Patologia e fisiopatologia generale - oncogeni

FATTORI DI CRESCITA

1. Nonostante la produzione dei fattori di crescita sia sovente sovrabbondante, è raro che i geni preposti

alla loro sintesi risultino mutati. Più frequentemente, infatti, la mutazione avviene a valle, in proteine

EGF, FGF, VEGF, CSF­1, PDGF)

trasduttrici del segnale. I fattori di crescita (HGF, prodotti

agiscono quindi in maniera autocrina e paracrina, e inducono la propria sintesi anche da parte delle

cellule stromali e leucocitarie.

c­sis (PDGF) scoperto come oncogene virale, induce in vitro trasformazione dei fibroblasti. Una

I. traslocazione può provocare la fusione Col1A1/sis

Hst­1, Hst­2 (famiglia FGF) sono amplificati in tumori gastroenterici e della mammella

II. Sonic Hedgehog

Sebbene non sia propriamente un fattore di crescita, è una proteina secretoria

III. transizione epitelio­mesenchimale.

coinvolta nella Essa lega il suo recettore PTCH attivando

SMO, che inibisce il clivaggio inibitorio della proteina Gli’ all’interno dei microvilli. La proteina

c­myc, ciclina D

Gli , intera, è libera di traslocare nel nucleo e promuovere la trascrizione di e di

A

reprimere quella del locus INK4A. Mutazioni inattivanti di SHH inducono alterata organogenesi

e possibile ciclopia, mentre quelle iperattivanti sono tipiche della Sindrome di Gorlin, o del

Basalioma nevoide ereditario.

RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA

2. Sono gli oncogeni più frequentemente attivata. La tipologia maggiormente interessata da mutazioni è

tirosin­kinasica;

quella dei recettori ad attività in seguito ad alterazione genica, essi possono

risultare costitutivamente attivi

℘ HER2/neu (EGFR)

Amplificazione genica nel 20% dei CR mammari HERCEPTIN (Ab anti TK)

¤ Sovraespressione da parte del fattore trascrizionale nell’80% dei NSCLC GEFITINIB

¤ (inibitore recettoriale)

Alterazione del dominio transmembranario con dimerizzazione costitutiva

¤ Mutazione del dominio citosolico e iperattività catalitica, con possibile perdita di

¤ specificità di substrato

℘ RET (recettore di fattori neurotrofici)

Alterazione del dominio extracellulare e dimerizzazione costitutiva MEN2A

¤ “ “ “ citosolico e perdita di specificità per il substrato MEN2B

¤

℘ PDGF­R

Formazione di una proteina di fusione per traslocazione cromosomica, dotata di attività

¤ catalitica kinasica . Ne sono dotati i Carcinomi papillari della tiroide. Il PDGF­R è un

potenziale bersaglio dell’IMATINIB

Altri recettori mutati:

℘ Flt3, una TK 3­FMS simile mutata in molte leucemie mieloidi acute, conferisce prognosi

negativa

℘ c­fms, recettore del M­CSF

℘ c­kit, stem cell factor,

recettore del mutate in leucemie acute e GISTs, è inibito selettivamente

da IMATINIB. In caso di tumori GISTs resistenti all’imatinib si adopera il SUNITIB.

℘ TRK, recettore di NGF

℘ ROS

TRASDUTTORI DEL SEGNALE

3. Src

La Tirosin­kinasi citoplasmatica lega il dominio citoplasmatico dei recettori dei fattori di

I. crescita ad attività Y­k e lega la molecola adattatrice Grb2 o SHC, che a sua volta recluta SOS

via SH3 (dominio ricco di prolina), che, essendo una GEF, attiverà Ras.

RAS è una piccola GTPasi citoplasmatica frequentemente iperattiva o amplificata nei tumori

II. umani, in particolare negli adenocarcinomi pancreatici, adenocarcinomi del colon e carcinoma

del polmone in minor misura. Esistono 4 varianti umane di ras: H­ras, Kras A e B, N­ras. Sono

spesso sufficienti mutazioni puntiformi che influenzino l’attività GTPasica della proteina o

l’affinità per il GDP, riducendole o bloccandole del tutto. Questa proteina sottomembranaria

farnesilata (a

deve essere seguito dell’attivazione di un recettore Tyr­k) per essere attiva, e il suo

legame con il GTP è modulato da proteine GAP (GTPase Activating Proteins) come NF1 e RAS

GAP, e GEF (Guanine Nucleotide Exchange Factor) come SOS, Grp, NO. Fra le molteplici

funzioni di Ras vi è l‘attivazione della Ser­Thr­k Raf, formata dall’eterodimero B­RAF e C­RAF.

Segue l’attivazione di MEK (Tyr­Thr­k) che attiva ERK. Questa molecola trasloca nel nucleo e

fosforila il fattore di trascrizione TCF, responsabile della trascrizione di c­fos, a sua volta un

fattore di trascrizione che lega c­jun a formare AP1.

La mutazione di RAS rende la cellula indipendente dai segnali esterni e insensibile agli

inibitori delle TK. Gli effetti di RAS in una cellula sono molteplici:

℘ Proliferazione attraverso l’espressione della Ciclina D, E e c­myc, la repressione di

p27 e l’attivazione delle CDK fosfatasi

℘ Stress replicativo dovuto alle frequente mitosi, con accumulo di danni al DNA

℘ Inibizione dell’apoptosi grazie all’attivazione di NFkB, di PI3K/AKT (segue la

fosforilazione di BAD) e l’aumento di espressione di Bcl­2 e Bcl­ XL

℘ Differenziazione nei confronti di neuriti e linfociti B

℘ Senescenza cellulare attraverso l’induzione di p21 e p16

℘ Angiogenesi attraverso l’induzione di COX2 (che stimola la produzione di VEGF),

delle MMPs e di uPA e infine attraverso il reclutamento di macrofagi

℘ Glicolisi e shunt dei pentosi grazie all’attivazione di HIF1α

NB. Ras può anche trasdurre il segnale originato da integrine di membrana associate a Tyr­k (es

Caderina induce dimerizzazione di FGF). Il Cilengitide è un inibitore delle integrine ­β e ­

α α

v 3 v

β 5.

Abl, bcr

presente sul cr.9, trasloca con sul cr. 22 producendo il cosiddetto CROMOSOMA

III. PHILADELPHIA (cr.22 con un pezzo del 9) nella CML. È la prima anomalia cromosomica

bcr/abl

associata con certezza a cancro. La proteina di fusione ha attività Tyr­kinasica molto

elevata, ma è sensibile all’IMATINIB, che previene il legame dell’ATP al sito catalitico.

Jak è una Tyr­k citoplasmatica associata a recettori citochinici non Y­k come quello dell’IFN­ .

IV. γ

Jak fosforila il recettore, che lega 2 STAT attivandoli e inducendone la dimerizzazione e

traslocazione nel nucleo per avviare la trascrizione di geni legati alla proliferazione,

sopravvivenza, angiogenesi, evasione del sistema immunitario. (JAK2 mutato dà origine a

Tel­Jak

mutazioni mielodisplastiche e mieloproliferative, mentre la proteina di fusione è presente

in CML e ALL). Inoltre, il fattore di trascrizione STAT è frequentemente iperattivo nei tumori.

NB. Vi sono fosfatasi SHP1/2, CIS che inibiscono l’attivazione Jak/Stat, mentre SOCS

ubiquitina la stessa Jak.

B­RAF,

Serin­treonin­kinasi come suggerisce il nome appartiene alla famiglia Raf ed è coinvolta

V. nella cascata di segnalazione attivata dal mitogeno e dunque in processi di differenziazione,

100% HAIRY CELL LEUKEMIAS,

divisione e secrezione. È mutato nel delle ma molto

frequentemente anche nel melanoma, carcinoma papillare della tiroide, cancro al colon,

NSCLC. La presenza di questa mutazione predice naturalmente la resistenza agli inibitori di

EGFR come gefitinib e herceptin, sebbene induca sensibilità all’inibitore selettivo di B­RAF:

PLEXXIKON, molto efficace nel trattamento del melanoma

PI3K è una kinasi coinvolte nelle funzioni cellulari come la crescita cellulare, la proliferazione,

VI. la differenziazione, la motilità, la sopravvivenza e traffico intracellulare. È attivata da recettori