Patologia e fisiopatologia generale - Oncosoppressori

ONCOSOPPRESSORI

Geni che limitano la crescita cellulare. Per far sì che si sviluppi un tumore è necessario lo stato di perita di

funzione in OMOZIGOSI degli alleli di detti geni. È possibile dunque ereditare un allele mutato (FIRST

HIT) e non per questo sviluppare tumori prima che si alteri anche l’altro allele (SECOND HIT secondo

l’ipotesi di Knudson, che studiò il retinoblastoma ereditario). La perdita di eterozigosi LOH può verificarsi

per perdita di un cromosoma, delezione interstiziale oppure disomia uniparentale.

RB

Primo gene oncosoppressore scoperto, è localizzato in 13q14 in un locus attiguo a quello dell’Esterasi D, che

spesso risulta colpita dalle stesse delezioni (anziché essere presenti due forme isozimatiche, nei tumori

manca l’isoforma del cromosoma 13) in quanto co-segrega con Rb. È spesso mutato in SCLC, osteosarcoma,

glioblastoma, cancro della vescica e della mammella, nonché nel NSCLC.

La proteina Rb (o p105) è una fosfoproteina nucleare a distribuzione ubiquitaria. Nelle cellule quiescenti è

ipofosforilato ed è responsabile del mantenimento in fase G insieme ad altre due proteine pocket: p130

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p107. Esse inattivano i promotori dei fattori trascrizionali (cicline, CDK, myc, fos, jun,B-myb) necessari per

il passaggio in S attraverso la deacetilazione degli istoni dei promotori. Così facendo

Rb inattiva i fattori trascrizionali forti: E2F1, E2F2, E2F3 + E2F4

P107 e p130 quelli deboli: E2F4, E2F5

Sovraespressione di E2F sfugge tuttavia al controllo delle proteine pocket.

Rb recluta anche una ISTONE-METILTRANSFERASI inibitoria, SUV39H1

Rb inibisce il passaggio G -> S ->G in forma DEFOSFORILATA e sempre associata a HDAC,

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legando SWI/SNF –un complesso di rimodellamento dei nucleosomi-. Così facendo, blocca la

trascrizione di Ciclina A ed E. Una volta fosforilata dal complesso Ciclina D/CDK4, Rb+SWI/SNF

inibisce la trascrizione del gene per la Ciclina A mentre la Ciclina E è libera da inibizioni e si

associa a CDK2. Questo complesso fosforila Rb e promuove il distacco di SWI/SNF, disinibendo

così l’espressione della Ciclina A, necessaria per il passaggio in G .

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COMPLESSI CICLINE-CDK

Hanno attività kinasica e presiedono il ciclo cellulare nelle sue varie fasi; la trascrizione dei loro geni è

indotta da vie molecolari attivate da FATTORI DI CRESCITA.

Esistono 20 cicline di mammifero (10 sono le principali) e tutte posseggono una Destruction Box per il

riconoscimento e l’ubiquitinazione. Questa avviene grazie a un apparato formato da

E1= Ubiquitin activating enzyme che lega, con consumo di 1ATP, 1 Ub e la trasferisce a

E2= Ubiquitin conjungating enzyme che lega

E3=Ubiquitin protein ligase che trasferisce l’Ub legata a E2 al substrato. Due complessi E3 sono coinvolti

nella degradazione delle proteine del