Patologia e fisiopatologia generale - oncogeni

Oncogeni

Sei classi di oncogeni

Esistono sei classi di oncogeni:

Fattori di crescita

Nonostante la produzione dei fattori di crescita sia sovente sovrabbondante, è raro che i geni preposti alla loro sintesi risultino mutati. Più frequentemente, infatti, la mutazione avviene a valle, in proteine trasduttrici del segnale. I fattori di crescita (EGF, FGF, VEGF, CSF-1, PDGF) prodotti agiscono quindi in maniera autocrina e paracrina, e inducono la propria sintesi anche da parte delle cellule stromali e leucocitarie.

• C-Sis (PDGF) scoperto come oncogene virale, induce in vitro trasformazione dei fibroblasti. Una traslocazione può provocare la fusione Col1A1/sis.
• Hst-1, Hst-2 (famiglia FGF) sono amplificati in tumori gastroenterici e della mammella.
• Sonic Hedgehog: Sebbene non sia propriamente un fattore di crescita, è una proteina secretoria coinvolta nella transizione epitelio-mesenchimale. Essa lega il suo recettore PTCH attivando SMO, che inibisce il clivaggio inibitorio della proteina Gli all’interno dei microvilli. La proteina Gli, intera, è libera di traslocare nel nucleo e promuovere la trascrizione di c-myc, ciclina D e di reprimere quella del locus INK4A. Mutazioni inattivanti di SHH inducono alterata organogenesi e possibile ciclopia, mentre quelle iperattivanti sono tipiche della Sindrome di Gorlin o del Basalioma nevoide ereditario.

Recettori dei fattori di crescita

Sono gli oncogeni più frequentemente attivata. La tipologia maggiormente interessata da mutazioni è quella dei recettori ad attività tirosin-chinasica; in seguito ad alterazione genica, essi possono risultare costitutivamente attivi.

• HER2/neu (EGFR): Amplificazione genica nel 20% dei CR mammari. HERCEPTIN (Ab anti TK). Sovraespressione da parte del fattore trascrizionale nell’80% dei NSCLC. GEFITINIB (inibitore recettoriale). Alterazione del dominio transmembranario con dimerizzazione costitutiva. Mutazione del dominio citosolico e iperattività catalitica, con possibile perdita di specificità di substrato.
• RET (recettore di fattori neurotrofici): Alterazione del dominio extracellulare e dimerizzazione costitutiva MEN2A. " " " citosolico e perdita di specificità per il substrato MEN2B.
• PDGF-R: Formazione di una proteina di fusione per traslocazione cromosomica, dotata di attività catalitica kinasica. Ne sono dotati i Carcinomi papillari della tiroide. Il PDGF-R è un potenziale bersaglio dell’IMATINIB.
• Altri recettori mutati:
• Flt3, una TK 3-FMS simile mutata in molte leucemie mieloidi acute, conferisce prognosi negativa.
• c-fms, recettore del M-CSF.
• c-kit, stem cell factor, recettore del mutate in leucemie acute e GISTs, è inibito selettivamente da IMATINIB. In caso di tumori GISTs resistenti all’imatinib si adopera il SUNITIB.
• TRK, recettore di NGF.
• ROS.

Trasduttori del segnale

Src: La Tirosin-kinasi citoplasmatica lega il dominio citoplasmatico dei recettori dei fattori di crescita.