Patologia e fisiopatologia generale – Atrofie

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Fattori della necrosi, divisi secondo che la causa abbia agito rapidamente o lentamente. Quando si è

parlato di atrofie si è detto delle cause circolatorie delle atrofie, se la sospensione del circolo in un

tessuto è lenta, graduale, progressiva, provoca un atrofia, se invece se è rapida, intensa, totale,

provoca una necrosi. Sono ancora importanti le condizioni ambientali come la temperatura e

l’umidità; in alcune condizioni si avrà una determinata necrosi diversa da altre condizioni. E’

importante poi la natura delle cellule che se hanno un grosso contenuto di H2O e sono in ambiente

di elevata umidità risponderanno con una necrosi di un determinato tipo, se sono in condizioni di

secchezza e senza H2O risponderanno con un altro tipo di necrosi, sono le due necrosi fondamentali

e cioè quelle coagulative e quelle colliquative ( se si è in un ambiente con H2O gli enzimi

lisosomiali possono agire e si avrà una necrosi colliquativa, se questi enzimi non possono agire si

avrà una necrosi coagulativa).

Meccanismi di necrosi: si ha blocco della pompa del Ca++, AUMENTA IL Ca++ intracellulare,

finisce nei mitocondri, si lega con l’acido citrico, oppure finisce nel r.e.. Altri meccanismi sono

quelli della denaturazione delle proteine, questi sono i meccanismi base per le necrosi coagulative,

quelle per le quali è alterata la struttura delle proteine. Altri meccanismi possono essere

modificazioni della pressione, osmotiche, enzimatiche. Meccanismi di inibizione enzimatica, es.

classico è quello del cianuro che ha effetto sulla catena respiratoria e sulla citocromo ossidasi, il

cloruro sul ciclo di Krebs, il dinitrofenolo. I meccanismi possono quindi portare a tipi di necrosi

diverse, ma le necrosi in comune hanno di essere delle alterazioni che si possono avere dal punto di

vista anatomopatologico sia macroscopiche che microscopiche che submicroscopiche. Innanzitutto

avviene sempre prima il danno a livello citoplasmatico, poi viene coinvolta tutta la cellula col danno

nucleare che è più tardivo. L’unico caso in cui si ha necrosi che inizia a carico del nucleo e poi del

citoplasma è quello da avvelenamento da amanita phalloides. All’inizio nel citoplasma ci sarà un

edema cellulare, il che vuol dire che è stata modificata la permeabilità della membrana cellulare e

quindi i meccanismi di regolazione dell’ingresso e dell’uscita dei sali e dell’acqua sono modificati.

Si formano poi dei vacuoli nel citoplasma, che sono simili a quelli della degenerazione vacuolare

vera e propria; inizia poi la lipofanerosi che è la distruzione della struttura della plasmamembrana,

si sgancia la proteina legata al doppio strato lipidico e quindi la membrana perde la sua struttura e

inizia ad avere dei punti di cedimento che sono i blebs, quando si formano questi blebs si ha il

primo segno del cedimento della plasmamembrana; poi interviene la degranulazione del r.e.r., si

staccano i ribosomi e si accumulano nel citoplasma e questo è il segnale che si è arrestata la sintesi

proteica; si hanno poi i rigonfiamenti, quello dell’apparato del Golgi, che si intasa e si ha arresto del

traffico delle sostanze che vi devono passare dentro. Si ha poi il rigonfiamento dei mitocondri che

all’inizio hanno le modificazioni della membrana come quelle del plasmalemma (entra H2O), si

gonfiano talmente tanto che scoppiano e si ha frammentazione del mitocondrio con rottura della

membrana interne, esterna e delle creste, finisce quindi la produzione di energia (a differenza

dell’apoptosi dove la produzione di energia permane per un po’). Si ha poi l’attivazione dei lisosomi

che avviene se si ha un ambiente acquoso (ustione di 3° fa evaporare anche l’acqua dei lisosomi e le

idrolasi non funzionano più), se invece l’acqua rimane e la pompa protonica consente un pH acido

sufficiente al funzionamento degli enzimi dei lisosomi allora si avrà l’attivazione dei lisosomi e

questo fatto ci porta verso le necrosi di tipo colliquativo, quelle cioè che sono regolate da

distruzioni lisosomiali. Compaiono dei marcatori di necrosi nel sangue, molti enzimi compaiono in

circolo e molti di questi sono di provenienza citoplasmatica (aldolasi, lattico-deidrogenasi, e in base

al tipo di LDH possiamo capire quale tessuto è interessato dalla necrosi perché ogni tessuto fa un

LDH diverso; compaiono poi le transaminasi, la fosfatasi acida ecc.. .), la comparsa di questi enzimi

sono un segno della necrosi e della rottura delle membrane. I danni nucleari iniziano dopo e sono 4

le principali: picnosi, carioressi, cariolisi e la vacuolizzazione. Questa è una vecchia classificazione.

La picnosi è un fenomeno fisiologico, è il condensamento del nucleo, i globuli rossi, i reticolociti

vanno in picnosi, così come gli strati più superficiali dell’epidermide. Carioressi: frammentazione

del nucleo con rottura della membrana nucleare (anche nell’apoptosi c’è frammentazione del

nucleo, però come il nucleo si frammenta, la membrana nucleare si riavvolge intorno ai frammenti e

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ricostruisce la membrana intorno ai frammenti), qui non sono riavvolti i singoli frammenti della

membrana nucleare e quindi si ha carioressi vera e propria. Cariolisi: consiste nel non vedere più il

nucleo perché è stato lisato, sono state attivate delle nucleasi e si sono liberati degli enzimi dei

lisosomi e una ribonucleasi o una desossinucleasi ha sciolto il nucleo e quindi è scomparso.

Vacuolizzazione: comparsa di vacuoli all’interno del nucleo, è l’espressione del cedimento della

struttura della membrana nucleare, si formano degli aumenti di permeabilità, entra dell’acqua che si

raccoglie dentro dei vacuoli che sono delle zone in cui si è retratta la porzione del nucleo.

TIPI DI NECROSI

Necrosi per coagulazione sono necrosi nelle quali si ha la denaturazione delle proteine, questa

inizia ad interessare prima di tutto la struttura quaternaria delle proteine, si rompe poi l’assetto

spaziale della proteina e quindi salta la struttura terziaria, in alcuni casi si rompe anche la struttura

secondaria e raramente si rompono i legami peptidici della primaria. Le cellule in necrosi avranno

un aspetto inizialmente focato, il citoplasma ha aspetto granuloso e diventa una massa amorfa

friabile e spesso nel preparato istologico si vede solo l’immagine negativa, cioè il vuoto che è stato

rappresentato dal tessuto in necrosi che durante i processi di fissazione è stato portato via. Queste

necrosi sono tutte quelle provocate da cause fisiche (ustioni, congelamenti, traumi ecc..), si deve

però tener presente che una elevata temperatura piò provocare un ustione di 3° ma si deve tener

presente se sia stata provocata da una sorgente secca od umida, se il calore3 è secco provoca la

evaporizzazione dell’acqua e quindi provoca una necrosi coagulativa, se invece è un calore umido

provoca una necrosi colliquativa. Acidi forti (caustici) possono dare necrosi coagulativa perché

assorbono acqua dai tessuti e provocano denaturazione delle proteine, invece le basi forti provocano

idrolisi della struttura della cellula e si avrà necrosi colliquativa ma non da attivazione dei lisosomi

ma da idrolisi della base forte sulle proteine e i lipidi della plasmamembrana. Necrosi da cause

infettive per la maggior parte dei casi sono di tipo coagulativo, così anche quelle nutrizionali

(ischemiche, infarto miocardico), quelle meccaniche; in questo gruppo di necrosi con coagulazione

c’è la necrosi caseosa tubercolare che inizialmente è di tipo coagulativo perché il tubercolo non ha

vasi, non gli arriva H2O e quindi inizialmente è di tipo coagulativo, poi può evolvere

successivamente in necrosi colliquativa e lo farà quando muoiono molti macrofagi e cellule

epiteliali che liberano i loro enzimi (se c’è H2O a sufficienza). Sono coagulative, quindi, tutte

quelle nelle quali il meccanismo è della degenerazione proteica e non dell’attivazione degli enzimi

lisosomiali.

Necrosi per colliquazione sono quelle per cui c’è una attivazione dei lisosomi; le condizioni sono

che vi sia un tessuto ricco di enzimi lisosomiali che non siano stati denaturati da nessuna causa

(temperatura), che vi sia una sufficiente quantità di H2O e che vi sia un pH acido (quindi vi devono

essere 3 condizioni). Il meccanismo sarà di autolisi, cioè gli stessi enzimi lisosomiali prodotti dalla

cellula vengono attivati e autodistruggono la cellula, si parla invece di eterolisi nel caso in cui gli

enzimi litici provengano da altre cellule circostanti (macrofagi, polimorfonucleati). Esempio

classico di necrosi colliquativa è il pus (infiammazioni purulente), qui si attivano gli enzimi

lisosomiali dei neutrofili. In questo tipo dobbiamo anche includere la gomma luetica (granuloma

sifilitico). Le cisti apoplettiche del sistema nervoso centrale sono un discorso a parte, sono la

conseguenza di fenomeni di emorragia o di trombosi a livello del circolo cerebrale, questo è un

circolo di tipo terminale (Willis), dopo il quale tutte le arterie sono tutte a carattere terminale senza

collaterali e anastomosi, la stessa cosa si ha nel circolo cardiaco; tutte le volte che si occlude il

circolo di una arteria terminale si ha necrosi. Però nel tessuto nervoso centrale, sia per la ricchezza

di fosfolipidi e la mancanza di macrofagi e sia perché non c’è connettivo vero e proprio ma c’è la

glia, il materiale che è andato in necrosi viene poi circoscritto, racchiuso da una specie di cisti che

all’esterno ha della glia, e all’interno ha del materiale acquoso di provenienza ematica ed è per

questo che si formano le cisti dette apoplettiche (caratteristiche dell’apoplessia, cioè di quelle zone

di necrosi che si vedono nell’ictus). ESCARA

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Per escara si intende il materiale necrotico, quando un tessuto va in necrosi avremo una parte di

materiale che è andato in necrosi e poi ci sarà una porzione di tessuto che non è stato aggredito dalla

necrosi. Se la necrosi è stata di tipo colliquativo con evaporazione dell’acqua allora parleremo di

necrosi secca se avremo una necrosi con una certa quantità di acqua disponibile, avremo una necrosi

umida, allora il materiale necrotico si raccoglierà in una escara secca se c’è stata evaporazione di

acqua, escara umida se invece l’acqua non è evaporata. Esempio classico di escara secca è quello di

un ustione di terzo grado (ferro rovente), necrosi umida si può avere nell’intestino a livello delle

placche del Peyer con formazione di un escara molle e questa è come uno stampino sopra le placche

in corso di tifo. Sotto l’escara il materiale che rimane, il tessuto dal quale poi riprende la

rigenerazione è l’ulcera. Anche qui vi sarà riparazione o rigenerazione a seconda del tipo do cellule

interessate. GANGREANA

E’ una necrosi che è molto ampia (arti inferiori, fegato, ecc.), anche qui si dovrà distinguere fra

gangrene secche od umide a seconda che vi sia stata una necrosi colliquativa o coagulativa.

Gangrena secca quando è possibile l’evaporazione dell’acqua che se evapora farà rimanere un

tessuto asciutto, secco, nerastro, che è ciò che capita negli arti inferiori ad es. quando c’è

arteriosclerosi, c’è diminuzione progressiva del calibro non arriva sangue in periferia, si ha

dapprima spetto cianotico e poi nerastro del tessuto. Anche nel diabete si può avere gangrena secca

con atrofia dei vasi, stessa cosa si ha nell’endoarterite obliterante di Burgher in cui si ha riduzione

del calibro del vaso e quindi il diminuito afflusso. In questi casi si ha un’ampia zona di gangrena

che si estende a poco a poco risalendo sempre più su, delimitata dalla zona sana da una linea

difensiva che sarà il processo infiammatorio, si forma una linea di demarcazione rossa con iperemia

che tende di delimitare la zona di gangrena. Il chirurgo deve intervenire sopra la linea di

demarcazione altrimenti non può avvenire il processo riparativo. Gangrena umide si hanno quando

ci sono ampie necrosi colliquative (es. nel tratto intestinale per riavvolgimento delle anse

intestinali), lo stesso si può avere a carico del fegato per intossicazione, o del pancreas per

autodistruzione. Gangrena gassosa è una complicanza che si può avere di una ferita quando questa

viene contaminata dal clostridium perfriges, è un ospite abituale del tratto intestinale, è un

anaerobio e fa CO2, quindi nella zona che va in gangrena ci saranno delle piccole bollicine di gas,

questa è un’evenienza abbastanza frequente. La scoperta della gangrena gassosa è stata fatta nella

prima guerra mondiale per la contaminazione con le feci delle ferite.

SEQUESTRO

E’ un’ampia zona di necrosi a carico del tessuto osseo (nei processi infiammatori purulenti con

ampia distruzione del tessuto osseo), queste zone rimangono chiuse quasi fossero sequestrate dal

resto del tessuto osseo. La riparazione può avvenire con lo svuotamento di quello che è il materiale

necrotico sequestrato e poi si ha una riossificazione (come nelle fratture).

DISTROFIE

Le distrofie sono state individuate inizialmente come delle alterazioni morfologiche, questo fatto ha

dato un impronta a tutto l’argomento della fisiopatologia cellulare prevalentemente morfologica.

Sono alterazioni che hanno l’aspetto conclamato di alterazione morfologica una volta che la causa,

il meccanismo si è completamente sviluppato. Per distrofie definiamo quelle alterazioni

metaboliche dei tessuti morfologicamente evidenti e in alcune di queste si ha aumento o comparsa

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ex novo di materiali che si accumulano. Distrofia vuol dire nutrimento alterato, è qualcosa che

interessa i meccanismi metabolici generali.

DISTROFIE INTRACELLULARI

Sono quelle per le quali il materiale si accumula all’interno delle cellule; una delle più comuni è il

rigonfiamento torbido (degenerazione albuminoidea), questa è una distrofia nella quale si ha

rigonfiamento delle cellule e una opacità del citoplasma cellulare, si riteneva all’inizio che l’opacità

che si aveva nel citoplasma fosse dovuta alla precipitazione dell’albumina. Un’altra è la

degenerazione vacuolare caratterizzata dalla comparsa di vacuoli nel citoplasma, simile a questa è la

degenerazione idrofila, queste due degenerazioni sono il classico tipo di distrofie intracellulari

perché il rigonfiamento torbido sarà una conseguenza di una alterazione di ciò che è il

funzionamento dei mitocondri, la vacuolare sarà un malfunzionamento dei lisosomi. L’idrofila è

dovuta ad una degenerazione a carico della plasmamembrana. Vedremo poi le steatosi (accumulo di

lipidi), poi ci sarà un sottogruppo di steatosi nelle quali si accumulano sgfingolipidi, colesterolo ecc.

.C’è poi la degenerazione con accumulo di colloide (es. tiroide), e la degenerazione mucosa degli

epiteli.

DISTROFIE EXTRACELLULARI

Sono quelle che colpiscono la matrice extracellulare; una delle più importanti è la degenerazione

amiloidea, l’accumulo di sostanza amieloide specialmente attorno ai vasi, sarà caratterizzata dalla

composizione chimica dell’amieloide. Ci sono diversi tipi di sostanza amieloide, possono essere

delle immunoglobuline o delle proteine di fase acuta. Parleremo poi di degenerazione ialina che è

una delle più irreversibili; degenerazione fibrinoide che è quella che precede la necrosi fibrinoide;

degenerazione mucosa dei connettivi (se ne è parlato con quella degli epiteli); c’è poi il grosso

capitolo della sclerosi, cioè la fibrosclerosi.

RIGONFIAMENTO TORBIDO

Il rigonfiamento torbido si può definire come un’alterazione del sistema mitocondriale, di solito è

uno dei processi più facilmente reversibili (alcuni sono irreversibili, come la degenerazione

amiloidea). E’ reversibile a condizione però che non siano stati troppo stressati i mitocondri. Gli

organi colpiti da questa patologia sono il fegato, il rene, il pancreas, la mucosa digerente, il

miocardio. La maggior parte dei pazienti lamenta mal di fegato, e in questi soggetti si trova una

epatomegalia (due dita sotto l’arcata costale) alla palpazione non presenta noduli. Il rigonfiamento

torbido è dovuto a tantissime alterazioni: nutrizionali, nervose ecc.. . da un rigonfiamento torbido si

può passare poi ad una steatosi, dove c’è sempre epatomegalia ma con accumulo di lipidi. A livello

del rene saranno colpiti i tubuli e non il glomerulo, con alterazioni della funzionalità tubulare, con

presenza di albumina nelle urine. A carico del miocardio, le miocardosi sono sempre dei

rigonfiamenti torbidi.

L’organo in r.t. è ingrossato, è più pallido perché tutte le cellule che lo compongono si sono

ingrandite, dilatate e comprimono. Quando inizialmente è stato chiamato rigonfiamento proprio

perché all’esame morfologico le singole cellule sono ingrandite, è quindi la somma

dell’ingrandimento delle singole cellule che provoca l’ingrandimento dell’organo. Queste cellule si

vedono bene al microscopio perché sono più sferiche del normale e ciò fa sì che i confini di una

cellula con l’altra si sovrappongono fra loro e i limiti sono più indistinti, il citoplasma ha un aspetto

torbido, ed anche il nucleo si vede poco bene perché rimane coperto dal citoplasma e dai grossi

mitocondri. Il citoplasma lo troviamo granuloso e si può pensare che sia precipitato qualcosa

(albumina, proteine), in effetti nulla è precipitato l’unica cosa che succede è che si gonfiano i

mitocondri e per cui si riescono a vedere all’ottico come una fine granulazione. Si può anche avere

rottura delle creste mitocondriali con una matrice che si addensa e con una dilatazione delle cisterne

del reticolo endoplasmatico.

I mitocondri hanno capacità di movimento e di crescita (nell’etilismo si hanno i megamitocondri),

inoltre vanno normalmente incontro a dei meccanismi di rigonfiamento e raggrinzamento, il

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mitocondrio con la sua funzione respiratoria è come se respirasse (si dilata e si raggrinza in

continuazione); è un ciclo continuo che avviene fisiologicamente, sono piccole variazioni di

volume, ed è quando supera questa capacità che si inizia a parlare di rigonfiamento vero e proprio.

Fenomeni oscillatori normali sono quelli legati all’ingresso di calcio e di acqua, all’uscita di

protoni, e questo è un ciclo che si automantiene. Si possono avere rigonfiamenti in condizioni

patologiche di grande ampiezza che faranno dilatare il compartimento interno e quello esterno si

espande tanto fino a rompersi, si avranno così le due fasi successive che sono quelle della

modificazione della forma. Se le modificazioni sono di grande ampiezza si avrà un’espansione del

compartimento interno, una deposizione di proteine che precipitano sulla matrice, si ha così perdita

del controllo respiratorio e inizio di dissociazione della fosforilazione ossidativa. Il rapporto P\O

normalmente è 3, qui si inizierà ad avere dei valori minori che indicheranno che è aumentato il

consumo di ossigeno e che è diminuita la sintesi di ATP; tutto ciò lo si può avere con un

mitocondrio che ancora conserva la sua forma, la sua struttura. La fase successiva, quella di necrosi,

si avrà quando il mitocondrio andrà incontro a ulteriore ingrandimento , una espansione talmente

ampia che porterà ad interruzione della membrana esterna, che è quella che consente alla membrana

interna di espandersi ancora di più; sulla membrana interna abbiamo un’ATP sintasi, che è quella

che pompa dentro il protone (ADP +P= ATP), se però il protone va perso nell’ambiente esterno,

questa pompa si ferma e si perde la possibilità di fare legami ad alto livello energetico. Si dilata

ancor più la membrana interne del mitocondrio finchè avremo la frammentazione anche delle creste

mitocondriali con fine della funzione mitocondriale. Quindi quando il mitocondrio si dilata di più si

avrà un maggior consumo di O2, il flusso di elettroni sulla catena respiratoria sarà aumentato e si

avrà una liberazione di energia aumentata e si fabbricherà più ATP (il r.t. nelle fasi iniziali è

conveniente perché produce più ATP), se però il rigonfiamento continua, il consumo di O2 sarà

sempre elevato, ma si avrà una dissociazione e un disaccoppiamento col sistema fosforilante per

cui a fronte di maggior consumo di O2 non si avrà corrispondente sintesi di ATP; sarà quindi una

macchina che consuma ma non produce. L’ultimo stadio è poi quello della necrosi con rottura del

mitocondrio e tutto ciò che la cosa comporta. Si avranno così cellule che hanno i mitocondri che

non funzionano più che non consumano O2 e che non producono ATP. La cellula tenta di

compensare, siccome c’è un’elevata quantità di ATP e di P che non è utilizzato per fare ATP, tenterà

attraverso la via glicolitica di compensare la mancanza di ATP dai mitocondri facendolo attraverso

la glicolisi, e questo basta per riuscire a mantenere l’attività di base della cellula (sintesi proteica).

C’è quindi una sequenza di alterazioni, nel r.t., che parte dai fenomeni più lievi fino ad arrivare a

distrofia. Si può anche avere la possibilità che il mitocondrio rigeneri, il mitocondrio è in grado di

fabbricare gran parte delle proteine che gli servono perché ha un suo DNA (mitocondriale, di

origine materna), le proteine che non riesce a fare le importa attraverso la membrana. Se non riesce

a rigenerare tenta di passare ad un’altra distrofia (es. steatosi) e se non ci riesce va in necrosi e la

cellula muore.

Dal punto di vista morfologico, sia micro che macroscopico, quindi il rigonfiamento delle cellule,

l’opacità del citoplasma, del nucleo ecc.. , il r.t. è uguale in tutti i suoi tipi, i r.t. sono diversi invece

dal punto di vista delle modificazioni che si hanno a livello ...... . Si possono dividere i diversi tipi di

r.t. in 2 grossi tipi, uno è quello che insorge in seguito a rigenerazione, ad es. in seguito a

epatectomia parziale (cirrosi) o dopo una nefrectomia o quando il rene controlaterale viene distrutto

da una massa neoplastica o da un processo infettivo, sia che noi asportiamo un rene, sia che il rene

controlaterale venga distrutto per cause patologiche, l’altro rene va incontro a una ipertrofia di

compenso e quindi compare un r.t. nei primi giorni. Il rene raggiunge una massa che equivale a

quella dei 2 reni insieme nel giro di 7 gg al massimo, ma da 24 a 48 ore si ha già la comparsa del

r.t.. si hanno r.t. a carico del fegato, del rene; si hanno r.t. anche nelle ipertrofie compensatorie

come ad es. quella che si può avere a livello cardiaco (situazioni in cui si ha stenosi o delle

insufficienze valvolari cardiache in cui necessita una ipertrofia della parete del ventricolo sn. che va

in ipertrofia e quindi incontro a r.t.), lo stesso può capitare a livello di ogni tessuto ogni volta che si

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richiede una prestazione eccezionale. Una prima condizione è quella che si ha nel corso di ipertrofie

iniziali, qui si ha rigonfiamento dei mitocondri (aspetto di un r.t. dal punto di vista morfologico) che

dal punto di vista biochimico comporta un aumentato consumo di O2 e parallelamente una

aumentata sintesi di ATP (processo utile nei casi che abbiamo visto prima). Nei r.t. in questa fase si

avrà una fosforilazione ossidativa che sarà perfettamente accoppiata (aumento di sintesi proteica),

deve aumentare il volume delle cellule e quindi è necessario questo incremento energetico e

proteico. Dopo si può avere che l’organo che è andato incontro ad una ipertrofia di compenso vada

incontro a una fase di scompenso, se noi gli richiediamo una prestazione superiore a quella che può

fare questo andrà in scompenso; se noi diamo un sovraccarico al rene (idrico) questo è costretto a

fare un superlavoro, lo stesso può succedere a carico del fegato, se questo rigenera ma noi lo

sovraccarichiamo di materiale da metabolizzare può andare incontro a scompenso; un soggetto che

ha un cuore compensato (compenso cardiaco) e viene sottoposto a sforzo che richiede maggiore

attività del muscolo cardiaco, va incontro a scompenso (scompenso emodinamico, cioè alterazione

del volume della gittata sistolicaà vi saranno scompensi a livello periferico; prima di quello

emodinamico c’è però lo scompenso energetico che è dato dal r.t. a livello del miocardio). Altro tipo

di r.t. nei quali l’aspetto morfologico è sempre lo stesso ma cambia quello biochimico, si ha sempre

un aumento del consumo di O2 al quale però non corrisponde un aumento della produzione di

energia; questo secondo tipo di r.t. si ha nelle ipertrofie scompensate nelle quali si ha aumento di

consumo di O2 al quale non corrisponde una fosforilazione ossidativa accoppiata, il rapporto P\O

sarà inferiore a 3. Ci sono poi i r.t. che si hanno per cause tossiche, si deve distinguere i processi

tossici esogeni da quelli endogeni, fra i primi ci sono i metalli pesanti, i pesticidi, i conservanti ecc.

(tutte sostanze chimiche che possono essere metabolizzate a livello epatico danno r.t.), se queste

sostanze vengono poi eliminate attraverso la via renale possono provocare danno renale e

provocheranno r.t. a questo livello. Fra i tossici endogeni ricordiamo l’urea (nell’insufficienza

renale), la bilirubina (insufficienza epatica) provocano r.t. . Si hanno poi i processi tossiinfettivi

sono quelli che si hanno in corso di malattie gastrointestinali, vi è produzione di endotossine (da

parte di escherichia coli) e così via, in corso di tossina difterica, i processi tossiinfettivi soprattutto

con liberazione di endotossine sono responsabili dell’insorgenza del r.t. .

Febbre a carico di tutti i tessuti del nostro organismo ma soprattutto a carico del tessuto muscolare

striato che è il più preponderante, in corso di febbre si ha aumento del volume dei mitocondri e

quindi si ha dilatazione mitocondriale alla quale corrisponde un aumento del consumo di O2 al

quale non corrisponde una aumentata sintesi di ATP ma corrisponde invece una liberazione

dell’energia che deriva dalla catena respiratoria sotto forma di calore. In tutti i processi febbrili si ha

un r.t. a carico di tutti gli organi del nostro organismo (soprattutto a carico del tessuto muscolare); la

febbre è l’esempio più classico di r.t. a carico di tutti i tessuti. Vi sono poi quelli sperimentali (es. da

2-4dinitrofenolo) dovute a sostanze disaccoppianti che disaccoppiano la fosforilazione ossidativa.

Si ha una prima fase simile a quella della ipertrofia iniziale (aumento O2, ATP), nell’ipertrofia

scompensata aumenta il consumo di O2 ma non la produzione di ATP. Processi che portano al r.t.;

inizialmente si ha modificazione della permeabilità di membrana (> H2O nella cellula), si ha poi il

rigonfiamento dei mitocondri che corrisponde a un aumento del consumo di O2 che corrisponde ad

aumentata sintesi di ATP perché la fosforilazione ossidativa è accoppiata, contemporaneamente si

ha aumento della sintesi proteica, tutto ciò è quello che si ha nell’ipertrofia iniziale e nelle fasi

iniziali dei processi tossici o tossiinfettivi, dopo succede che aumenta il consumo di O2 ma

diminuisce la sintesi di ATP perché la fosforilazione ossidativa è disaccoppiata, il paradosso è che

anche in corso d’ipertrofia scompensata od anche in corso di processi tossici o tossiinfettivi

continua ad aumentare la sintesi proteica (le sostanza tossiche sono degli induttori); alla fine si avrà

che diminuisce la sintesi di ATP, diminuisce la funzionalità della pompa del sodio e aumenta l’H2O

nella cellula e nel mitocondrio (che poi scoppia). L’alterazione del mitocondrio comporta la

impossibilità anche di consumare O2, nelle fasi finali l’organismo tenta di compensare alla

diminuzione del consumo di O2 e quindi di energia facendo aumentare la glicolisi anaerobia;

l’aumento della glicolisi avviene facilmente perché nella cellula si ha disponibilità di ATP e di P

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inorganico molto elevata, arrivati a livello del piruvico però il ciclo di Krebs non funziona e così il

piruvico si trasforma in lattico (causa di acidosi). Anche nella parte terminale del r.t. si ha aumento

della sintesi proteica, vuol dire che l’energia che serve per la sintesi degli a.a. è sufficiente. Alla fine

del r.t. si hanno 2 possibili situazioni, o un r.t. reversibile (> parte dei casi) che arriva fino alla fase

di fosforilazione ossidativa disaccoppiata e poi dopo regredisce, oppure sarà irreversibile e arriva

fino alla rottura del mitocondrio (glicolisi anaerobia aumentata), da questo si passa poi o a un

processo di necrosi o a una distrofia (steatosi).

DEGENERAZIONE VACUOLARE

La degenerazione vacuolare è una distrofia legata a una degenerazione del sistema fagolisosomale,

questo porta come conseguenza alla formazione di vacuoli all’interno del citoplasma che saranno di

forma sempre maggiore fino ad arrivare a forma vescicolare vera e propria. All’interno di questi si

accumulano materiali che sino o di origine plasmatica, entrano nella cellula e non vengono

metabolizzati oppure saranno delle sostanze prodotte all’interno della cellula che non vengono

eliminate e vengono accumulate dentro questi vacuoli; anche la degenerazione vacuolare se è di

grado lieve è reversibile, se è di forma più grave diventa irreversibile. Queste degenerazioni si

trovano prevalentemente negli organi parenchimali, inizialmente si trova in quelle zone che sono

rivolte verso il polo vascolare della cellula, si avrà inizialmente una forma di edema a semiluna e

poi si formano i vacuoli che sono di diverse dimensioni, però hanno la caratteristica comune di

rendere la cellula schiumosa come se fosse piena di sapone, il nucleo in questa distrofia non viene

spostato e questa è un’importante differenza con le steatosi dove invece il nucleo viene spostato alla

periferia. Nelle steatosi, per artifizio tecnico (istologico), quando si scioglie il grasso si formano

delle vescicole e questo è da tenere presente per differenziare le steatosi dalle degenerazione

vacuolare . I lisosomi hanno una forma rotonda, hanno un solo foglietto e non due come il

mitocondrio, gli enzimi idrolasici gli vengono fatti dal r.e.r., la parete viene fatta invece dal Golgi,

importante è la presenza di enzimi idrolasici all’interno e poi la presenza di un pH che consenta la

funzione di questi enzimi (deve essere intorno a 5) e il pH è mantenuto da una pompa protonica che

utilizza ATP e immette idrogenioni all’interno del lisosoma. Tutte le volte che si fa un preparato

istologico per essere sicuri di essere di fronte a un lisosoma si deve cercare la fosfatasi acida che è

l’enzima caratteristico dei lisosomi, questa si trova anche in circolo e per cui il dosaggio in circolo

della fosfatasi acida è il marcatore del dosaggio lisosomale che permette di riscontrare una patologia

a carico dei lisosomi.

Il materiale entra nella cellula o per diffusione transmembrana o per formazione di vescicole che

possono essere grandi o piccole, nel caso siano piccole vuol dire che servono per fare entrare dei

liquidi (pinocitosi), se sono grandi entra del materiale (fagocitosi); il meccanismo di fagocitosi porta

alla formazione di un fagosoma (picosoma se è piccolo) che è la vescicola che contiene il materiale.

Molte volte il materiale che entra non viene digerito e si accumula, è questo ciò che si accumula

nella cellula in corso di degenerazione vacuolare. Normalmente il fagosoma si fonde col lisosoma

primario (che deriva dal Golgi endoplasmatico reticolo “laito” (GERL), che è una struttura simile

all’insieme fra Golgi e r.e.), e da origine al fagolisosoma che normalmente fa un meccanismo di

eterolisi, cioè del materiale esterno che viene demolito nel fagolisosoma e poi viene eliminato

attraverso un sistema di fusione di membrane. Lo stesso meccanismo si ha all’interno della cellula

con l’autolisi che sarà un meccanismo in cui si forma un citolisoma (insieme di pezzi di membrana,

mitocondri, e altro che deve essere eliminato che viene rinchiuso dentro una vescicola che poi si

fonde con un lisosoma primario e si forma appunto il citolisomaàserve per la digestione di tutto il

materiale contenuto nella cellula). Alla fine c’è la formazione del telolisosoma che è rappresentato o

da vacuoli d’accumulo o da corpi residui; il corpo residuo poi o è eliminato all’esterno (ciò che

capita normalmente), oppure non viene eliminato e rimane nel citoplasma e può dare origine ai

vacuoli caratteristici della degenerazione vacuolare che daranno l’aspetto schiumoso alla cellula.

Le fasi sono: un aumento di permeabilità con ingresso di materiale nel lisosoma (1° fase,

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reversibile); la membrana del lisosoma si rompe, si ha fuoriuscita di enzimi lisosomiali che

provocano danno nei tessuti circostanti (2° fase); il meccanismo di fusione tra lisosoma primario e

fagosoma si ha per gemmazione di vescicole dal Golgi, queste vengono rivestite di clatrina per il

trasporto, giunte a destinazione perdono la clatrina, le vescicole vengono trasportate sul

citoscheletro che funziona da binario, le vescicole sono poi indirizzate da delle proteine (RAB) a

destinazione. Ciò che è difficile è capire il meccanismo di fusione fra le due membrane; entrambe

hanno doppio strato lipidico e si devono integrare dando vita ad un solo strato di bileyers, il

meccanismo è regolato dall’isoprenoide (dolicolo libero ed esterificato con acidi grassi).

Intervengono 3 meccanismi diversi: il binario (citoscheletro), la formazione della clatrina e delle

proteine RAB e del meccanismo di riconoscimento (mannoso 6P), e la fusione. Se non avviene la

fusione rimangono delle vescicole nel citoplasma che costituiscono la degenerazione vacuolare (3°

fase).

Dal punto di vista patogenetico si deve affrontare il problema a tre livelli: quello dell’enzima, del

substrato e dei meccanismi di trasporto e fusione.

A livello dell’enzima può succedere che alcuni enzimi non ci sono e si avrà una deficienza di quel

determinato enzima (malattie lisosomali congenite). Se manca l’enzima quella sostanza che doveva

essere matabolizzata si accumula all’interno di vescicole e formerà una degenerazione vacuolare da

accumulo per difetto genetico di mancanza dell’enzima corrispondente. L’enzima può anche esserci

ma venire inibito nella sua funzione, si forma un complesso tra l’enzima e sostanze estranee che vi

si complessano (interazioni con farmaciàgentamicina, antibiotico ototossico e nefrotossico); queste

inibizioni possono essere permanenti o temporanee, se il farmaco viene poi metabolizzato a poco a

poco si ripristina la funzione, altrimenti si ha danno permanente. Gli enzimi lisosomali funzionano

bene a pH acido, un pH sopra a 5 riduce la funzionalità di questi enzimi, nell’interazione con

farmaci.

Substrato: si possono avere dei substrati che non sono degradabili perché non c’è il corrispondente

enzima (ad es. nei confronti dei metalli pesanti come il mercurio); ci sono poi sostanze come il

destrano (e altre) usati per integrare il volume ematico (succedanei del plasma), alcuni di questi

succedanei del plasma non sono metabolizzabili e se entrano nelle cellule rappresentano un

substrato inerte (che non può essere degradato). Alcuni farmaci possono interagire col substrato che

è all’interno del fagosoma e si formano dei complessi non degradabili, i farmaci che fanno questa

azione sono ad es. i farmaci antidepressivi, gli inibitori della sintesi del colesterolo, gli antimalarici

(chinacrina che complessa col substrato, clorochina che complessa con l’enzimaà è molto difficile

trovare una terapia antimalarica che non sia tossica di per sé). Questi farmaci provocano quindi un

ingorgo fagolisosomale, si accumula materiale all’interno del fagolisosoma.

Quando viene introdotta una eccessiva quantità di materiale ( es. dei lipidi polari, proteine,

lipoproteine) attraverso un aumento della permeabilità e della fagocitosi e della captazione, si viene

ad avere uno sbilanciamento tra la quantità di enzima e quella di substrato (l’enzima non riesce a

digerire tutto il materiale) e quindi si formano dei vacuoli; queste però sono chiaramente forma

reversibili perché a poco a poco il materiale viene eliminato.

Meccanismo di trasporto e fusione: qui c’è tutto il problema del meccanismo di trasporto sul

citoscheletro che viene compromesso da avvelenamenti e intossicazioni (trattamenti con

citocalasina che determina alterazioni del citoscheletro impedendo lo scorrimento delle vescicole).

Esiste poi il meccanismo della fusione (da 2 doppi strati lipidici si deve passare ad uno solo) di

vescicole, in questo interviene la falloidina che è una sostanza che inibisce questi meccanismi,

anche lo stesso cortisone fa’ questo lavoro. Se non avviene la fusione fra il lisosoma primario e il

fagosoma non si riesce ad avere la demolizione.

Malattie lisosomali congenite

Fra le più frequenti c’è la glicogenosi di tipo 2 che provoca un accumulo di glicogeno perché c’è

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deficit della 1-4 glicosidasi, nel fegato e nel muscolo si avrà deposizione di glicogeno.

Malattia di Wolman dove manca la lipasi lisosomale e si accumulano gliceridi (esteri del

colesterolo). Malattia di Niemann-Pick che interessa il sistema nervoso, un’altra forma il reticolo

endotelio, un’altra ancora la parete del digerente, qui manca una sfingomielinasi e si accumulano

sfingomieline. Gangliosidosi interessano prevalentemente il sistema nervoso, mancano i galattosidi.

Gaucher fra tutte le malattie lisosomali è la più frequente in alcuni tipi di popolazioni (ebrei),

interessa il sistema nervoso e il fegato, si accumulano dei glucocerebrosidi, manca infatti la

glucocerebrosidasi. Mucopolisaccaridosi interessano il fegato e il sistema nervoso e in parte lo

scheletro, qui si accumulano dei mucopolisaccaridi acidi, mancano gli enzimi corrispondenti

(eparan-solfatasi, condroitin-solfato-solfatasi, ecc.. ). Cistinosi sono dei difetti a carico del rene in

cui si accumula cistina e in questi soggetti si ha cistinuria e vanno incontro a calcoli di cistina.

Mucolipidosi si accumulano dei sialil-gangliosidi, dei sialil-mucopolisaccaridi nei neuroni o nei

fibroblasti.

Oltre alle malattie congenite e a quelle da assunzione da farmaci si possono avere delle

degenerazioni vacuolari anche e soprattutto nel caso dell’ipossia ipossica di tipo acuto (le altre

ipossie sono l’anemica, la circolatoria, la istotossica), questa può comprendere o la mancanza di O2

nell’ambiente o quando l’O2 ha difficoltà a raggiungere l’alveolo. Le ipossie possono essere

croniche o acute (improvvise, quando manca l’aria), nelle acute se si sopravvive si arriva a d.v. ,

queste sono le asfissie, l’ossido di carbonio (gas in generale), gli annegamenti, gli shock, i collassi

cardiocircolatori. Queste ipossie sono quelle da ingorgo lisosomale, eccesso di substrato rispetto

alla quantità di enzima. Più frequenti sono quelle da sostanze non metabolizzabili come le

lipofuscine che si formano da perossidazione degli acidi grassi; l’atrofia bruna del miocardio è

dovuta ad un accumulo di lipofuscina con degenerazione vacuolare . Dei succedanei del plasma

(destrano), i micobatteri della tubercolosi ecc.. provocano tutti degenerazione vacuolare .

C’è poi un gruppo che provoca ingorgo lisosomale che sono quelle sostanze che si hanno per

avvelenamenti da amanita phalloides, in corso di epatectomia parziale, nelle tubulo-necrosi e

nell’emolisi (proteinurie renali) e quelle da reazione antigene-anticorpo.

Patogenesi

Le sequenze che si hanno per arrivare all’ingorgo lisosomale la degenerazione vacuolare avviene

nella cellula verso il polo vascolare, il materiale che si accumula e che provoca l’ingorgo arriva dal

sangue, entra nella cellula per transmembranosi o pinocitosi e quindi è la modificazione della

permeabilità della membrana che porta alla formazione di un vacuolo ipossico che sarà sul polo

vascolare, dopo si forma il vacuoo a semiluna e poi si ha la fusione col lisosoma e quindi la

formazione del fagolisosoma e se c’è materiale che non riesce ad essere smaltito si forma il

fagolisosoma che non riesce ad essere smaltito e si formano i vacuoli (quindi 2 tipi di vacuoli, uno

ipossico e uno a semiluna). STEATOSI

Aumento chimicamente e morfologicamente dimostrabile di grassi totali in un organo. La steatosi è

stata individuata inizialmente con dei preparati istologici, poi ci si è resi conto che per essere sicuri

che ci sia steatosi non è sufficiente vederla istologicamente ma è necessario dosare la quantità di

lipidi che sono eventualmente presenti e aumentati in quel tessuto. Si ha accumulo in un organo che

normalmente non ne contiene, non si può parlare di steatosi nei confronti del tessuto adiposo. Si

deve tenere distinta la steatosi dalla lipofanerosi (se ne è parlato insieme ai meccanismi di

necrobiosi, per i quali per una lesione necrotica della membrana cellulare si ha dissociazione del

lipide legato alla proteina, si formano lipidi che si liberano dalla proteina e compaiono dando un

aspetto di goccioline di grasso, non è la vera e propria steatosi). Bisogna anche chiarire i tipi di

grassi che si accumulano, questi possono essere dei trigliceridi, dei fosfolipidi, dei glicolipidi, esteri

del colesterolo. Se ci sono fosfolipidi si è di fronte a delle fosfolipidosi, e così delle glicolipidosi o

delle gangliosidosi. Nella maggior parte dei casi di steatosi si parla di accumulo di trigliceridi che

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sono le più frequenti. Le colesterinosi sono degli accumuli di colesterolo, l’accumulo semplice di

colesterolo determina delle macchie giallastre sulla cute, se invece si amplifica il discorso si deve

includere anche l’aterosclerosi ( che è anch’essa una colesterinosi).

Steatosi da trigliceridi

morfologicamente vediamo nel citoplasma delle cellule che vanno in contro a steatosi la presenza di

gocce di trigliceridi, si formano dapprima delle goccioline che poi confluiscono fra loro formando

gocce più grandi. Diventano tanto grandi che si avrà una sola grossa goccia nel citoplasma che

spinge tutto il citoplasma e il nucleo nella periferia della cellula (nelle degenerazioni vacuolari si ha

la formazione di materiale di accumulo ma il nucleo non viene spostato). Gli alcoli che si usano nei

preparati istologici sciolgono i trigliceridi e quindi si avrà un’immagine negativa (cellule con buchi

dove prima c’era il grasso); se invece si usano delle colorazioni selettive per i trigliceridi, si riesce a

vedere il grasso. Il 90% delle steatosi sono a carico del fegato, ma ce n’è anche a carico del rene,

del miocardio, i granulociti (infiammazioni purulente), le cellule nervose, i tendini, i menischi, le

cellule muscolari scheletriche, gli istiociti ecc.. . Ci sono 3 forme di steatosi epatica a seconda che

l’accumulo di grasso avvenga alla periferia del lobulo (steatosi periferiche) oppure nel tratto portale

o intorno alla vena centrolobulare (steatosi centrolobulari). Si possono poi avere steatosi a piccole

gocce o con una sola grossa goccia. I lipidi introdotti con la dieta, vengono demoliti nel tratto

intestinale ad opera degli enzimi pancreatici per emulsione da parte della bile. Si ottengono degli

acidi grassi non esterificati, quindi ciò che è assorbito dall’enterocita non sono trigliceridi; una volta

che l’acido grasso è entrato verrà di nuovo, ad opera della trigliceride sintetasi, ricostituito a

trigliceride, questo viene poi legato ad una proteine (chilomicrone primario). Gli acidi grassi a

catena corta arrivano al fegato direttamente senza entrare nel chilomicrone, quest’ultimo avrà una

specie di mantello proteico molto sottile ma sufficiente ad impedire la coalescenza delle gocce di

grasso fra loro, se questa si formasse si avrebbe un’embolia liquida ogni volta che si mangia. I

chilomicroni primari vengono poi assorbiti via linfatici e si trasformano in chilomicroni secondari

(che via vene sopraepatiche se ne vanno in giro, un’altra parte va via attraverso il dotto toracico),

quelli che finiscono nel dotto toracico faranno poi la strada della succlavia sinistra e arrivano

all’arteria epatica. Quelli che vanno in periferia troveranno una cellula endoteliale, una

lipoproteinlipasi e si fa di nuovo la strada inversa, quindi negli adipociti si avrà l’ingresso di acidi

grassi che si ricomplessano di nuovo col glicerolo dando di nuovo origine alla goccia di trigliceride

che viene accumulata nel tessuto adiposo. Quando c’è necessità di mobilizzare i grassi dai depositi,

si dovrà attivare una lipasi ormone dipendente ad opera di AMPc (sintetizzato da un’adenilciclasi

stimolate da adrenalina), la via di demolizione dell’AMPc è rappresentata da una fosfodiesterasi che

lo scinde in AMP; la quantità di AMPc può aumentare anche per diminuita demolizione da parte

della fosfodiesterasi (che può essere bloccata da sostanze come la caffeina). La lipasi scinde poi il

trigliceride, liberando acidi grassi non esterificati che vengono dismessi in circolo dove però non

possono restare come non esterificati perché distruggerebbero tutte le membrane dei globuli rossi

(sono tensioattivi), devono quindi essere trasportati dall’albumina ai tessuti periferici o a l fegato.

Se vengono portati ai tessuti periferici subiscono il solito processo. All’epatocita può arrivare il

grasso attraverso varie strade, una via è quella che passa per la vena porta con acidi grassi a catena

corta che arrivano all’interno dell’epatocita dove arrivano anche i chilomicroni secondari (via dotto

toracico), questi avranno una proteina intorno, ci sarà allora una lipoproteinlipasi endoteliale sul

sinusoide che farà in modo che nello spazio di Disse passino solo i prodotti di demolizione che

entreranno nell’epatocita come acido grasso non esterificato (non entrano mai i trigliceridi). L’acido

grasso non esterificato è anche quello che viene portato dall’albumina, questa dal tessuto periferico

viene trasportata all’epatocita, dove però entra solo l’acido grasso. C’è poi una quota di proteina che

può essere recuperata dalla attività della lipoproteinlipasi (sono dei remmants che tornano per essere

riutilizzati). Abbiamo quindi due strade, una è l’apporto all’epatocita di grassi che vengono dalla

dieta (trasportati all’epatocita via chilomicroni) e che comportano steatosi da dieta iperlipidica; c’è

poi il trasporto di grassi che avviene per mobilitazione dal tessuto adiposo (via albumina) e in

questo caso si potranno avere delle steatosi da aumentata mobilizzazione dai tessuti di deposito.

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Nell’epatocita quando sale una certa quota di grassi deve uscire una certa quota di lipoproteine, se i

grassi salgono di più e l’uscita è sempre la stessa si avrà un ingorgo (steatosi). Può poi succedre che

i NEFA che vengono internalizzati vengano poi trasportati da delle proteine di trasporto (proteine Z,

Y, ligantina ecc.. ); l’acido grasso , una volta internalizzato, può avere 3 destini; il primo è quello di

venire ossidato, può poi essere utilizzato per essere infilato nel normale turn-over di rinnovamento

delle membrane cellulari, infine può essere risintetizzato di nuovo a trigliceride da parte di una

trigliceride sintetasi che lo trasforma poi in fosfolipidi o in esteri del colesterolo (il tutto va a

cstituire la molecola che viene dismessa alla fine che è la VLDL e la HDL). Una certa quota di acidi

grassi può essere anche sintetizzata a partire dall’acetilCoA (4° possibile destino). Le lipoproteine

vengono dismesse in circolo, faranno un marcatore (apoB 100) che viene poi riconosciuto in

periferia dal suo recettore. Le lipoproteine una volta immesse in circolo continuano a scambiarsi fra

loro trasformandosi le une nelle altre (es. le LDL non si formano a livello dell’epatocita, ma si

formano derivando dalle VLDL). Le HDL, fatte dall’epatocita, sono quelle ad alta densità, quelle

che quando escono dall’epatocita sono povere di colesterolo, ma che andando in giro si ricaricano di

colesterolo e poi tornano al fegato. LDL e HDL vanno a finire alla periferia e quando arrivano alla

cellula del tessuto periferico, a livello della cellula endoteliale esiste un’altra lipoproteinlipasi che

stacca l’apoproteine che viene poi riutilizzata come remmants (torna al fegato), i grassi invece

entrano nella cellula del tessuto periferico come normale apporto di grassi. Possiamo avere così

delle steatosi rappresentate dal difetto che può succedere a livello dell’epatocita, ci può essere un

difetto delle vie ossidative, uno da aumentata sintesi di acetilCoa, oppure può essere inibito il

meccanismo di sintesi della molecola di VLDL e di trasporto a livello dell’epatocita e di

dismissione della molecola delle VLDL e se non viene dismessa si accumula all’interno

dell’epatocita. Normalmente si ha invece un ricircolo continuo di lipoproteine, vengono ceduti i

grassi in periferia, la lipoproteina torna di nuovo indietro viene riutilizzata e di nuovo dismesse (il

ricircolo dei remmants dura per circa 7\8 volte).

Meccanismi di patogenesi delle steatosi

Gli acidi grassi costituiscono il punto di partenza delle steatosi, abbiamo visto da dove possono

derivare gli acidi grassi (3 vie). L’aumento di disponibilità di acidi grassi all’interno dell’epatocita

può causare che parte di questi acidi grassi vengano utilizzati per la sintesi di altri lipidi (ma in

quantità trascurabile); una parte sono ossidati dai mitocondri; una parte è ricomplessata con

glicerolo e si va a riformare un trigliceride (costituisce il pool dei trigliceridi epatici, che è un pool

dinamico, si forma e si disfa in continuazione); una minima quota di trigliceridi può essere

idrolizzata via lipasi lisosomale; la maggior parte se ne va via lipoproteine plasmatiche. Possiamo

così classificare le steatosi in due tipi: Steatosi per aumento dei precursori e steatosi per diminuito

smaltimento.

Nel primo tipo i precursori sono gli acidi grassi, si ha questa situazione in tutti quei casi in cui si ha

apporto di acidi grassi con i chilomicroni, con i NEFA dal tessuto di deposito o dalla dieta, in tutti i

casi in cui si ha aumentata sintesi di acetilCoA o ancora nei casi in cui gli acidi grassi aumentano

per mancata ossidazione.

Nel secondo tipo non sono sintetizzate le lipoproteine, oppure vengono sintetizzate ma non vengono

immesse in circolo.

Le lipoproteine si scambiano fra di loro, i chilomicroni vengono sintetizzati, dal luogo di sintesi

vengono appiccicati a fosfolipidi, colesterolo, trigliceridi, ma poi vengono appiccicati delle apoA,

apoB. Quando vanno in circolo iniziano a scambiarsi le apoC, le apoE con tutto quello che

trasportano, c’è un interscambio continuo fra i cari componenti, la stessa cosa succede anche per le

VLDL, le HDL ecc.. . Questo continuo mescolamento significa che l’analisi che si può fare delle

lipoproteine in circolo non è sempre predittiva di quella che è la funzionalità epatica.

Steatosi per aumento dei precursori

A loro volta si dividono in due tipi: le steatosi con danno epatico secondario e con danno epatico

primitivo. Le prime sono quelle che quando inizia la steatosi il fegato sta benissimo, sono anche

dette delle steatosi che insorgono su fegato sano; le altre sono quelle in cui ci sono state delle