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1. Kinasi

ATTIVANTI: CAK su Thr160

INATTIVANTI: Wee1 su Thr14 e Tyr15, poi rimossi dalla CDK-fosfatasi Cdc25

2. CKI, inibitori ad attività non kinasica appartenenti a due classi:

a. INK4 sono inibitori binari -1CKI-1CDK- nei confronti di CDK4 e CDK6. Fra di essi:

i. p18 inibisce CDK6

ii. p15 stimolato dal TGFβ via SMAD

iii. p16, frequentemente mutato in gliomi e tumori di testa e collo, induce senescenza

iv. p14/p19/ARF condivide il promotore con p16 ma soprattutto inibisce MDM2, disinibendo

p53 e promuovendo il rilascio di p21, che blocca il ciclo cellulare

b. Cip/Kip inibitori ternari di tutti i complessi

i. p21 inibisce Ciclina D/CDK4 e Ciclina E/CDK2 = blocco transizione G /S

1

Ciclina A/CDK2 = blocco replicazione e fase S

Ciclina B/CDK1 in minor misura = blocco mitosi (fase M)

ii. p27 impedisce che CAK attivi CDK2, mantenendo la cellula in G . p27 è ipoespresso in

0

tumori di colon e mammella e conferisce prognosi negativa; qualora ciò si accompagni

anche ad aumento dell’espressione della sua E3Ub-ligasi, Skp2, la prognosi è ancora più

infausta.

Fattori di crescita inibiscono l’attivazione delle CKI attraverso cascate kinasiche; ad esempio, se AKT

fosforila il sito contenente la NLS, la sequenza di localizzazione nucleare, in una CKI, ne induce la

estromissione del citosol e la perdita di effetto. AKT è iperattivo per eccesso di stimolazione da parte di ERB

B2 o per mancata inibizione da parte di PTEN.

S -

PINDLE CHECKPOINT PROTEINS

Come Bub e Mad, in caso di errori di segregazione provvedono a inibire la prosecuzione della mitosi

attraverso il blocco di PLK, che promuove il clivaggio della SECURINA da parte di APC/Cdc20 (così la

Separina diventa Separasi e cliva la Coesina= separazione dei cromatidi). Sono inoltre in sperimentazione

inibitori sintetici di PLK (1-4) e AURORA KINASI A, B, C; quest’ultima favorisce l’assemblaggio del fuso

e la separazione dei cromatidi e, quando sovra espressa, induce gravi aneuploidie nelle cellule tumorali.

P53

Fattore trascrizionale indotto da stress cellulare, ha breve emivita in quanto è ubiquinato costantemente da

MDM2, a sua volta inibito da p14/ARF. Le funzioni di p53 sono molteplici e protettive nei confronti dello

sviluppo neoplastico: dapprima esso ARRESTA IL CICLO inducendo p21, in secondo luogo promuove la

riparazione del DNA, laddove danneggiato e, qualora non sia possibile, induce apoptosi o senescenza. (p300

attiva p53 acetilandolo).

I fattori che scatenano la produzione di p53 sono:

• Danno al DNA

• Stress ipossico

• Pochi nutrienti o nucleotidi (AMPK)

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (PERUGIA, TERNI)
SSD:
Università: Perugia - Unipg
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher The Cannibal di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e fisiopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Perugia - Unipg o del prof Grignani Francesco.

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