Patologia e fisiopatologia generale - amiloidosi e patologia del Folding proteico

AL

Esempio (dove L rappresenta la catena leggere delle Ig)

Nelle amiloidosi c’è un accumulo di materiale fibrillare formato da protofilamenti, a loro volta formati da

catene polipeptidiche appaiate longitudinalmente tra loro, parallelamente o antiparallelamente, e che

presentano una struttura a β-foglietto, resistente alla proteolisi.

La sostanza si presenta metacromatica ,birifrangente, congofila e PAS-positiva. La metacromasia e la pas-

positività sono dovute alla presenza di una glicoproteina, AP (appartiene alla famiglia delle pentrassine),

che è sfruttata nella diagnostica scintigrafica della patologia.

Le amiloidosi possono essere sistemiche o localizzate, e a volte presentare un andamento familiare.

Le forme sistemiche di β-fibrillosi possono essere classificate in:

-Immunocitiche

-Eredo-familiari

-Reattive

-Da emodialisi

Immunocitiche: (amiloide AL)

E’ la forma più frequente di beta-fibrillosi sistemica, il peptide amiloidogenico è la porzione N-

terminale di una catena Leggera delle immunoglobuline.

Nel 10-15% dei pz con mieloma multiplo va incontro alla deposizione dell’amiloide.

Il fatto che “solo” il 10-15% dei pz con mieloma presenta la deposizione ci indica che non tutte le

catene L delle immunoglobuline sono amiloidogeniche, ma dipenderà dalla catena amminoacidica

,se presenta caratteristiche chimico-fisiche ( date dagli amminoacidi che la compongono) tali da

far assumere al peptide N-terminale una conformazione a Beta-foglietto, tipica delle catene

polipeptidiche che formano i protofilamenti delle fibrille. La composizione della regione V della

catena L, sembra molto importante affinchè si acquistisca la conformazione.

Le catene L amiloidogeniche sono generalmente iperglicosilate.

Le manifestazioni cliniche sono legate al coinvolgimento di vari organi e strutture,

prevalentemente cuore,rene,fegato e S.N. Soprattutto importante per la prognosi è l’eventuale

danno cardiaco e la sua entità.

N.B. In alcuni casi di aumentata sintesi delle catene L queste si accumulano senza prendere la

conformazione fibrillare.

Eredo-Familiari

:

β-fibrillosi rare a trasmissione autosomica dominante. Generalmente l’accumulo è formato da una proteina

plasmatica non correttamente formata a causa di una mutazione sulla sua sequenza genica.

Alcune proteine implicate sono: Transtiretina,APO-A-1,APO-A-2, catena allpha fibrinogeno,lisozima.

La presenza della mutazione determina un’instabilità della proteina.

Reattive: (Amiloide AA) la seconda A sta per Acute phase

Causate da una elevata concentrazione di una proteina di fase acuta (SAA) che si protrae nel

tempo.

La sintesi della proteina è stimolata da citochine proinfiammatorie come IL-1,IL-6,TNF-alpha.

Sono condizioni che spesso sono associate a stati di infiammazione cronica come malattie

autoimmuni, (es: artrite reumatoide) infezioni croniche ed alcune neoplasie.

Durante le reazioni di fase acuta la SAA aumenta fino a 1000 volte la sua concentrazione iniziale, il

suo frammento N-terminale sembrerebbe il peptide amiloidogenico.

Nella formazione del peptide contribuiscono delle metalloproteasi, che possono essere stimolate

anche da citochine tumorali.

Le manifestazioni cliniche sono dovute ai danni sui diversi organi:

dovuti dalla diminuzione della pressione oncotica, a causa della proteinuria per i

Edemi declivi:

danni renali

cardiomiopatie. (β-fibrillosi localizzata)

-malattia di Alzheimer

La Alzheimer Disease è una patologia del sistema nervoso centrale, caratterizzata dal decadimento

progressivo delle funzioni cognitive.

Inquadrata da Alois Alzheimer, è una patologia che può avere un esordio precoce(40-50 anni) o più tardivo

(oltre i 65).

Le alterazioni sono a carico del sistema nervoso centrale, particolarmente evidenti a livello dell’ippocampo

e delle aree associative della neocorteccia. I primi sintomi sono “vuoti di memoria” che si aggravano

sempre più, a cui si aggiungono successivamente disturbi comportamentali e temporo-spaziali fino ad

arrivare un decadimento generale delle funzioni cognitive.

A livello anatomo-patologico troviamo alterati sia il compartimento intracellulare che extracellulare.

1)Nelle cellule,in sede intracellulare, c’è un accumulo di materiale fibrillare, costituito da filamenti elicoidali

tau,

formati da una proteina, la proteina che si presenta iperfosforilata.

2)In Aβ4

sede extracellulare c’è l’accumulo di un amiloide, che determina alterazioni delle correnti del

potassio e una maggiore suscettibilità ai ROS ( reactive oxigen species)

Aβ4 deriva dalla proteolisi (frammento da 670 a 717 amm.acidi) di una proteina integrale di

membrana,l’APP, la quale svolge fisiologicamente varie funzioni. Normalmente l’APP viene clivata da un’ α-

secretasi che taglia a partire dal residuo 687, quindi non si viene a formare il peptide amiloidogenico tra

670-717.

Altri 2 enzimi una β-secretasi e una γ-secretasi operano un taglio che conserva il peptide. Questo a causa

della sua sequenza amminoacidica primaria, si ripiega a β-foglietto e in fine a formare l’amiloide.

Della malattia di Alzheimer ci sono forme sporadiche e familiari.

Alcune forme familiari ad esordio precoce sono associate ad alcune mutazioni sul gene dell’APP, a livello del

sito di proteolisi, che aumentano o diminuiscono l’affinità per le secretasi.

Circa il 50% dei casi familiari sono legati alla mutazione dei geni che codificano per la presenilina 1.

Un altro locus genico implicato è quello di Apo-E,proteina fondamentale nel metabolismo del colesterolo,e

nella formazione delle lipoproteine, ci sono tre varianti alleliche principali ε2 ε3 ε4.

L’eterozigote per ε4 ha un rischio di 2-3 volte maggiore di andare incontro alla patologia.

L’omozigote per ε4 ha un rischio di 10 volte maggiore di andare incontro alla patologia.

Prioni

Il termine prioni è l’acronimo di , agenti proteici che

particle

PRoteinaceus Infective ONly

presentano capacità infettante.

Sono in grado di causare encefalopatie nell’uomo e negli animali.

I reperti anatomo-patologici sono atrofia,perdita di neuroni,proliferazione di cellule gliali e

deposizione di placche di natura glicoproteica.

Istologicamente il t. nervoso assume un aspetto spongioso. (encefalopatia spongiforme)

La proteina prionica è un’isoforma patologica di una proteina normalmente espressa, questa

origina da una mutazione che va ad interferire con un corretto processo di folding. La proteina

prionica si accumula cosi nelle cellule neuronali recandogli danno.

A seguito dell’ingestione o inoculazione di materiale contenente proteine prioniche si può avere la

comparsa della patologia, in quanto sono in grado di “trasmettere” la loro conformazione alla

proteina normale e moltiplicarsi nell’ospite, si parla cosi di trasmissione conformazionale.