Patologia e fisiopatologia generale - infiammazione

Aumenta anche la vascolare, provocando fuoriuscita di essudato e aumento della

pressione interstiziale. L’essudazione consiste in una fuoriuscita di plasma ad alto PM (<1,020) ricco

di proteine e cellule a causa della retrazione endoteliale. La presenza di essudato può diluire o

tamponare eventuali tossine, mentre le Ig riversate opsonizzano i microrganismi e la fibrina crea una

rete per intrappolarli. Parallelamente viene stimolato il drenaggio linfatico, favorendo la

presentazione dell’antigene.

• IPEREMIA PASSIVA dovuta alla compressione esercitata dall’essudato sulle venule, nonché al

rallentamento del flusso causato dalla costante perdita di liquidi e dalla vasodilatazione. La continua

essudazione provoca “ispessatio sanguinis”.

Nella risposta rapida transitoria assistiamo a fenomeni di lieve entità: ad esempio l’aumento della

fenestrazione e retrazione endoteliale,

permeabilità vascolare è dovuto principalmente alla quest’ultima

venule post­capillari.

tipica delle La retrazione è causata da un riarrangiamento del citoscheletro ed è un

processo reversibile.

danno endoteliale DIRETTO,

A ciò si somma un rapido e protratto, causato dalla stessa origine

dell’infiammazione (lesione tissutale, microrganismi…). Eccezione a ciò è lo sviluppo di una

PERMEABILIZZAZIONE RITARDATA conseguente a danni di moderata entità come le scottature solari.

danno mediato da LEUCOCITI,

Contribuisce attivamente alla permeabilizzazione vascolare anche il VENULE.

prevalentemente neutrofili nelle regioni di adesione leucocitaria, ossia le È un fenomeno di lunga

durata, destinato a concludersi al termine dell’infiammazione.

trancitosi, VEGF.

La infine, è un aumento del traffico vescicolare attraverso le VENULE indotto da

linfadenite e linfoadenopatia

Può insorgere anche reattiva.

neoangiogenesi

Tardivamente si assiste a (finalizzata alla riparazione).

REAZIONE LEUCOCITARIA

Il primo fenomeno alla base del reclutamento leucocitario consiste proprio nelle alterazioni emodinamiche

sopra descritte: l’iperemia e la congestione. La prima serve a reclutare quante più cellule possibili, la seconda

trasforma il flusso laminare con perfetta formazione colonnare centrale in uno più lento, in cui i leucociti

possano avvicinarsi alle pareti vasali (MARGINAZIONE).

fattori chemiotattici

I leucociti migrano seguendo come:

C5a, LTB4, peptidi terminanti in N­formilmet, LPS e IL8.

Sotto stimolazione di PAF, His e Trombina, vengono liberati i Granuli di Weibel­Palade contenenti P­

Selectina, tipica anche delle piastrine, mentre IL1, TNF e IFN inducono l’espressione di E­Selectina. Le

α γ

Selectine legano i residui terminali di a. sialico e fucosio delle GP di superficie, come il Gruppo di Sialil­

Lewis. I LEUCOCITI esprimono anche L­Selectina (CD34), ma le interazioni fra questi gruppi sono modeste

ROTOLAMENTO.

e consentono il solo integrine,

Perché avvenga l’arresto è necessaria l’ulteriore interazione fra la cui espressione in forma più

“avida” è favorita da TNF e C5a e LTB4.

α

VLA­4 (L) lega la VCAM­1 (E), un’Ig

LFA­1/MAC­1, che se deficitaria causa la sindrome da deficit di adesione leucocitaria 1, lega invece ICAM­1

(E)

Infine i leucociti esprimono CD 44 per interagire con le proteine della matrice extracellulare.

attivazione

I leucociti richiedono da parte di specifiche molecole:

IL8,(x IL1, TNF ,

PMN giungono precocemente e in numero massiccio: N) LTB4, le opsonine

 α

C5a, C3b, iC3b, le porzioni Fc delle IgM e IgG e infine i peptidi N­form. Una volta attivati,

degranulare, fagocitare ed effettuare l’oxidative burst.

neutrofili possono I granuli neutrofilici si

distinguono in Azzurrofili, PLA , MPO Ser­Proteasi

Primari, o ossia lisosomi contenenti e

o 2

Specifici, lattoferrina, lisozima e collagenasi

Secondari, o simili ai primari con in più

o gelatinasi

Terziari, presenti al polo di trazione, contenenti per degradare durante

o l’avanzamento il collagene amorfo e la fibronectina della ECM

e vengono secreti in quest’ordine. In casi particolari, come il “rigurgito da pasto”, la fagocitosi

frustrata o la morte del PMN (es. lisi da cristalli di urato), il contenuto cellulare viene disperso

all’esterno in maniera incontrollata, procurando importanti danni tissutali.

Macrofagi giungono dopo circa 48 ore, per migrazione dei monociti dal torrente ematico. Sono

 attivati da IFN , LPS, PAF, la fibronectina e l’ATP, sì da poter effettuare il riconoscimento e la

γ

fagocitosi di elementi estranei, organici quanto inorganici. In alcuni casi si tenta una distruzione

senza fagocitosi.

riconoscimento MBL,

Il avviene attraverso la che riconosce la parete batterica, attraverso i

o scavenger receptors

2 tipi di (per LDL modificate e batteri), i recettori per le opsonine

CR1, FcR, Mac­1/ICAM­1.

quelli delle Ig e infine

La fagocitosi è un processo dipendente dalla riorganizzazione dell’actina, pertanto condivide

o alcune vie di segnalazione con la chemiotassi.

La distruzione può essere ossidativa o enzimatica. L’oxidative burst è un processo che

o innalza fortemente il metabolismo cellulare in quanto sfrutta ossigeno molecolare per la

NADPH ossidasi

formazione di ROS. Il processo è inizialmente catalizzato dalla O +

2

.

­ +

NADPH = O + NADPH L’anione superossido, non molto reattivo, decade spontaneamente

2 MPO

in H O . L’acqua ossigenata viene quindi utilizzata come substrato dalla per la sintesi

2 2

ipoclorito idrossile

di (HOCl OCl ) oppure (reazione di Fenton in presenza di Fe ). In

­ 2+

→

alternativa, il superossido può essere convertito in perossinitrito reagendo con NO ONOO.

→

La distruzione non ossidativa sfrutta invece le idrolasi, il lisozima, la defensina, la

lattoferrina, la proteina battericida sui Gram­.

In seguito, i macrofagi presentano gli antigeni derivanti dai patogeni distrutti ai Linfociti T,

o attivandoli, e producono citochine pro­infiammatorie e attivanti i linfociti (IL12 per T 1 e

H

NK, ma anche IL6)

Sia nei macrofagi che nei neutrofili può avvenire che vi siano difetti di fagocitosi:

Sindrome di Chediak­Higashi, causata da difetto nel traffico vescicolare

 Malattia Granulomatosa cronica X­l

 Deficit di MPO

 Difetti di adesione tipo 1 (LFA1/ICAM1) o 2 (assenza sialil­Lewis e alterazione E e P sel)

 Sindrome di Job da Iper­IgE

 Immunosoppressione

 Diabete

 Malattie croniche debilitanti

 Gravi traumi o ustioni

 Infezioni incontrollate



Naturalmente, le risposte innescate contro i patogeni comportano anche importanti danni tissutali, sebbene

vengano secreti inibitori delle proteasi ( 1­antitripsina, 2­macroglobulina) per proteggersi almeno

α α

parzialmente dagli enzimi lisosomiali.

MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE

PREFORMATI

Istamina, che induce vasodilatazione (H2 receptor), fenestrazione e aumento della dintesi di PG. A

1. livello distrettuale, inoltre, induce broncocostrizione e prurito (H1), secrezione di muco (H2), mentre

gli effetti sistemici sono ipotensione e cefalea. Principale stimolo alla sua secrezione da parte di

mastociti e basofili l’attivazione degli FcR per IgE e il CR1

Serotonina, piastrine

prodotta dalle che la immagazzinano nei corpi densi e la secernono su stimolo

2. del PAF o dell’aggregazione, ha effetti simili a quelli dell’istamina.

Anafilotossine C3a C5a, inducono vasodilatazione, permeabilizzazione e secrezione di Istamina (i

3. prodotti di degradazione della Plasmina sono attivatori)

Chinine callicreina

attivate dal fattore di Hageman XIIa, che cliva la precallicreina in (la quale

4. bradichinina

attiva a sua volta XII), responsabile del clivaggio della (vasodilatazione e dolore) e del

plasminogeno (fibrinolisi). Le chinine hanno emivita breve per via delle chininasi

Cascata della coagulazione porta all’attivazione delle chinine, della plasmina e conseguentemente

5. del complemento, e alla flogosi indotta dalla Trombina

PAF (PLA ) induce permeabilizzazione e vasodilatazione in maniera molto più forte dell’istamina:

6. 2 attivazione piastrinica,

prodotta infatti dalle cellule endoteliali e i leucociti, i suoi effetti includono

di neutrofili, macrofagi nonché broncocostrizione.

NEOFORMATI

Derivati dell’acido arachidonico

1. Vasocostrittori: TXA , LT C, D, E 4

a. 2

Vasodilatatori, algogeni: PGI , PGE 1 e 2, PGD

b. 2 2

Permeabilizzanti: LT C, D, E 4

c. Chemiotattici: LTB , lipossine, HETE (acido idrossieicosatetraenoico)

d. 4

Citochine CSF, IL, chemiochine. Le più importanti: TNF e IL1

2. α

PROTEINE DELLA FASE ACUTA

Proteina C reattiva, un’opsonina legante la parete batterica e C1. Attiva il complemento e induce

 fagocitosi, chemiotassi e favorisce l’attività dei NK

Siero amiloide A, che inibisce IL1, TNF e burst ossidativo

 α

Siero amiloide P

 Inoltre aumentano proteine già presenti normalmente, come le inibitrici delle collagenasi ( 1­

 α

antitripsina e 2­macroglobulina), il fibrinogeno, la MBL

α

Si riducono, viceversa, l’albumina e la transferrina (il ferro viene depositato nei tessuti)



DERIVANTI DAL SN

Sostanza P, CGRP, SIH, VIP, Neurochinina A e B.

RECETTORI

I recettori si distinguono in superficiali e intracellulari. Esistono diverse famiglie di recettori di superficie:

Accoppiati a proteine G, come i recettori del PAF, del LTB e di alcune chemiochine

 Delle opsonine: FcR, CR, MBL­R

 Della famiglia delle ematopoietine: legano EPO, alcune IL e GM­CSF

 Della famiglia del TNF, omotrimerici o eterotrimerici

 TLR sono 10 recettori operanti nell’immunità innata e sensibili a LPS, LTA, vdsDNA, Flagellina.



Iniziano ad apparire sempre più rilevanti, invece, i recettori intracellulari: i NODs. Essi sono in grado di

riconoscere non solo i PAMPs ma anche i segnali di pericolo (DAMPs) e, in risposta, si assemblano in

composti ad alto peso molecolare che controllano la maturazione del leucocita e la secrezione di

interleuchine come IL18 e IL1 .

β NOD, NLRP e IPAF.

I NOD comprendono 22 geni divisi in 3 famiglie:

NOD1/2 riconoscono i prodotti di degradazione della parete batterica, p.e. muramildipeptide, quindi

oligomerizzano e reclutano RIP2 via interazione CARD­CARD. Il complesso porta all’attivazione di NFkB,

caspasi infiammatorie

che induce la sintesi di pro­IL1 . Quest’ultima può essere attivata solo dalle 1,