Patologia e fisiopatologia generale – Trombosi

ALTERAZIONI DELL’EMOSTASI

I disturbi dell’emostasi possono essere suddivisi in due categorie:

1- Malattie da aumentata attività emostatica = TROMBOSI

2- Malattie da ridotta attività emostatica = MALATTIE EMORRAGICHE

TROMBOSI

Processo patologico che dà luogo alla formazione di una massa semisolida aderente alla

parete vascolare almeno in un punto, detta trombo, formata dai costituenti del sangue

all’interno del sistema vascolare, quando l’individuo è in vita. Rappresenta in gran

parte l’estensione patologica dei processi emostatici normali (schema 1).

Spesso i termini trombosi e coagulazione del sangue vengono usati come sinonimi, ma in

realtà si devono fare delle distinzioni fra i due processi e quindi fra trombo e coagulo. Infatti,

con il termine “coagulazione del sangue” ci si riferisce all’attivazione della cascata della

coagulazione che porta alla formazione di trombina e quindi alla trasformazione del

fibrinogeno solubile in un polimero insolubile di fibrina. Con il termine di trombosi, invece, si

intende un processo caratterizzato da una serie di eventi che coinvolgono la parete dei vasi

sanguigni, le piastrine, senza l’adesione e conseguente attivazione delle quali non si forma il

trombo, ed il sistema della coagulazione. Il trombo si forma a partire dai normali costituenti

del sangue anche in condizioni di flusso sanguigno normale, mentre il coagulo si forma quando

il sangue si trova in condizioni di “stasi” più o meno intensa: il massimo della stasi si verifica

quando il sangue viene messo in provetta, oppure quando la circolazione sanguigna si

interrompe dopo la morte (coagulo post-mortem) o quando il sangue fuoriesce dai vasi

(accumuli extravascolari di sangue); ma una stasi si può verificare secondariamente anche a

monte o a valle di una formazione trombotica, la quale quindi si espande con la attivazione del

processo della coagulazione che può aggiungere al trombo iniziale una “coda” o una “testa”

formata da fibrina che intrappola i globuli rossi.

Il trombo è friabile, con superficie irregolare e struttura disomogenea, mentre il coagulo ha

superficie liscia e levigata e consistenza elastica.

La trombosi può essere vista come una estensione patologica del normale meccanismo

emostatico, che viene attivato quando si verifica un danno endoteliale e porta alla formazione

del tappo emostatico in seguito alla attivazione delle piastrine e del sistema della coagulazione.

I meccanismi coinvolti nella formazione del tappo emostatico e del trombo arterioso sono

essenzialmente gli stessi: sono entrambi composti da aggregati di piastrine adese all’endotelio

leso e da polimeri di fibrina che serve a stabilizzare la massa piastrinica. Il tappo emostatico

viene poi rimosso attraverso i vari meccanismi che controllano la coagulazione del sangue,

soprattutto attraverso l’attivazione del sistema fibrinolitico. Alterazioni locali e generali che

riguardano il flusso sanguigno ed i componenti ematici dell’emostasi impediscono la normale

dissoluzione del coagulo e si verifica quindi la formazione del trombo.

Più di un secolo fa Virchow stabiliva che tre principali fattori sono coinvolti nella patogenesi

dei trombi = Triade di Virchow (1856):

- Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso sanguigno

- Alterazioni dell’endotelio vasale

- Alterazioni dei componenti ematici dell’emostasi

Ancora oggi questa triade rimane valida e negli ultimi anni è stata riconosciuta l’importanza

preminente delle alterazioni dell’endotelio vasale.

Formazione del trombo

Molti stimoli lesivi possono produrre danni alla continuità dell’endotelio vascolare

determinando l’adesione delle piastrine, con conseguente attivazione, reazione di rilascio del

contenuto dei granuli ed aggregazione (schema 2). Si forma così il trombo bianco, che

costituisce la parte iniziale del trombo, formato solo di piastrine. Nel contempo, localmente

viene attivato anche il meccanismo della coagulazione (la via intrinseca con attivazione del

Sistema Plasmatico Attivabile da Contatto per la presenza di cariche negative nel sotto-

endotelio, la via estrinseca per esposizione del fattore tessutale sotto-endoteliale e per

espressione del TF da parte dell’endotelio peri-lesionale) perciò, insieme con le piastrine, si

troveranno polimeri di fibrina che stabilizzano ulteriormente il trombo bianco. C’è da notare

(vedi sotto) che nelle arterie, dove l’azione di dilavamento della corrente sanguigna è

particolarmente intensa, e dove la produzione dell’attivatore del plasminogeno di tipo tessutale

(tPA) è molto alta per la forte “trazione” esercitata sull’endotelio dalla velocità di scorrimento

del sangue, il trombo può rimanere “bianco”, cioè con sola o prevalente componente

piastrinica. Quando il reticolo di fibrina è particolarmente stabile e abbondante riuscirà a

trattenere globuli rossi e leucociti, formando uno strato rosso (trombo rosso) sovrapposto al

trombo bianco. L’alternanza di strati bianchi (prevalenza di piastrine) e di strati rossi

(prevalenza di globuli rossi e fibrina) dà luogo al trombo variegato (detto così per la presenza

di strie alternanti di due colori, chiamate strie di Zahn, in onore dell’anatomo patologo che le

ha descritte per la prima volta). La parte terminale di un grosso trombo si presenta di solito

omogeneamente rossa. La formazione di trombo bianco, rosso o variegato dipende dalla

localizzazione e dal flusso sanguigno: nelle arterie, dove il flusso è rapido, si verifica una

diluizione dei fattori della coagulazione. La coagulazione del sangue è in questo caso

“sfavorita” ed il trombo che si forma è costituito prevalentemente da piastrine (trombo

bianco). Nelle vene, invece, dove il flusso è lento, si ha un accumulo dei fattori della

coagulazione con formazione di fibrina che intrappola i globuli rossi (trombo rosso).

I trombi si possono sviluppare in qualsiasi punto del sistema cardiovascolare: all’interno delle

cavità cardiache, sulle cuspidi valvolari, nelle arterie, nelle vene e nei vasi del microcircolo.

Tutti i trombi sono adesi in modo solido alla parete cardiaca o dei vasi e presentano forme e

dimensioni variabili: da piccole masse vagamente sferiche a strutture allungate in cui si

possono distinguere una “testa”, nel punto di origine del trombo, ben adesa alla parete, un

“corpo” ed una “coda” libera nel lume del vaso o lassamente attaccata. Nella circolazione

arteriosa la coda si forma in senso retrogrado, mentre nelle vene si forma nella stessa direzione

del flusso e tende a frammentarsi dando origine ad un embolo.

Trombi arteriosi (schema 3)

- Generalmente si formano su una superficie endoteliale lesa, spesso su lesioni di tipo

aterosclerotico ulcerate (si ricorda a questo proposito che la formazione di trombi arteriosi su

placche aterosclerotiche “complicate” costituisce la più importante causa di morte nella nostra

società).

- Si presentano come masse compatte, bianche (con prevalente o esclusiva componente

piastrinica) e tendono a rimanere parietali. Quando si formano nel cuore o nell’aorta sono di

tipo variegato, formati da strati alternati chiari di piastrine e strati più scuri, contenenti fibrina

→

e globuli rossi strie di Zahn, visibili anche all’esame macroscopico. Nelle arterie di piccolo

calibro le strie non sono evidenti ed i trombi si presentano all’esame macroscopico di un

colore grigiastro, ma l’esame microscopico dimostra che anche questi trombi sono formati da

zone rosse e zone bianche irregolari e scarsamente definite.

- I trombi arteriosi delle cavità cardiache e dell’aorta sono molto aderenti alla struttura

sottostante, occupano solo una parte del lume vascolare (che in questi compartimenti è molto

ampio) e sono detti perciò trombi murali.

- I trombi arteriosi possono aumentare di volume fino a riempire tutto il lume vascolare: si

parla in questo caso di trombi occlusivi.

Trombi venosi (flebotrombosi) (schema 3)

- Si formano nei comparti venosi dove la stasi ematica è più accentuata (dilatazioni varicose

degli arti inferiori, dove viene perduta la continenza delle valvole venose, cisterne venose della

pianta dei piedi).

- Tendono sempre a diventare occlusivi e si estendono lungo la parete, creando un lungo

stampo nel lume del vaso, in direzione del cuore.

- Poiché questi trombi si formano in un ambiente di stasi sanguigna, contengono più globuli

rossi imbrigliati ed assomigliano ad un coagulo: sono quindi definiti trombi rossi o da stasi.

- Si formano spesso a livello delle valvole delle vene, dove si producono vortici e dove il

sangue ristagna con maggiore facilità.

- La trombosi venosa (flebotrombosi) interessa quasi sempre (90% dei casi) le vene degli

arti inferiori

- Tromboflebite: pur essendo composti prevalentemente da coagulo (fibrina + globuli rossi),

la componente piastrinica del trombo rilascia spesso grandi quantità di mediatori chimici

dell’infiammazione e fattori di crescita. Anche nel processo della coagulazione originano

mediatori chimici dell’infiammazione (sistema delle chinine, fibrinopeptide B). Quando la

componente infiammatoria associata al trombo assume dimensioni morfo-funzionali

clinicamente apprezzabili (con dolore, arrossamento e tumefazione dell’arto sede di trombosi

venosa), si parla più propriamente di tromboflebite.

Vegetazioni

Un trombo che si sviluppa su una valvola cardiaca viene definito “vegetazione”. Tali

formazioni, che si protendono come un cespuglio dalla superficie della valvola all’interno delle

cavità cardiache, possono raggiungere la lunghezza di 2-3 cm; le loro diramazioni sono molto

friabili e possono distaccarsi ed embolizzare. Le vegetazioni si sviluppano più facilmente sui

lembi delle valvole del cuore sinistro, dove la forza di contrazione ed il conseguente micro-

trauma meccanico sono più intensi che nel cuore destro, con maggiore tendenza alla dis-

endotelizzazione delle superfici valvolari in seguito ai vortici che si creano nelle fasi di

apertura e chiusura (soprattutto nei casi di insufficienza e stenosi valvolare). Le vegetazioni

valvolari sono spesso espressione di una endocardite infettiva. Questo termine identifica la

crescita di un micro-organismo su una superficie endoteliale, solitamente una valvola,

all’interno del cuore. I microrganismi (mediante l’azione delle esotossine e delle endotossine)

determinano lesione e perdita del rivestimento endoteliale ed innesco della formazione del

trombo vegetante. Sono molti i microrganismi gram-positivi (soprattutto della famiglia degli

Streptococchi) e gram-negativi che possono dare endocardite. In particolare lo Streptococcus

Viridans è causa di endocardite infettiva, ma sembra che tale microrganismo, più che

determinare lesione dell’endotelio valvolare, tenda a svilupparsi su aree di lesione endoteliale

preesistente. In questi casi, i trombi e le loro vegetazioni sono impregnati di microrganismi e

possono originare “emboli settici” con episodi di settico-piemia diffusa a vari organi. Le

vegetazioni cardiache possono conseguire anche a “endocarditi sterili”: tale situazione si

verifica in pazienti affetti da tumori maligni (endocardite marantica: si ricorda a questo

proposito lo stato trombofilico secondario tipicamente associato alla presenza di tumori

maligni) e in soggetti portatori di Lupus Eritematoso Sistemico (LES). In questo ultimo caso i

trombi vegetanti (endocardite di Libman-Sacks) possono svilupparsi a livello di lesioni

endoteliali endocardiche determinate dalla deposizione di complessi antigene-anticorpo,

tipicamente abbondanti nell’ albero circolatorio di questi pazienti e causa di vasculiti da

deposizione di complessi immuni in una grande quantità di organi.

1- ALTERAZIONI DEL NORMALE FLUSSO SANGUIGNO

Il flusso del sangue nei vasi segue le leggi del flusso laminare. [Il sangue tende a scorrere in strati

cilindrici concentrici: quelli più interni (dove si dispongono i globuli rossi e, un po’ più perifericamente, le

piastrine) sono più veloci di quelli periferici e più vicini alle pareti. Le piastrine, quindi, non raggiungono la

parete endoteliale e questo spiega perché normalmente le cellule non aderiscono all’endotelio e non formano

aggregati.]

Il flusso laminare viene alterato in determinate condizioni (schema 4):

- riduzione della velocità del flusso (stasi ematica)

- variazione della regolarità del flusso (turbolenza)

a) Stasi ematica. E’ importante soprattutto per il compartimento venoso. Il rallentamento del

flusso sanguigno è il maggiore responsabile di trombosi venosa a causa a) di un maggiore

contatto sull’endotelio dei fattori della coagulazione e delle piastrine: infatti, la modificazione

del flusso laminare avvicina le pisstrine all’endotelio, favorendone l’adesione; inoltre, è

presente un ostacolo alla diluizione e quindi all’allontanamento dei fattori della coagulazione

attivati e viene ritardato l’afflusso di inibitori della coagulazione; b) di una sofferenza ipossica

dell’endotelio (legata ad una maggiore estrazione di ossigeno nei capillari congesti, con ridotto

afflusso di sangue fresco), la quale induce l’endotelio ad esporre sulla propria superficie il

fattore tessutale, riduce al contempo la presenza di trombomodulina e determina rigonfiamento

e retrazione delle cellule endoteliali con esposizione del sotto-endotelio; c) di un minore

rilascio di attivatore tessutale del plasminogeno (tPA). In altre parole, la stasi induce uno

sbilanciamento della bilancia emostatica endoteliale in senso pro-trombogeno. La riduzione del

flusso sanguigno può dipendere da cause generali o da cause locali.

Cause generali:

- insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza del cuore destro). Tale situazione si

verifica in tutte le situazioni di sbarramento al deflusso del sangue dal cuore destro con

conseguente insufficienza cardiaca destra (per es. embolia polmonare, enfisema, fibrosi

polmonare, insufficienza cardiaca sinistra, pneumotorace iperteso, emopericardio e

pericarditi essudative, ecc.), in cui il flusso sanguigno rallenta in modo significativo ed

il sangue rimane congestionato a monte dell’atrio destro.

- patologie che provocano iperviscosità del sangue, come ad esempio:

- policitemia (stasi nei piccoli vasi)

- anemia falciforme, dove i globuli rossi deformati causano occlusione vascolare

- ipergammaglobulinemia monoclonale e macroglobulinemia di Waldenstrom

Cause locali:

1- a livello delle vene degli arti inferiori (generalmente a livello delle valvole), in

particolari condizioni:

- vene varicose dilatate, dove si verifica una diminuzione della velocità del

flusso sanguigno a causa dell’aumento del calibro della vena stessa

- situazioni che determinano ostacolo al deflusso negli arti come ad esempio:

- prolungata immobilizzazione (post-operatoria; lunghi viaggi aerei)

- ridotta attività muscolare

- occlusione del drenaggio venoso

2- cuore e grandi vasi, come l’aorta. Anche nella circolazione arteriosa, infatti, si può

verificare rallentamento del flusso fino alla stasi ematica. Tale situazione è presente a

livello degli aneurismi arteriosi (situazione analoga a quella delle varici venose),

soprattutto quelli con morfologia sacculare. Il cuore stesso, in seguito ad un infarto,

può sviluppare un aneurisma paradosso: la componente riparativa fibrosa

conseguente alla necrosi del tessuto miocardio contrattile non è capace di contrazione,

anzi viene “stirata” ad ogni sistole cardiaca, fino a formare una estroflessione in

corrispondenza della zona riparata. Tale estroflessione viene riempita e stirata,

diventando tanto più evidente, quando il cuore si rimpiccolisce durante la sistole e

quindi, paradossalmente, si ingrandisce ogni volta che il cuore si riduce di dimensioni,

da cui il termine “paradosso”. Il sangue tende a ristagnare all’interno di tale aneurisma

cardiaco, come nei più comuni aneurismi sacculari dei vasi arteriosi. Altra situazione di

ristagno cardiaco è costituita dalle valvulopatie mitraliche (stenosi, insufficienza e

steno-insufficienza mitralica): in tali patologie, l’ impossibilità di deflusso del sangue

dall’ atrio sinistro nel ventricolo sinistro nella fase diastolica (stenosi mitralica) o il

rigurgito dal ventricolo sinistro nell’atrio sinistro nella fase sistolica (insufficienza

mitralica) o la combinazione dei due (steno-insufficienza mitralica) determinano

eccessiva dilatazione dell’atrio sinistro, che va incontro ad alterazione della conduzione

dello stimolo contrattile dal nodo seno-atriale a quello atrio-ventricolare, e delle

capacità contrattili del miocardio atriale, con conseguente “fibrillazione atriale”

(movimenti contrattivi asincroni e vermicolanti della muscolatura atriale, simili a quelli

di un sacchetto di plastica pieno di vermi). La fibrillazione atriale non determina

contrazioni efficaci dell’atrio sinistro, e quindi il sangue ristagna in tale cavità cardiaca.

Nell’atrio sinistro si forma un trombo che si ingrandisce fino a raggiungere quasi le

dimensioni dell’atrio stesso (trombo a palla). Tale trombo permette il flusso sanguigno

nello spazio che rimane tra il trombo e la parete atriale, ed il sangue con il suo flusso

“traumatizza” il trombo determinandone la frammentazione ed il processo di

embolizzazione. In patologia umana, infatti, la steno-insufficienza mitralica è

tristemente nota come “la malattia embolizzante per eccellenza”. E’ doveroso notare

che il trombo a palla atriale costituisce una eccezione alla definizione di “trombo”, i