, l’ impossibilità di deflusso del sangue

dall’ atrio sinistro nel ventricolo sinistro nella fase diastolica (stenosi mitralica) o il

rigurgito dal ventricolo sinistro nell’atrio sinistro nella fase sistolica (insufficienza

mitralica) o la combinazione dei due (steno-insufficienza mitralica) determinano

eccessiva dilatazione dell’atrio sinistro, che va incontro ad alterazione della conduzione

dello stimolo contrattile dal nodo seno-atriale a quello atrio-ventricolare, e delle

capacità contrattili del miocardio atriale, con conseguente “fibrillazione atriale”

(movimenti contrattivi asincroni e vermicolanti della muscolatura atriale, simili a quelli

di un sacchetto di plastica pieno di vermi). La fibrillazione atriale non determina

contrazioni efficaci dell’atrio sinistro, e quindi il sangue ristagna in tale cavità cardiaca.

Nell’atrio sinistro si forma un trombo che si ingrandisce fino a raggiungere quasi le

dimensioni dell’atrio stesso (trombo a palla). Tale trombo permette il flusso sanguigno

nello spazio che rimane tra il trombo e la parete atriale, ed il sangue con il suo flusso

“traumatizza” il trombo determinandone la frammentazione ed il processo di

embolizzazione. In patologia umana, infatti, la steno-insufficienza mitralica è

tristemente nota come “la malattia embolizzante per eccellenza”. E’ doveroso notare

che il trombo a palla atriale costituisce una eccezione alla definizione di “trombo”, in

quanto non presenta un punto di adesione alla parete vascolare. Questa caratteristica lo

rende libero di sbattere nelle pareti cardiache e quindi di frammentarsi con maggiore

facilità.

b) Turbolenza. Contribuisce prevalentemente allo sviluppo dei trombi arteriosi e cardiaci,

formando vortici e correnti che vanno in senso contrario al flusso sanguigno e sacche di stasi,

e tutto questo può causare danno endoteliale. Fenomeni di turbolenza con formazione di

vortici si verificano a vari livelli, dove il sangue varia bruscamente di velocità e di direzione,

oppure dove trova un ostacolo al suo normale flusso:

- punti di biforcazione, dove si instaura una condizione emodinamica per cui le

piastrine tendono ad aderire sulle pareti più esterne delle diramazioni: infatti, il sangue,

urtando contro l’angolo di biforcazione, crea dei vortici con orientamento contrario a

quello del senso della circolazione sanguigna. Tali vortici “raccolgono” l’endotelio nel

senso contrario alla sua normale embricatura e lo divelgono creando aree di

denudazione soprattutto sulle pareti più esterne delle diramazioni stesse.

- zone di stenosi, che determinano un aumento della velocità del flusso con conseguente

formazione di vortici a valle della zona di restringimento (stenosi ipertrofica della

tunica media arteriosa, che si verifica essenzialmente a livello delle arterie renali;

placche aterosclerotiche, che rappresentano un ostacolo meccanico al normale flusso

sanguigno; trombi murali organizzati e rivestiti da endotelio; stenosi arteriose per

compressione “ab-extrinseco”). In questi casi, l’asportazione del rivestimento

endoteliale si verifica con il seguente meccanismo. Lo scorrimento del sangue nei vasi

avviene in accordo ai principi del teorema di Bernoulli (P V = P V = K; il valore del

1 1 2 2

prodotto che si ottiene moltiplicando la pressione esercitata dal sangue sulle pareti

vascolari per la velocità del sangue stesso è una costante; più largo è il calibro del

vaso, maggiore la sua pressione e minore la sua velocità, e viceversa). A livello di un

restringimento del calibro vascolare il sangue acquista velocità e si precipita a valle del

restringimento con bassa pressione ed alta velocità. Già a livello del restringimento la

forte velocità del sangue può essere in grado di staccare le cellule endoteliali. Una

volta superato il restringimento la colonna di sangue “veloce” urta contro la colonna di

sangue più a valle che procede con velocità bassa ed alta pressione e quindi “rimbalza”

creando dei vortici con andamento retrogrado. Tali vortici “raccolgono” l’endotelio nel

senso contrario alla sua normale embricatura e lo divelgono creando aree di

denudazione a valle del punto di restringimento. Infatti è soprattutto a questo livello

che si sviluppano le formazioni trombotiche.

2 ALTERAZIONI DELL’ENDOTELIO VASCOLARE

-

L’alterazione dell’endotelio rappresenta il fattore principale nella patogenesi dei trombi nel

cuore (siti di infarto, valvole colpite da malattie infiammatorie) e nelle arterie.

Danni a livello endoteliale possono essere prodotti da una varietà di fattori, che, comunque,

portano come conseguenza finale al distacco delle cellule endoteliali con esposizione del

tessuto sottoendotelilale e quindi ad adesione ed aggregazione piastrinica ed attivazione della

coagulazione sanguigna con conseguente formazione di un trombo (schema 2). In realtà è

stato dimostrato che alcuni fattori sono in grado di determinare alterazioni funzionali

dell’endotelio tali da favorire l’interazione piastrina-endodelio senza che vi sia stato

necessariamente un danno endoteliale (ad esempio l’esposizione di ratti al fumo di sigaretta

provoca inibizione della sintesi di prostaciclina prodotta dalle cellule endoteliali a livello

dell’aorta può venire così a prevalere l’attività pro-trombotica dell’endotelio con

conseguente predisposizione alla formazione di trombi).

Inoltre, nelle trombosi venose, generalmente, la parete vascolare si presenta integra da un

punto di vista istologico e quindi fattori estrinseci sembrano avere un ruolo patogenetico

determinante nell’insorgenza di tali trombosi (ad esempio, l’attività fibrinolitica rilasciata dalla

cellule endoteliali delle vene degli arti inferiori è minore rispetto a quella delle vene di altri

distretti; una riduzione del tono venoso può essere un fattore patogenetico importante per

l’insorgenza di trombosi venose durante la gravidanza o nelle donne che fanno uso di

contraccettivi). Comunque, traumi diretti o alcuni fattori possono indurre danno endoteliale

anche a livello del distretto venoso.

FATTORI LESIVI PER L’ENDOTELIO

I fattori in grado si produrre un danno endoteliale sono molteplici e quindi anche i meccanismi

responsabili delle lesioni endoteliali sono diversi a seconda delle cause che li determinano

(schema 5).

- presenza di placche ateromasiche: sia la rottura localizzata che l’estesa ulcerazione della

superficie luminale di tali placche possono provocare l’esposizione di sostanze con proprietà

altamente trombogene, facilitando la formazione di trombi. Questa causa di lesione endoteliale

ha una altissima incidenza nelle lesioni cardio-cerebro-vascolari, che rappresentano il più

importante fattore di mortalità in individui anziani nella nostra società. Le placche

ateromasiche possono indurre dis-endotelizzazione anche per creazione di turbolenze del

flusso sanguigno (vedi sopra)

- ipercolesterolemia: danneggia direttamente l’endotelio e promuove l’interazione piastrina-

endotelio. Si ritiene infatti che la ipercolesterolemia determini una aumentata produzione di

superossido ed altri radicali tossici dell’ossigeno, che disattivano l’ossido nitrico, il principale

fattore rilassante per l’endotelio ed efficace anti-aggregante piastrinico inoltre, la

- iperlipidemia: determina aumento della presenza di lipidi perossidati nel sotto-endotelio.

Tali lipidi rappresentano uno stimolo per l’adesione leucocitaria lesione diretta dei leucociti

sull’endotelio. Infatti, lo stato iperlipidemico porta a deposizione ed accumulo delle

lipoproteine nel sotto-endotelio, probabilmente con il meccanismo della “trans-citosi”

endoteliale. Le modificazioni ossidative dei lipidi indotte dai radicali liberi dell’ossigeno

prodotti dai macrofagi e dalle cellule endoteliali portano alla formazione di LDL ossidate

(processo di perossidazione). Le LDL ossidate 1) sono fagocitate dai macrofagi tramite lo

“scavenger receptor” (recettore spazzino), diverso dal recettore per le LDL non ossidate; 2)

sono chemiotattiche per i monociti circolanti; 3) inducono sul versante luminale dell’ endotelio

l’ espressione di molecole adesive per i monociti; 4) sono direttamente cititossiche per le

cellule endoteliali.

- diabete: l’aumento della glicemia determina indirettamente la lesione endoteliale con

aumento del vWF e diminuita produzione di prostaciclina. Infatti, nel diabete mellito, l’azione

prevalente degli ormoni controinsulinici (per es. il glucagone), porta ad una attivazione

permanente della lipasi ormono-dipendente delle cellule adipose, con idrolisi dei trigliceridi e

continua immissione in circolo di acidi grassi (prodotti dalla scissione dei trigliceridi). I danni

sono quindi riconducibili a quelli della iperlipidemia (vedi sopra), che caratterizza lo stato

dismetabolico dei pazienti diabetici. Inoltre, la glicazione aspecifica delle proteine delle

membrane basali dei diabetici, con formazione dei cosiddetti AGE (Advanced Glycosylation

End products, prodotti finali di glicosilazione avanzata), determina il “cross-linking” delle

lipoproteine con le molecole delle membrane basali vascolari, e quindi una sorta di

“intrappolamento” definitivo di tali molecole nelle membrane basali dei diabetici, con innesco

di uno stimolo lesivo cronico sull’endotelio riconducibile alla lesione da iperlipidemia (vedi

sopra).

- infiammazione: durante la fase vascolare del processo infiammatorio i leucociti aderiscono

all’endotelio, vengono attivati e rilasciano metaboliti tossici dell’ossigeno ed enzimi

proteolitici che causano danno endoteliale e distacco delle cellule. Questo è uno degli eventi

(ma non il solo) che giustifica l’innesco dei meccanismi emostatici che si verifica sempre a

livello dei focolai flogistici. Infatti, l’agente infiammatorio può anche causare lesione

meccanica diretta dell’endotelio per rottura dei vasi o sbilanciare in senso trombogeno la

bilancia emostatica endoteliale mediante l’induzione del rilascio di IL-1 e TNF da parte dei

macrofagi stimolati dalle endotossine batteriche o dai batteri in toto. Questo processo deve

essere distinto dalle “vasculiti” (vedi sotto), termine con il quale si identifica una serie di

infiammazioni delle pareti vascolari con conseguente danno endoteliale, a patogenesi

prevalentemente immunitaria.

- neoplasie: i tumori maligni, in virtù delle loro proprietà invasive, possono infiltrare i vasi

sanguigni e determinare la formazione di processi vegetanti nel lume vascolare, in seguito a

dislocazione delle tuniche vascolari e rottura dell’endotelio. Tali vegetazioni di cellule

neoplastiche sono fonte di emboli metastatici e promuovono l’adesione piastrinica e la

coagulazione sia sulla loro superficie, sia a livello delle membrane basali endoteliali esposte

dall’azione meccanica del processo invasivo. Si deve notare a questo proposito che la tunica

avventizia dei grossi vasi (con diametro superiore ai 7 mm) è particolarmente resistente al

processo infiltrativo dei tumori maligni, quindi l’evenienza descritta sopra non è molto

frequente nella storia naturale dei tumori maligni.

- iperomocisteinemia: danneggia direttamente l’endotelio (vedi sotto)

- azione di sostanze esogene (chimiche, fisiche o tossiche): farmaci (chemioterapici), mezzi

di contrasto radiologico, radiazioni

- fumo: i prodotti di combustione del tabacco provocano fenomeni di vescicolazione

dell’endotelio e desquamazione endoteliale. Inoltre il fumo causa inibizione della sintesi di

prostacicline e diminuita sintesi di proteina S.

- azione di tossine batteriche: le endotossine possono avere vari effetti sull’endotelio:

- danneggiano direttamente le cellule endoteliali

- attivano la via alternativa del complemento →

- attivano macrofagi ed altre cellule con conseguente produzione di IL-1, TNF e IL-6

aumento dell’attività protrombogena dell’endotelio, con esposizione di TF sul lato

luminale dell’endotelio.

- condizioni che determinano alterazioni del flusso ematico, come:

- stenosi severe (la velocità di scorrimento del sangue aumenta e le forze di trazione ed i

vortici possono staccare l’endotelio) (vedi sopra)

- aneurismi (vedi sopra)

- biforcazioni arteriose (vedi sopra)

- ipertensione: le forze emodinamiche che agiscono nell’ipertensione possono portare a

estese zone di denudazione dell’endotelio

- condizioni di anossia: si ha un rigonfiamento delle cellule endoteliali e relativo

allontanamento. Negli spazi fra cellula e cellula aderiscono le piastrine. Inoltre, l’anossia è un

fattore di attivazione delle cellule endoteliali, con innesco della espressione di molecole che

sbilanciano in senso pro-trombogeno la bilancia emostatica endoteliale (espressione di TF,

secrezione di PAF, ecc.). Quindi, l’anossia può danneggiare le cellule endoteliali dal punto di

vista funzionale, senza provocare un danno morfologico evidente.

- traumi esterni (ad esempio calore o congelamento, ustioni)

- fattori immunitari:

- anticorpi specifici contro componenti dell’endotelio possono danneggiare le cellule mediante

l’attivazione del complemento (azione citotossica). In questo caso, l’innesco della formazione

del trombo avviene su superfici vascolari che hanno perduto il rivestimento endoteliale, con il

meccanismo classico che prevede l’adesione iniziale delle piastrine al sotto-endotelio.

- la presenza di immunocomplessi causa danno endoteliale. In questo caso la lesione

endoteliale riconosce una patogenesi basata su reazioni di ipersensibilità del III tipo e prende

più propriamente il nome di vasculite. Tale quadro è caratterizzato da “necrosi fibrinoide”

della parete vascolare dove si sono depositati gli immunocomplessi e da un intenso infiltrato

granulocitario peri-vascolare (da cui il termine “vasculite”). La trombosi viene innescata

attraverso meccanismi multipli, che comprendono la lesione endoteliale, l’esposizione di

fattore tessutale, il rilascio di PAF, la proprietà di alcune frazioni del complemento e degli

stessi complessi immuni di determinare adesione ed aggregazione piastrinica. Così come le

placche aterosclerotiche “complicate” rappresentano la causa più frequente di trombosi in

individui di età avanzata, le vasculiti da immonocomplessi rappresentano la causa più comune

di trombosi in età giovanile.

3 ALTERAZIONE DEI COSTITUENTI DEL SANGUE

-

Un aumento della tendenza alla trombosi è associato ad alterazioni dei costituenti del sangue

che determinano una condizione in cui il sangue tende a coagulare più rapidamente in vitro, il

cosidetto stato di ipercoagulabilità o stato protrombotico o trombofilia.

Alti livelli dei fattori della coagulazione sono stati descritti nel sangue di pazienti che sono

andati incontro a trombosi o che presentano uno stato pretrombotico, in donne in gravidanza o

donne che fanno uso di contraccettivi. Anche il fibrinogeno risulta aumentato in varie

situazioni in cui si è verificato un a danno tissutale, in seguito all’insorgenza di una reazione

infiammatoria o in seguito ad un processo trombotico. In tutti questi casi, tuttavia, non

esistono evidenze che dimostrino una correlazione fra aumento dei fattori della coagulazione e

predisposizione all’insorgenza di trombosi: si tende a pensare che questo incremento non

rappresenti la causa, ma una conseguenza dell’evento trombotico. L’insorgenza di trombosi è

dovuta non tanto ad un aumento dei fattori della coagulazione, ma piuttosto ad un certo grado

di “attivazione” della coagulazione stessa (anche in situazioni in cui non sarebbe richiesta), che

causa lo stato di trombofilia.

Molti meccanismi sono responsabili dell’attivazione della coagulazione e, da un punto di vista

clinico, gli stati di ipercoagulabilità possono essere classificati in primari (a carattere

ereditario) (schema 6) o secondari (acquisiti) (schema 7).

TROMBOFILIA PRIMARIA

Dipende da difetti che causano una riduzione quantitativa o un deficit qualitativo dei

meccanismi anticoagulanti o della fibrinolisi oppure dalla presenza di particolari varianti

molecolari o polimorfismi di alcuni fattori della coagulazione.

Una trombofilia su base ereditaria si sospetta in presenza di:

- episodi tromboembolici ricorrenti

- esordio in età giovanile o in assenza di eventi predisponenti (gravidanza o interventi

chirurgici)

- tromboembolia a localizzazione anatomica anomala (vene mesenteriche, vena porta,

vene cerebrali)

- anamnesi familiare positiva

- insorgenza di trombosi nel corso di terapie anti-coagulanti

Lo stato di ipercoagulabilità primario può dipendere da:

A) RIDOTTO CONTROLLO DELL’EMOSTASI .

La regolazione del livello plasmatico dei fattori attivati della coagulazione viene effettuata da

vari inibitori fisiologici, la cui diminuzione provoca uno stato di ipercoagulabilità. I deficit

degli inibitori riguardano:

- antitrombina III (ATIII)

- proteina C

- proteina S

- trombomodulina

ANTITROMBINA III

Il deficit di ATIII determina un’ alta incidenza di trombosi venose.

In genere il deficit di ATIII è associato a vari stati patologici, mentre si riscontra più raramente

il deficit congenito. Lo stato omozigote è probabilmente incompatibile con la vita, mentre lo

stato eterozigote risulta in alcuni casi asintomatico.

tipo I = diminuzione o assenza di ATIII

tipo II = proteina non funzionale. Le varianti ipofunzionali possono coinvolgere il sito reattivo

della molecola o il sito di legame con l’eparina oppure entrambi.

Da un punto di vista diagnostico l’ATIII presente in circolo può essere determinata mediante

dosaggio immunologico. Nella pratica di routine clinica, comunque, si effettuano prove

funzionali in grado di misurarne l’attività, mediante l’impiego di substrati cromogeni

PROTEINA C

Una carenza di proteina C è responsabile di una elevata predisposizione alla trombosi venosa.

La condizione omozigote è incompatibile con la vita, mentre la condizione eterozigote, che

può essere asintomatica, si manifesta con trombosi venose ricorrenti.

Il deficit può essere di tipo quantitativo (tipo I) o funzionale (tipo II) e di questa ultima forma

se ne conoscono numerose varianti.

La proteina C può essere dosata con saggi immunologici o saggi funzionali. In quest’ultimo

tipo di test la proteina C viene attivata dalla trombina e, una volta attivata, la sua attività

enzimatica viene misurata con l’impiego di substrati cromogeni.

PROTEINA S

Nel sangue il 60% della proteina S è complessata alla C4b binding protein, il 40% è libera.

Quella libera è quella funzionalmente attiva come cofattore della proteina C attivata.

Tipo I = diminuzione o assenza (deficit quantitativo)

Tipo II = varianti con deficit funzionali. In questo caso si hanno alti livelli di proteina con

ridotta attività funzionale

Tipo III = diminuzione della concentrazione della forma libera, con quantità normale di

proteina S totale. In questo caso si verifica un cambiamento del rapporto fra la forma libera e

quella complessata.

Per valutare il grado di deficit si effettua, con metodi immunologici, il dosaggio della proteina

S totale e successivamente il dosaggio della forma libera, dopo separazione di quest’ultima,

mediante precipitazione, dalla forma complessata.

TROMBOMODULINA

In studi recenti è stata dimostrata la carenza congenita della trombomodulina, proteina

coinvolta nel meccanismo di attivazione del complesso proteina C/proteina S, ma rimane

ancora da definire l’eventuale effetto trombogeno di questo difetto.

B) PRESENZA DI PARTICOLARI VARIANTI MOLECOLARI di alcuni

fattori della coagulazione .

FATTORE V

E’ stata recentemente descritta un’alterazione trombofilica, che sembra assumere

un’importanza sempre maggiore, nella quale si osserva il cosiddetto fenomeno della

resistenza alla proteina C attivata (APC). Si tratta di un fenomeno dovuto ad una

mutazione del fattore V (fattore V di Leiden) che non viene degradato dalla proteina C

attivata. Questa alterazione è molto frequente e, da studi recenti, sembra costituire la causa

più comune di trombofilia su base ereditaria (incidenza 2-3% nella popolazione italiana). La

resistenza alla proteina C attivata è responsabile di molti casi di trombosi venosa, soprattutto

negli individui di razza bianca e nei giovani: il rischio relativo per i portatori eterozigoti è stato

valutato in circa 5-7 volte (fini a 90 volte per gli omozigoti) rispetto agli individui senza la

suddetta mutazione.

Diagnosi: normalmente se si aggiunge proteina C attivata ad un plasma normale e si effettua

APTT si ha un allungamento del tempo di coagulazione a causa della in attivazione dei

cofattori Va della coagulazione da parte della APC aggiunta, in questi individui , invece,

questo non avviene. Per dimostrare la presenza del fattore V di Leiden si esegue il test APTT

con un plasma privo di fattore V (=allungamento dell’APTT) e si aggiunge poi il plasma in

esame: se l’APTT si accorcia vuol dire che il fattore V è normale, se invece non si corregge

e rimane allungato, vuol dire che siamo in presenza del fattore di Leiden.

La mutazione può essere diagnosticata anche mediante tecniche di biologia molecolare, come

la reazione a catena della polimerasi (PCR).

FATTORI II E VII

Negli ultimi anni sono stati effettuati studi anche su altri fattori della coagulazione e sono state

descritte varianti della protrombina e del fattore VII, che portano ad elevati livelli circolanti di

tali fattori. L’aumento del fattore II è correlato ad un aumentato rischio di trombosi

(aumento di circa 3 volte), mentre l’aumento del fattore VII risulta associato a infarto del

miocardio o a ictus.

DISFIBRINOGENEMIA

Alterazioni qualitative del fibrinogeno sono generalmente correlate a diatesi emorragica.

Esistono, comunque, alcune alterazioni del fibrinogeno (variante New York) che determinano

una attivazione spontanea del fibrinogeno a monomero di fibrina, ed altre in grado di dare

origine ad un coagulo di fibrina che è resistente in modo anomalo alla lisi da parte della

plasmina. Questo porta ad una diminuzione dell’attività fibrinolitica in vivo e può indurre una

diatesi trombotica ereditaria.

C) RIDOTTA ATTIVITA’ DEL SISTEMA FIBRINOLITICO

Il sistema fibrinolititco rappresenta un importante meccanismo di controllo della coagulazione

del sangue, che deve essere limitata nel tempo e circoscritta al punto di lesione. Un deficit di

plasmina assoluta (deficit del plasminogeno o degli attivatori del plasminogeno) o funzionale

(abnorme livello degli inibitori della plasmina) viene associata ad alto rischio di trombosi.

DEFICIT CONGENITO DEL PLASMINOGENO

Rappresenta la più frequente alterazione del sistema fibrinolitico. Anche in questo caso si

distinguono due tipi di deficit:

Tipo I = diminuzione o assenza (deficit quantitativo)

Tipo II = deficit qualitativo. In questo caso si hanno alti livelli di proteina con ridotta attività

funzionale

INIBITORE DELL’ATTIVATORE DEL PLASMINOGENO (PAI-1)

E’ stata descritta una condizione caratterizzata da un aumento dei livelli plasmatici di questo

inibitore, con conseguente diminuzione dell’attività fibrinolitica ed aumentato rischio di

trombosi venosa.

D) IPEROMOCISTEINEMIA (OMOCISTINURIA)

L’omocisteina è un aminoacido solforato derivato dal metabolismo della metionina. E’

presente in circolo per il 70% legato alle proteine plasmatiche e per il rimanente 30% è libero.

Un deficit congenito o acquisito di uno degli enzimi deputati al metabolismo endocellulare

della metionina può quindi portare alla presenza di livelli plasmatici elevati di questo

aminoacido (superiori a 100 µmol/litro).

L’iperomocisteinemia è un fattore trombogeno, che agisce con un meccanismo ancora non del

tutto chiarito.

- è stato dimostrato che in vivo induce desquamazione degli endoteli e proliferazione

delle celllule muscolari sottoendoteliali →

- effetti in vitro: - l’omocisteina induce adesione dei monociti all’endotelio

liberazione di fattore tissutale e metaboliti tossici dell’ossigeno, che danneggiano

direttamente l’endotelio; - interferenza nella formazione del complesso APC-

trombomodulina-fattore V; - inibizione della liberazione dell’attivatore del

plasminogeno; - inibizione della formazione di prostaciclina da parte dell’endotelio.

Tutti questi effetti determinano uno spostamento della “bilancia” endoteliale verso

l’attività protrombogena.

TROMBOFILIA ACQUISITA O SECONDARIA

Una situazione di trombofilia si può osservare anche in diverse malattie, acute o croniche, che,

in un modo o nell’altro, alterano il sistema emostatico o quello fibrinolitico e determinano una

attivazione della coagulazione. Si tratta di un gruppo eterogeneo di situazioni cliniche, o anche

fisiologiche, nelle quali esiste un maggiore rischio di trombosi in confronto alla popolazione

normale e sono spesso associate ad altri fattori di rischio, quali il fumo, l’obesità ed altri.

In questi casi, a differenza degli stati di ipercoagulabilità primitiva, sono presenti più difetti dei

componenti del sistema emostatico (sistema della coagulazione e piastrine) ed in molti casi non

è ancora chiara la patogenesi. Le trombofilie acquisite sono più frequenti di quelle su base

ereditaria.

La trombofilia acquisita può essere secondaria a:

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Alcuni individui con alti titoli di autoanticorpi (IgG o IgM) rivolti contro i fosfolipidi delle

membrane cellulari (fosfatidil-colina, fosfatidil-serina, fosfatidil-etanolamina, fosfatidil-

inositolo) presentano un’alta frequenza di trombosi sia venose (la maggioranza) che arteriose,

e questa condizione prende il nome di sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Le due famiglie di anticorpi anti-fosfolipidi meglio caratterizzate sono l’anticoagulante tipo

lupus (Lupus Anticoagulant, LAC) e l’anticorpo anticardiolipina (Anticardiolipin

antibody, ACA).

Il LAC è un inibitore acquisito diretto contro i componenti fosfolipidici coinvolti nel processo

della coagulazione (soprattutto fosfatidil-serina). La sua definizione di “anticoagulante” deriva

dalla sua capacità di ritardare in vitro la conversione della protrombina in trombina e quella di

“tipo lupus” dal fatto che è stato identificato per la prima volta in pazienti affetti da Lupus

Eritematoso Sistemico (LES) e, in effetti, è spesso associato a questa malattia. Gli ACA sono

un altro gruppo di anticorpi antifosfolipidi, così chiamati perché responsabili della positività

delle reazioni sierologiche per la sifilide (reazione di Wassermann) che impiegano come

antigene la cardiolipina. LAC ed ACA non sono uguali, ma appartengono a sottoclassi diverse

che riconoscono epitopi a conformazione differente.

Gli anticorpi antifosfolipidi presentano al contempo la caratteristica di inibire la coagulazione

in vitro (attività anticoagulante in vitro) che si associa alla comparsa di eventi trombotici in

vivo (attività trombogena in vivo). La loro attività trombogena in vivo non è su base

vasculitica. Questo significa che i segmenti vascolari (di solito venosi, più raramente arteriosi)

che sviluppano trombosi causata da anticorpi anti-fosfolipidi non presentano l’infiltrato

infiammatorio perivascolare granulocitario tipico delle vasculiti da immuno-complessi, i quali

scatenano il fenomeno vasculitico e la conseguente lesione dell’endotelio vascolare mediante

una reazione di ipersensibilità del III tipo (da complessi antigene-anticorpo, vedi vasculiti).

Gli anticorpi si possono formare in seguito a:

- fenomeni autoimmuni (LES, artrite reumatoide, sclerodermia…)

- risposta anticorpale ad antigeni di superfici batteriche o virali oppure da degenerazione

o necrosi di tessuti ricchi di fosfolipidi

- in alcune circostanze (la maggioranza) la causa è sconosciuta (forme idiopatiche)

L’inibizione della coagulazione in vitro è dovuta all’inattivazione del complesso

protrombinasico (fattore V, Xa, ioni calcio e fosfolipidi): interagendo con i fosfolipidi,

indispensabili per il legame calcio-dipendente fra complesso protrombinasico e protrombina,

inibiscono la conversione della protrombina a trombina e quindi la formazione del coagulo di

fibrina. La base dell’effetto trombogeno in vivo è sconosciuta, ma si ritiene che tali anticorpi

possano indurre degranulazione piastrinica (anticorpi anti-fosfolipidi della membrana

piastrinica), attivazione della cellula endoteliale con esposizione di fattore tissutale (anticorpi

anti-fosfolipidi della membrana delle cellule endoteliali), e quindi sbilanciamento in senso

trombogeno della bilancia emostatica endoteliale:

La PATOGENESI delle trombosi da anticorpi antifosfolipidi è multifattoriale e coinvolge sia

le piastrine che le cellule endoteliali:

piastrine → attivazione diretta per interazione con i fosfolipidi di membrana

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AUTORE

Sara F

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Docente: Teti Diana
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Sara F di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Teti Diana.

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