Patologia e fisiopatologia generale – Difetti proteine strutturali

Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali

Spettrina

Banda 3

Proteina 4.2

Distrofina

Distrofie muscolari

Sarcoglicani

Laminina-2

Fibrillina

Sindrome di Marfan

Collageni

Osteogeneisis imperfecta

Sindromi di Ehlers-Danlos

Pier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 1

Sferocitosi ereditaria

Tratta da Kumar et al, Robbins Basic Pathology, Saunders

Pier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 2

Sferocitosi ereditaria

Tratta da Kumar et al, Robbins Basic Pathology, Saunders

Pier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 3

Sferocitosi ereditaria: in bilico tra dominanza e recessività

Prevalenza 1/5000; tutti geni autosomici

Proteina

Ereditarietà

Note

Anchirina 1 - Dominante (mutazioni frameshift e nonsenso) - 40-70% di tutti i casi - Deficit secondario di spettrina

Banda 3 (AE1) - Dominante - ~20% di tutti i casi - Deficit secondario di proteina 4.2

Proteina 4.2 - Recessiva

α-spettrina

α-spettrinaRecessiva • viene normalmente β-sintetizzata in quantità doppia dispettrina• Le spettrine fanno parte dellaβ-spettrina Dominante superfamiglia spettrina-distrofina-α-actininaPier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 4 2Sferocitosi ereditaria• È un’anemia emolitica• Anemia– Può essere compensata da iperproduzione di EPO– Scarsa riserva funzionale, possibili crisi aplastichesecondarie ad infezioni da parvovirus• Splenomegalia– Trattabile con splenectomia (ma aumento di rischio diinfezioni)• Ittero da eccessiva produzione di bilirubina• Gravità dipende dalla mutazione– Variabile tra famiglie– Simile tra membri della stessa famigliaPier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 5Complesso distrofina-glicoproteine (DGC)COLLAGENE VIZanichelli • CollegamentoLAMININA-2 citoscheletro-genica,

αDG matriceTerapia Matrice Extracellulare • Stabilizzazioneal, γ α δ della membranaet βSG βDGSGLollini SGSS SG durante i ciclidaTratta Cytosol contrazione-αDB Syn rilassamentoDISTROFINA SynACTINA nNOSPier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 6 3Distrofie muscolari• Mutazioni in geni che codificano componentidel complesso distrofina-glicoproteine– Indebolimento del sarcolemma– Rottura della membrana– Morte della fibra muscolare– Degenerazione muscolare progressiva,debolezza muscolare, insufficienza respiratoriae cardiacaPier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 7Distrofinopatie• Gene: distrofina, 79 esoni su 2.5 Mb(trascritto: 14 Kb)• Ereditarietà legata all’X– Maschi affetti in modo grave– Femmine grado variabile a secondadell’inattivazione del X nei muscoli• Eterogeneità allelica•

Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) - Delezioni che impediscono sintesi proteica - Quadro clinico grave, insorgenza precoce

Distrofia muscolare di Becker (BMD) - Sintesi di proteina con funzionalità residua - Quadro clinico meno grave di DMD, insorgenza più tardiva

Pier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 8 4Distrofina Thompson Co.&Thompson Saundersal, WBet Medicine,Nussbaum inda GeneticsTrattaPier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 9

Sindrome di Marfan

• Autosomica dominante
• Gene: fibrillina 1 (FBN1)(FBN2 aracnodattilia contratturale congenita)
• Componente delle microfibrille, precede (guida?) latropoelastina nella formazione delle fibre elastiche
• Mutazioni di senso (dominante negativo) producono un quadro meno grave di altre mutazioni (aploinsufficienza)
• Espressività variabile
• Legamenti del cristallino: ectopia lentis

Cuore: prolasso valvola mitrale– Aorta: dilatazione e rottura dell’aorta– Scheletro: alta statura, dita affusolate, legamenti lassi ediperestensibili, scoliosi

Tratta da Hanford,Fibrillin BBA 1498: 84-bindingCa2+EGF-like domainsMicrofibril Microfibril+ Ca + EGTA2+ Hanford, 841498:daTratta BBAPier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11. Difetti di proteine strutturali 11Sindrome di Marfan – Espressività variabile1 2I Cardiovascolare Dissezione aorta33 Scheletro OcchioGrave1 2II Moderato27 IgnotoAssente1 2 3 4III Ridisegnata da Gelehrter et al, Principles of49 30 60 medical genetics, Williams & Wilkins1 2 3 4 5IV 53 461 2 3 4 5 6 7V 32 25 251VI 8

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