Patologia e fisiopatologia generale - Oncosoppressori

PTEN

È una fosfatasi antagonista di PI3K e spesso si trova parzialmente inibito nei tumori. Il suo bersaglio è il

PIP3, responsabile dell’attivazione di PDK e conseguentemente di AKT, una kinasi con funzioni

proliferative, trofiche, anti-apoptotiche, pro-invasive. La via PTEN-AKT-mTOR è coinvolta anche in

patologie cardiache e nell’insorgenza di amartomi. Alcune patologie ereditarie traggono origine proprio da

alterazioni di questa cascata di segnalazione (VHL, Huntington, Wolff-Parkinson-White). mTOR, forte

promotore del metabolismo, è molto attivo nelle cellule tumorali e stimola la sintesi proteica in risposta a

stimoli di superficie e disponibilità di Glut e aa.

È anche co-responsabile dell’EFFETTO WARBURG neoplastico, che porta alla conversione del

metabolismo ossidativo da prevalentemente mitocondriale a prevalentemente glicolitico, probabilmente per

aumentare la disponibilità complessiva di O e nutrienti in tessuti in rapida crescita quali quelli tumorali. Il

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meccanismo di induzione è semplice: vengono stimolati gli enzimi glicolitici e la LDH e inibiti quelli che

porterebbero all’ingresso del piruvato nel Ciclo di Krebs (es. PDH viene inibita dalla PDK).

PTEN è bersaglio di un oncomiR e frequentemente si ritrova una lieve carenza nella sua attività negli stadi

precoci di trasformazione neoplastica. Solo dopo un’eventuale mutazione LOF di p53 sarà possibile la

completa perdita di PTEN, che in condizioni di apoptosi inalterata induce morte cellulare per fail safe.

BRCA1 BRCA2

E

Brca1 è una proteina codificata dal cromosoma 17q21 e implicata in molteplici meccanismi di controllo del

ciclo cellulare e dell’integrità del DNA. In fase S e G , infatti, è un sensore di danno al DNA: in risposta a

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tale evento induce modificazione della cromatina per favorire l’aggancio dei complessi di riparazione del

DNA: inoltre promuove le funzioni di ATM e Chk1, blocca il ciclo cellulare promuovendo la sintesi di p21,

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