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Oncogeni

Esistono sei classi di oncogeni:

FATTORI DI CRESCITA

1. Nonostante la produzione dei fattori di crescita sia sovente sovrabbondante, è raro che i geni preposti

alla loro sintesi risultino mutati. Più frequentemente, infatti, la mutazione avviene a valle, in proteine

EGF, FGF, VEGF, CSF­1, PDGF)

trasduttrici del segnale. I fattori di crescita (HGF, prodotti

agiscono quindi in maniera autocrina e paracrina, e inducono la propria sintesi anche da parte delle

cellule stromali e leucocitarie.

c­sis (PDGF) scoperto come oncogene virale, induce in vitro trasformazione dei fibroblasti. Una

I. traslocazione può provocare la fusione Col1A1/sis

Hst­1, Hst­2 (famiglia FGF) sono amplificati in tumori gastroenterici e della mammella

II. Sonic Hedgehog

Sebbene non sia propriamente un fattore di crescita, è una proteina secretoria

III. transizione epitelio­mesenchimale.

coinvolta nella Essa lega il suo recettore PTCH attivando

SMO, che inibisce il clivaggio inibitorio della proteina Gli’ all’interno dei microvilli. La proteina

c­myc, ciclina D

Gli , intera, è libera di traslocare nel nucleo e promuovere la trascrizione di e di

A

reprimere quella del locus INK4A. Mutazioni inattivanti di SHH inducono alterata organogenesi

e possibile ciclopia, mentre quelle iperattivanti sono tipiche della Sindrome di Gorlin, o del

Basalioma nevoide ereditario.

RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA

2. Sono gli oncogeni più frequentemente attivata. La tipologia maggiormente interessata da mutazioni è

tirosin­kinasica;

quella dei recettori ad attività in seguito ad alterazione genica, essi possono

risultare costitutivamente attivi

℘ HER2/neu (EGFR)

Amplificazione genica nel 20% dei CR mammari HERCEPTIN (Ab anti TK)

¤ Sovraespressione da parte del fattore trascrizionale nell’80% dei NSCLC GEFITINIB

¤ (inibitore recettoriale)

Alterazione del dominio transmembranario con dimerizzazione costitutiva

¤ Mutazione del dominio citosolico e iperattività catalitica, con possibile perdita di

¤ specificità di substrato

℘ RET (recettore di fattori neurotrofici)

Alterazione del dominio extracellulare e dimerizzazione costitutiva MEN2A

¤ “ “ “ citosolico e perdita di specificità per il substrato MEN2B

¤

℘ PDGF­R

Formazione di una proteina di fusione per traslocazione cromosomica, dotata di attività

¤ catalitica kinasica . Ne sono dotati i Carcinomi papillari della tiroide. Il PDGF­R è un

potenziale bersaglio dell’IMATINIB

Altri recettori mutati:

℘ Flt3, una TK 3­FMS simile mutata in molte leucemie mieloidi acute, conferisce prognosi

negativa

℘ c­fms, recettore del M­CSF

℘ c­kit, stem cell factor,

recettore del mutate in leucemie acute e GISTs, è inibito selettivamente

da IMATINIB. In caso di tumori GISTs resistenti all’imatinib si adopera il SUNITIB.

℘ TRK, recettore di NGF

℘ ROS

TRASDUTTORI DEL SEGNALE

3. Src

La Tirosin­kinasi citoplasmatica lega il dominio citoplasmatico dei recettori dei fattori di

I. crescita ad attività Y­k e lega la molecola adattatrice Grb2 o SHC, che a sua volta recluta SOS

via SH3 (dominio ricco di prolina), che, essendo una GEF, attiverà Ras.

RAS è una piccola GTPasi citoplasmatica frequentemente iperattiva o amplificata nei tumori

II. umani, in particolare negli adenocarcinomi pancreatici, adenocarcinomi del colon e carcinoma

del polmone in minor misura. Esistono 4 varianti umane di ras: H­ras, Kras A e B, N­ras. Sono

spesso sufficienti mutazioni puntiformi che influenzino l’attività GTPasica della proteina o

l’affinità per il GDP, riducendole o bloccandole del tutto. Questa proteina sottomembranaria

farnesilata (a

deve essere seguito dell’attivazione di un recettore Tyr­k) per essere attiva, e il suo

legame con il GTP è modulato da proteine GAP (GTPase Activating Proteins) come NF1 e RAS

GAP, e GEF (Guanine Nucleotide Exchange Factor) come SOS, Grp, NO. Fra le molteplici

funzioni di Ras vi è l‘attivazione della Ser­Thr­k Raf, formata dall’eterodimero B­RAF e C­RAF.

Segue l’attivazione di MEK (Tyr­Thr­k) che attiva ERK. Questa molecola trasloca nel nucleo e

fosforila il fattore di trascrizione TCF, responsabile della trascrizione di c­fos, a sua volta un

fattore di trascrizione che lega c­jun a formare AP1.

La mutazione di RAS rende la cellula indipendente dai segnali esterni e insensibile agli

inibitori delle TK. Gli effetti di RAS in una cellula sono molteplici:


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Patologia e fisiopatologia generale per l’esame del professor Grignani. Gli argomenti trattati sono i seguenti:C lassificazione dei principali oncogeni. Approfondimento circa il ruolo di ciascuno nella potenziale induzione di specifiche neoplasie per meccanismo d'azione e gruppo d'appartenenza (es. Fattori di crescita, Recettori dei fattori di crescita, etc.). Cenni alle nuove terapie biologiche target-specifiche.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (PERUGIA, TERNI)
SSD:
Università: Perugia - Unipg
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher The Cannibal di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e fisiopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Perugia - Unipg o del prof Grignani Francesco.

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