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Quindi, considerando che il colesterolo totale è 2,4g (2g prodotti dal fegato e 0,4g assunti con la dieta) e che 1,2g sono espulsi con

le feci, il colesterolo assorbito è il 50%.

I principali trasportatori di colesterolo ai tessuti periferici sono le LDL (Low Density Lipoprotein).

L’internalizzazione di queste lipoproteine avviene per endocitosi mediata da recettore e la maggior parte dei recettori per queste

lipoproteine si trova sulle membrane delle cellule epatiche; recettori si trovano anche nelle cellule della corteccia surrenale e del

tessuto adiposo.

Le LDL sono internalizzate tramite un meccanismo di endocitosi mediata da recettore un po’ diverso da quello della endocitosi

mediata dal ligando (poi vedremo questa distinzione): in una struttura specializzata della membrana, la fossetta rivestita, il

recettore specializzato (il cui gene è localizzato sul cromosoma 19) riconosce la porzione proteica della lipoproteina (Apo-B 100)

e, una volta avvenuto il legame LDL-recettore, la fossetta si invagina, dando luogo ad una vescicola rivestita; a questo punto si

cominciano ad avere delle variazioni all’interno della vescicola, soprat-tutto a livello del pH, dovute all’incontro della vescicola

con i lisosomi (e, quindi, all’intervento degli enzimi lisosomiali), si ha quindi la formazione dell’endosoma e la dissociazione del

ligando dai recettori, che tornano sulla membrana plasmatica per poi essere riutilizzati.

Una volta privata della parte proteica, la vescicola riversa il suo contenuto nella cellula, questo colesterolo va a regolare una serie

di funzioni fondamentali:

– Aumenta l’azione di ACAT, enzima che catalizza l’ esterificazione del colesterolo

– Fa diminuire la produzione recettori delle LDL, così da non avere eccesso LDL intracell

– Inibisce l’azione dell’enzima HMG-CoA reduttasi dimodochè venga sempre conservato un equilibrio omeostatico tra la

concentrazione plasmatica di colesterolo e quella intracellulare.

Quando l’equilibrio tra plasma e citosol degli epatociti è alterato si instaura uno stato patologico che va sotto il nome di

IPERCOLESTEROLEMIA.

Possiamo quindi distinguere in questo catabolismo delle LDL attraverso la via recettoriale

4 fasi:

1. Legame Ligando-Recettore, che è saturabile ed ad alta affinità

2. Internalizzazione del recettore

3. Idrolisi lisosomiale

4. Effetti regolatori dovuti alla liberazione del colesterolo all’interno della cellula

Prima è stata fatta una distinzione tra endocitosi “mediata da ligando” e “mediata da recettore”,

vediamo ora meglio in che cosa consiste questa differenza:

– MEDIATA DA RECETTORE: è un processo che avviene continuamente, anche in assenza di carico per questi shuttle,

quindi può, talvolta, rivelarsi un meccanismo futile, considerando che richiede una certa quantità di energia. (Prima

abbiamo visto con le LDL che i recettori abbandonavano la vescicola una volta internalizzata:shuttling. Questo ritorno

del recettore sulla membrana avviene anche in assenza di LDL)

– MEDIATA DA LIGANDI (come avviene nei meccanismi d’azione di alcuni ormoni, come l’Insulina, o di alcuni fattori

di crescita, come le IGF): segnale che si accende solo qualora vi sia il ligando; il recettore viene internalizzato e

degradato all’interno della cellula

Il 75% del catabolismo delle LDL è mediato dal recettore per Apo-B e per Apo-E, mentre il 25% del catabolismo del colesterolo

avviene attraverso meccanismi “non recettoriali” (es.: Scavenger operati dai macrofagi, cellule importantissime nei processi di

aterosclerosi, che catabolizzano LDL).

Ora vediamo come può essere alterato il recettore per le LDL e quali sono gli esempi di malattie genetiche per le quali può essere

alterato il gene che dà luogo a questo recettore.

Il recettore per le LDL è una proteina di membrana che ha, quindi

1. un dominio extracitoplasmatico

2. un dominio di “ancoraggio alla membrana”

3. un dominio intracitoplasmatico (importante per l’esatta localizzazione del recettore sulle fossette rivestite).

Il gene per il recettore delle LDL è localizzato sul Cromosoma 19 ed è costituito, a partire da 5’, da

– un primo esone che codifica per la sequenza segnale del recettore (di 21 amminoacidi), necessaria, come per tutte le

proteine, a far localizzare giustamente il recettore cellulare nel compartimento cellulare dove deve funzionare (in questo

caso la sequenza porta il recettore sulle fossette rivestite). Mutazioni in questa sequenza possono alterare la

localizzazione di questo recettore ed il percorso della proteina

– 5 esoni che codificano per la regione del recettore destinata all’interazione con il ligando (Apo-B 100 e Apo-E).

Mutazioni provocano una diminuzione dell’affinità recettore-LDL. Questa regione codifica per una sequenza

amminoacidica costituita da 7 strutture ripetute “a dito”, molto ricca in Cisterne (Cys), queste regioni sono presenti in

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quasi tutti i domini dei recettori di membrana che legano i ligandi. Questa regione del gene è, quindi, quella che dà luogo

alla porzione di recettore che interagisce col ligando.

– una regione caratterizzata da altissima omologia col precursore delle IGF

– un esone che codifica per una regione di 58 amminoacidi responsabile delle modificazioni che questa proteina subisce

(si tratta di una glicoproteina, quindi, nel corso delle sue modificazioni, legherà degli zuccheri: glicosilazione)

– un esone che codifica per una sequenza di 22 amminoacidi responsabile del legame del recettore alla membrana

plasmatici

– 2 esoni terminali che danno luogo alla coda citoplasmatica del recettore, importantissima nel meccanismo di

internalizzazione

Vediamo, quindi, che questo è un gene enorme, in cui gli esoni codificano per il recettore delle LDL che è costituito da 6 domini

funzionali: 1. Sequenza segnale

2. Dominio extracitoplasmatico (destinato al legame con le LDL)

3. una regione intermedia, omologa al precursore delle IGF, che pare sia implicata nella stabilità della proteina

(Mutazioni in questa regione causano grave instabilità della proteina

4. Regione di glicosilazione della proteina

5. Regione di ancoraggio alla membrana citoplasmatica (che sarà costituita, prevalente-mente, da residui

amminoacidici idrofobici)

6. Regione intracitoplasmatica di 50 amminoacidi

Gli epatociti sono ricchi di recettori per le Apo-E (un recettore LDL-correlato). Un recettore per le LDL modificate (che hanno

subito processi di ossidazione o di acetilazione) è abbondantemente rappresentato sulla superficie dei macrofagi.

Alterazioni del gene che codifica per il recettore per le LDL sono il fattore principale della Ipercolesterolemia Familiare, la più

nota tra le cause di ipercolesterolemia, e rappresenta uno dei più comuni difetti monogenici descritti in patologia umana. Le

mutazioni del gene sono ristrette ad alcune popolazioni: Libanesi, Francofori del Canada, Africani Bianchi del Sud Africa.

La malattia è molto spesso caratterizzata da due difetti genetici: un individuo può apparire fenotipicamente un omozigote ( e

quindi non affetto dalla patologia ), mentre, in realtà, l’omozigosi è dovuta ad una doppia mutazione.

Dal punto di vista genico esistono 4 classi di mutazioni del gene per il recettore per le LDL:

1.  

Allele Nullo : Grosse delezioni Mancata sintesi del recettore Totale assenza del recettore. La proteina, quindi, non

sarà identificabile tramite la metodica del Western Blot e non ci sarà alcuna interazione Ligando-Recettore. (tipico di

omozigoti Canadesi)

2. Mutazioni a carico della regione del gene omologa al precursore delle IGF (che determina la stabilità) Deficit di

trasporto all’apparato del Golgi (la proteina è sintetizzata, ma, non essendo trasportata in tempi utili al Golgi per essere

modificata, diventa instabile, e quindi, bersaglio per le proteasi e per i sistemi di degradazione proteica intracellulari.

(tipico dei Libanesi)

3. 

Mutazioni a carico della regione extracitoplasmatica del recettore Deficit nel legame delle LDL al recettore

(mutazioni per delezione o duplicazione)

4.  

Mutazioni a carico della porzione citoplasmatica del gene Recettore non ben localizzato all’interno della cellula

Deficit di internalizzazione (- mutazioni puntiformi per sostituzione di un residuo di Cisteina con uno di Tirosina in

posizione 807 – mutazioni frame shift che alterano la lettura e, quindi, il dominio citoplasmatico presenta 8 aa aggiuntivi

– mutazioni non senso, in cui viene aggiunto un codone di stop e, quindi, la proteina sintetizzata sarà più piccola di

quanto ci si aspetti, il dominio citoplasmatico presenta solo 2 dei 50 amminoacidi)

La malattia si manifesta clinicamente sin dai primi giorni di vita in omozigosi, mentre può comparir tardivamente in eterozigosi.

La prima manifestazione clinica è, ovviamente, un’alterazione dei livelli di colesterolo (negli eterozigoti i livelli di colesterolo

totale sono 2-3 volte superiori al normale: variano in un range di 270 – 550 mg/dl; negli omozigoti il range va da 600 a 1200mg/dl

(livelli circa il doppio di quelli degli eterozigoti), in questi casi seguono lesioni xantomatose ( - xantomi: infiltrati lipidici

contenen-ti cellule schiumose istiocitiche localizzati, generalmente, ai tendini ed alla cute – xantelasmi palpebrali: anch’essi

infiltrati lipidici contenenti cellule schiumose, localizzati intorno alla rima dell’occhio [la presenza di xantelasmi palpebrali stanno

ad indicare alterazioni a livello del metabolismo lipidico, ma non implicano che si tratti di ipercolesterolemia familiare]).

Altra manifestazione clinica è l’Aterosclerosi, dovuta ad un eccesso di LDL, per cui, negli omozigoti, la comparsa di malattie

ischemiche (in questo caso Angina Pectoris) è molto precoce e la morte per infarto del miocardio si verifica entro i 30 anni di età

(in alcuni casi è precocissima, dopo 2-3 anni di vita); gli eterozigoti presentano aterosclerosi coronarica circa 20 anni prima di un

soggetto normale e, ovviamente, alla comparsa di queste placche aterosclerotiche fa seguito una riduzione delle aspettative di vita.

Come si fa la diagnosi di ipercolesterolemia familiare?

Negli omozigoti si fa attraverso

– dosaggio del colesterolo totale

: una colesterolemia> 650mg/dl deve far sempre sospettare, nel bambino,

un’ipercolesterolemia familiare

– presenza/assenza ittero : in caso di ittero congenito, dovuto a mutazioni genetiche, si ha, generalmente, ipercolesterolemia

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– incubazione in vitro di fibroblasti : effettuata in presenza di LDL marcate, in caso di ipercolesterolemia si avrà una ridotta

(o assente) attività recettoriale (recettore epatico non è più in grado di legare LDL marcate, utilizzate per il “dosaggio

recettoriale”)

Negli eterozigoti la diagnosi viene effettuata in presenza di, almeno, due alterazioni

– Coesistenza Livelli Colesterolo > 290mg/dl e Xantomi tendinei

– Coesistenza Livelli Colesterolo > 290mg/dl e Storia familiare di Cardiopatia Ischemica,con comparsa entro i 50 anni di

vita

Abbiamo visto che l’Ipercolesterolemia Familiare è connessa al processo aterosclerotico (induce aterosclerosi) ed a tutto ciò che

ne deriva (Angina pectoris o morte per Infarto del miocardio).

Si dice, correntemente, che esistono un colesterolo “Buono”, trasportato dalle HDL, ed uno “Cattivo”, trasportato dalle LDL.

Nel processo aterosclerotico, le LDL presenti in eccesso attraversano rapidamente l’endotelio dei vasi e, una volta penetrati nella

tonaca intima dei vasi, dove si accumulano (il processo ateroscle-rotico colpisce la tonaca intima di grossi vasi o comunque di una

certa consistenza), subiscono dei processi di modificazione: possono essere ossidate o idrolizzate; in seguito le cellule tendono ad

aggregarsi. Le LDL modificate sono delle molecole pro-infiammatorie, inducono la sintesi di un fattore chemiotattico, MCP-1,

che si va a localizzare al di sotto delle cellule endoteliali, dove richiama monociti dal sangue periferico; una volta reclutati questi

monociti, le LDL modificate ne promuovono il differenziamento in macrofagi. I macrofagi ottenuti cominciano, a loro volta, a

secernere citochine (di cui, la più importante è l’ Interleuchina 1, IL-1), che vanno ad agire a livello delle cellule endoteliali,

stimolando la produzione di molecole di adesione, che , a loro volta, reclutano altri monoliti (tutto ciò avviene profondamente alle

cellule endoteliali). Quindi abbiamo, attraverso la modificazione delle LDL in eccesso, l’instaurarsi dell’ amplificazione di un

segnale che non è altro che una risposta infiammatoria. Le LDL vengono fagocitate dai macrofagi, finchè questi non diventino

cellule schiumose, prima lesione del processo aterosclerotico, individuabile sulle pareti dei grossi vasi. Le cellule schiumose

cominciano, a loro volta, a produrre fattori di crescita e metallo-proteasi, con conseguente proliferazione cellulare e degradazione

della matrice.

Le HDL, invece, sono, generalmente, antinfiammatorie, perciò, il colesterolo da esse trasportato è detto colesterolo “buono”; le

HDL

– promuovono la fuoriuscita del colesterolo dalla tonaca intima verso il lume vasale, quindi, si oppongono

all’internalizzazione del colesterolo

– inibiscono l’ossidazione delle LDL , e quindi le modificazioni che provocano il reclutamento delle cellule infiammatorie (

ed il conseguente processo infiammatorio)

– inibiscono l’espressione delle molecole di adesione , che servono a reclutare le cellule infiammatorie sul sito del danno

Quindi diciamo che, nel processo infiammatorio, il ruolo dei prodotti catabolici delle LDL è proinfiammatorio, mentre, quelli

delle HDL hanno ruolo antinfiammatorio (HDL sono le uniche lipoproteine antinfiammatorie).

Oggi si tende a fare delle diete prive di colesterolo che, in realtà, non hanno alcun effetto.

Esistono in commercio degli inibitori della sintesi endogena di colesterolo (Statine [alcuni anni fa si è anche pensato che fossero

causa di morte in alcuni pazienti, soprattutto negli USA]) che promuovono la clearance delle LDL, perché, inibendo la sintesi

epatica di colesterolo, influenzano anche la produzione di LDL (abbassano i livelli di LDL).

Le Statine agiscono inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi, enzima chiave nel processo di sintesi del colesterolo; questa azione

non solo inibisce la sintesi di colesterolo, ma incrementa anche la produzione di recettori per le LDL, per cui, i livelli plasmatici di

colesterolo si abbassano sia per ridotta produzione endogena, sia per aumento della sua internalizzazione sotto forma di LDL.

Tutto il discorso fatto finora è un’introduzione fondamentale per comprendere l’aterosclerosi.

La Lesione Aterosclerotica è una lesione a carico dell’endotelio e dell’intima dei vasi di medio e grosso calibro (non si presenta

quasi mai in corrispondenza di capillari o venule). La lesione, generalmente, si localizza in prossimità di biforcazioni dei grossi

vasi (Aorta, vasi Carotidei, vasi arti inferiori) e può provocare gravi complicanze quali ischemia cerebrale (se interessa le

carotidi), alterazioni agli arti inferiori (come la Claudicatio Intermittens, che consiste in una inadeguata irrorazione degli arti

inferiori che non permette al paziente di camminare per lunghi intervalli di tempo, costringendolo a frequenti pause), Aneurisma

Dissecante dell’Aorta, Trombosi (distacco di un trombo dalla lesione ateromatica che può andarsi a localizzare in un’arteria

terminale[come le Coronarie, le Renali o le Mesenteriche] e provocare un infarto, di cui il più comunemente osservabile è quello

del miocardio, prima causa di morte al mondo).

Il colesterolo è implicato in tutti questi processi per la sua azione pro-infiammatoria.

La lesione ateromatica e la malattia aterosclerotica sono, in realtà, considerati dei processi multifattoriali; L’aterosclerosi è

intimamente connessa ad altri disturbi diffusissimi che rappresentano delle vere e proprie “malattie sociali”, quali l’ipertensione

arteriosa, l’obesità, il fumo di sigaretta e il diabete. Queste patologie sono molto diffuse nei paesi occidentali; prima che le

popolazioni orientali cominciassero ad invadere gli Stati Uniti, quasi colonizzandoli, non conosce-vano affatto queste patologie,

data la loro alimentazione molto povera di colesterolo (elevato consumo di pesce), ma, da una ventina di anni, l’aterosclerosi è

molto diffusa anche in quei paesi.

Altro studio epidemiologico molto importante è quello che stabilisce la correlazione scoperta tra il fumo di sigaretta, la malattia

aterosclerotica e gli ictus, gli episodi ischemici a livello cerebrale: per esempio, nelle donne inglesi, prima della 2 guerra

mondiale, c’era una bassissima incidenza di fumo, malattia aterosclerotica e malattie cerebrovascolari; dalla 2 guerra mondiale in

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poi, invece, questo trend è completamente cambiato, c’ è una correlazione diretta tra fumo di sigaretta e danno aterosclerotico.

Anche in questo caso, come nel caso dei processi infiammatori, l’evento più importante è il danno endoteliale. Nel caso del fumo

di sigaretta il danno è dovuto al deposito sugli endoteli vasali dei prodotti di combustione del tabacco. Ancora, il danno può essere

dovuto ad ipertensione arteriosa: le lesioni si vanno a formare in corrispondenza delle biforcazioni dei vasi, dove il flusso

sanguigno diventa più turbolento (il flusso è già particolarmente turbolento in soggetti sani, quindi, immaginate quale possa essere

l’effetto della cinetica del flusso in soggetti ipertesi).

Oggi si pensa

1. La malattia aterosclerotica è una malattia infiammatoria cronica che si automantiene e amplifica;

2. La malattia aterosclerotica è dovuta, non all’alto tasso di colesterolo, ma, al danno che l’endotelio subisce, danno a cui

segue una risposta proliferativa innescata dai mediatori che partecipano al processo infiammatorio. 48

28.02.08

La scorsa lezione cominciai a parlare della adenosclerosi e dissi che è una malattia di interesse sociale soprattutto si è avuto un

picco di questa patologia tra gli anni 60 e gli anni 90 e proprio in questo trentennio sono stati fatti degli studi presso le università

Americane per studiare i fattori che predispongono l’adenosclerosi, per studiare le complicanze di questa malattia, per studiare la

patogenesi. Da un certo punto in poi, dagli anni 90, l’incidenza di questa malattia si è ridotta notevolmente proprio perché,

effettuati gli studi epidemiologici, si sono fatte delle terapie preventive e pensate che nella maggior parte dei casi l’incidenza di

questa malattia viene rilevata attraverso le complicanze che essa provoca: la malattia ischemica o addirittura l’infarto del

miocardio. Facendo una prevenzione soprattutto in quel trentennio si è riusciti ad avere una diminuzione dell’incidenza di questa

malattia che altro non è che un processo infiammatorio cronico, di circa il 50%. Questa prevenzione la si è fatta attraverso una

dieta di cui avete sentito parlare continuamente, la dieta mediterranea ricca di acidi grassi e altra prevenzione il divieto del fumo

che è stato importantissimo nel prevenire queste lesioni adenosclerotiche e le sue complicanze e ancora soprattutto per la società

occidentale si è posto l’accento sulla vita sedentaria e sull’esercizio fisico perché quest’ultimo previene moltissimo questi

fenomeni adenosclerotici.

La malattia adenosclerotica o alterosclerotica fa parte di un grosso gruppo di malattie che sono le malattie vascolari. Queste

possono essere divise in due grossi gruppi: malattie vascolari da restringimento oppure ostruzione perché è quello che accade

nella formazione dell’ateroma in cui voi avete l’ostruzione al flusso sanguigno e quindi alterazioni emodinamiche notevoli che

portano generalmente ad infarti schemici o ad infarti veri e propri a seconda del punto in cui si ha il restringimento o l’ostruzione;

oppure c’è un’altra classe di malattie vascolari che sono dovute all’indebolimento della parete dei vasi. In questa gruppo di

malattie rientrano ad esempio gli aneurismi uno dei più diffusi è l’aneurisma dell’aorta che è caratterizzato da uno sfiancamento

della parete dell’aorta per cui si forma una sacca collaterale che viene detta aneurisma nella quale si può avere un flusso ematico

estremamente turbolento fino alla rottura di questa sacchetta che si forma e quindi avere la rottura dell’aneurisma con emorragia e

morte.

Se voi vi ricordate le arterie possono essere arterie di grande calibro che sono anche dette le arterie elastiche che sono soprattutto

l’aorta; poi esistono arterie di medio calibro che sono dette arterie muscolari o arterie di distribuzione e a questo gruppo di arterie

che appartengono ad esempio le arterie coronarie,le arterie renali, le arterie mesenteriche: sono quelle che distribuiscono il sangue

a dei grossi organi importanti. Ed infine vi sono le piccole arterie, le arterie, che costituiscono un letto enorme: pensate che tra le

arteriole e i capillari potete raggiungere le dimensioni di 700 mq, quanto 2 campi da tennis.

Le arterie di grande calibro e di medio calibro sono importanti perché portano il sangue ai distretti periferici ma le arteriole che

regolano i fenomeni ipertensivi o ipotensivi sono proprio quelle periferiche e quindi le piccole arterie e il letto capillare.

Quindi quando parliamo di patologie ateromasiche parliamo di lesioni che avvengono a livello di arterie di grande o di medio

calibro; Quando parliamo di fenomeni ipertensivi parliamo di alterazioni che avvengono a livello del piccolo circolo, delle piccole

arterie.

Altra cosa importante quindi è che mentre il processo alteriosclerotico riguarda questi 2 tipi di arterie, le piccole arterie,invece,non

sono interessate da processi ateromatici veri e propri ma sono interessati a fenomeni patologici che sono associati al diabete melito

e all’ipertensione.

La parete vascolare di un’arteria muscolare è costituita da cellule endoteliali e questa barriera di cellule è importantissima perché

ha numerose funzioni tra cui, una delle più importanti, è quella di fare da barriera tra il sangue e quindi lo spazio intravascolare e

lo spazio extravascolare; poi è costituita da una lamina elastica interna; poi ancora trovate soprattutto delle fibrocellule muscolari

che si chiamano cosi perché hanno la forma simile a quella dei fibroblasti e sono delle cellule importantissime perché migrano e

proliferano ne più ne meno dei fibroblasti e questa è una caratteristica importante nel processo arteriosclerotico; Poi ancora avete

una lamina elastica esterna; e poi ancora l’avventizia che è costituita dai vasa vasorum; E poi ancora una matrice extracellulare.

Quindi abbiamo da un punto di vista macroscopico la parete cellulare di un’arteria muscolare si divide in intima, media e

avventizia diciamo che quella che partecipa maggiormente al processo arteriosclerotico è l’intima.

Le cellule endoteliali sono importanti perché hanno numerosissime funzioni. Innanzitutto contengono dei corpuscoli di Weibel-

Palade che secernono un fattore, il fattore di Von Willebrand che è importante nel processo coagulativo e questa è una specialità

delle cellule endoteliali, solo queste secernono questo fattore.

Le cellule endoteliali mantengono la permeabilità di barriera, fanno da barriera tra il letto intravascolare e gli spazzi

extravascolari; elaborano delle molecole antitrombotiche e anticoagulanti quindi molecole che si oppongono al processo di

formazione del trombo e che si oppongono ai processi coagulativi; producono matrice extracellulare e anche questo processo è

importantissimo nella patogenesi della placca e ateromasica; regolano la crescita delle fibrocellule muscolari perchè secernono dei

fattori di crescita quali il fattore di crescita dei fibroblasti oppure ancora il PDGF, interleuchina1, e regolano il flusso ematico

hanno un ruolo nei processi infiammatori e nei processi immunitari e a livello sempre delle cellule endoteliali avvengono quelle

trasformazioni delle lipoproteine a bassa densità LDL soprattutto processi di ossidazione che sono poi responsabili di tutti quei

fenomenici cui abbiamo parlato la scorsa volta. LDL nono sono di per sé ateromasiche, lo sono quando vengono trasformate e una

delle trasformazioni più importanti è proprio l’ossidazione dell’LDL. Questa è importante perché i macrofagi se intervengono

anche in questo processo riescono a fagocitare solo LDL modificato perché il recettore che posseggono sulla loro superficie

riconosce solo LDL modificato. Queste LDL vengono modificate dalle cellule endoteliali perché in risposta a un danno che può

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essere un danno transiente oppure un danno persistente, continuo a livello delle cellule endoteliali vengono prodotte delle specie

reattive dell’ossigeno e attraverso la produzione dei ROS si ha l’ossidazione dell’LDL;quindi se voi inducete un danno endoteliale

sia transiente sia persistente (se io fumo per tutta a vita ad esempio) vengono rilasciate dalle cellule endoteliali delle sostanze:le

specie reattive dell’ossigeno che ossidano LDL.

Le LDL ossidate producono tutti quegli effetti di cui abbiamo parlato la lezione scorsa.

La cosa più importante nel processo aterosclerotico è l’attivazione degli endoteli.

Questa attivazione endoteliale può essere di 2 tipi: può essere un attivazione transiente, rapida, indotta per esempio da un

influenza perché le tossine batteriche sono in grado di attivare in maniera molto transiente gli endoteli dei vasi indicendo in questi

una risposta ma sicuramente non si formerà la placca ateromasica.

Quali sono gli attivatori endoteliali? Le più importanti sono le citochine di cui abbiamo parlato nel processo infiammatorio poi

ancora i prodotti batterici , le fosse emodinamiche sono importantissime e per fosse emodinamiche ci riferiamo alla pressione del

sangue sia la pressione sistolica sia quella diastolica.( E’ visto in uno studio recente negli Stati Uniti che comparivano delle lesioni

endoteliali in individui giovanissimi che avevano una pressione diastolica aumentata in presenza di una pressione sistolica

normale quindi non è solo la pressione sistolica importante nell’attivazione endoteliale ma anche la diastolica).Poi ancora per

fosse emodinamiche intendiamo la turbolenza del flusso, questo è sicuramente molto più turbolento in corrispondenza di una

biforcazione di un vaso, là potete avere dei fenomeni di rigurgito anche da un punto di vista emodinamico proprio e quindi queste

fosse di natura fisica possono esercitare un danno a livello endoteliale.Poi ancora sono i prodotti di glicosilazione di alcuna

sostanze, questo è quello che succede nel diabete.

Durante il diabete voi avete la glicosilazione di molte sostanze anche per esempio dell’emoglobina tanto è vero che quando un

medico ha il sospetto che un paziente abbia il diabete non solo gli fa fare la curva da carico del glucosio ma fa dosare anche

l’emoglobina glicosilata. I prodotti glicosilati attivano gli endoteli e questo spiega anche perché nella maggior parte dei casi voi

avete correlazioni tra i diabetici, gli ipertesi e l’arteriosclerosi. In quasi tutti i soggetti diabetici ci sono fenomeni di alterosclerosi

di placche ateromasiche non che fenomeni di danno proprio a livello delle arteriole, quindi anche ipertensione. Poi ancora molti

virus possono indurre l’alterazione degli endoteli, i prodotti del complemento e ancora l’ipossia, quindi l’assenza di ossigeno.

Questi attivatori quindi vanno a stimolare gli endoteli vasali per un tempo più prolungato generano delle risposte che

presuppongono la sintesi di nuove proteine.

Facciamo questa distinzione: se si parla di reattività degli endoteli si parla di una risposta rapida, transiente che non richiede

l’attivazione della trascrizione genica e che non richiede la sintesi di nuove proteine quindi sono risposte che avvengono in

secondi o minuti perché sono reversibili; se parliamo invece di una attivazione degli endoteli che non è un fatto transiente reattivo

ma gli endoteli sono sottoposti continuamente e in maniera prolungata a danni degli attivatori vengono indotti dei nuovi geni nelle

cellule endoteliali e tra questi geni quali sono importanti nella patogenesi dell’alterosclerosi? Le molecole di adesione perché

attraverso queste le cellule endoteliali poi riescono a reclutare le cellule infiammatorie; ancora le citochine e le chemiochine che

sono fattori di proliferazione e di migrazione;i fattori di crescita che sono squisitamente fattori implicati nella proliferazione delle

cellule della muscolatura liscia sottostante; i mediatori vasoattivi; le proteine coinvolte nei processi di coagulazione; le molecole

coinvolte nel complesso di maggiore istocompatibilità.

Quindi vedete quando e cosa accade in seguito a un processo di attivazione delle cellule endoteliali. Quindi parliamo di una

reazione degli endoteli in presenza di uno stimolo che viene rimosso ed è transiente e che non richiede l’attivazione della

trascrizione genica e la sintesi di nuove proteine; parliamo invece di attivazione endoteliale che è quello che accade nella

formazione della placca adenopatica quando lo stimolo è prolungato e sostenuto nel tempo e quindi induce la trascrizione di nuovi

geni e la sintesi di nuove proteine: questi processi richiedono ore quindi più tempo.

Che cosa significa arteriosclerosi? Significa indurimento delle arterie, sclerosi delle arterie ma quando parliamo di arteriosclerosi

ci riferiamo a tre quadri: il più frequente è quello dell’aterosclerosi ed è caratterizzato dalla presenza di una lesione anatomo-

patologica ben specifica che viene detta ateroma, questo termine deriva dal greco e significa pappa: è una pappa composta da

detriti necrotici, macrofagi pieni di lipidi (colesterolo, esteri del colesterolo); poi ancora c’è un’altra manifestazione anatomo-

patologica che è molto rara e che si chiama sclerosi calcifica mediale di MONCKEBERG, questo processo di indurimento

interessa la tunica media delle arterie e come conseguenza dell’indurimento avrete la calcificazione quindi la precipitazione di

calcio e quindi l’indurimento delle arterie; e infine l’arteriolo-sclerosi che è l’indurimento delle arteriole che è associato

soprattutto ad alcune malattie metaboliche tra cui il diabete, è coinvolta anche nei processi ipertensivi che sono molte volte

associati alla malattia diabetica.

Quello che ci riguarda maggiormente e di cui parleremo maggiormente è il processo dell’aterosclerosi che è caratterizzato da

lesioni dell’intima di vasi di grosso o medio calibro, queste lesioni sono chiamate ateromi o anche placche fibro-lipidiche perché

sono costituite da tessuto fibroso e da lipidi soprattutto sottoforma di LDL in cui c’è colesterolo libero o esterificato quindi già il

fatto che si forma una placca fibrosa ci fa pensare a un processo infiammatorio cronico, l’aterosclerosi infatti contrariamente a

quello che si pensava fino a qualche anno fa altro non è che una risposta a un danno che le cellule endoteliali subiscono

continuamente e come conseguenza di questo stimolo continuo avete attivazione degli endoteli ed avete una risposta

infiammatoria di tipo cronico con formazione di tessuto fibroso. Quindi stiamo parlando ancora di una risposta a un danno e

questa è la patogenesi attualmente più accreditata nella lesione ateromasica.

Sono state chiamate in causa tantissime altre cose si è pensato ad esempio molto spesso che la lesione dell’intima potesse essere

dovuta a delle infezioni da parte di batteri o da parte di virus, per esempio vi sono alcune Clamidie che sono molto frequenti nei

soggetti immunodeficienti che possono indurre lesioni ateromatiche addirittura fino a qualche anno fa si pensava la lesione

ateromasica altro non fosse che la lesione neoplastica di natura benigna dell’intima dei vasi e questa teoria è stata completamente

abbandonata quando si è capito che altro non è una risposta infiammatoria che è caratterizzata da un ispessimento dell’intima che

50

avviene perché una volta che avete avuto l’attivazione degli endoteli avete la migrazione delle cellule muscolari dalla media verso

l’intima(sono cellule simili ai fibroblasti e come questi ultimi vanno nella guarigione delle ferite la stessa cosa fanno queste

fibrocellule muscolari lisce, cioè migrano verso l’intima,proliferano attraverso l’azione di fattori di crescita che vengono prodotti

dalle cellule endoteliali vanno in mitosi e riescono ad elaborare proteine della matrice extracellulare), quindi avete

un’ispessimento dell’intima che è caratterizzato da un processo di de-differenziamento delle fibrocellule muscolari lisce. Questo

de-differenziamento è dovuto ad una riorganizzazione dei filamenti di actina del citoscheletro di queste fibrocellule muscolari.

Queste fibrocellule muscolari diventano ancora più affusolate,ancora più allungate e quindi hanno in questa maniera la capacità di

migrare,e poi proliferano per cui come effetto,come risultato finale avete questo ispessimento dell’intima dei vasi.

L’ateroma non è semplicemente riempito di lipidi ma contiene delle cellule che sono critiche nel processo di aterogenesi e quali

sono queste cellule? Sono quelle intrinseche degli endoteli, le cellule muscolari lisce ma a livello della placca ateromatica giocano

un ruolo importantissimo le cellule di cui abbiamo parlato nel processo infiammatorio: i macrofagi (soprattutto), i linfociti T e

anche i linfociti B e ancora le mastcellule ma quelle che giocano un ruolo chiave in questo processo sono proprio i macrofagi.

Quindi queste sono le componenti di una placca ateromasica e dal punto di vista anatomico cosa trovate a livello della placca

aterosclerotica in un cool lipidico che è formato da una porzione centrale in cui ci sono detriti, macrofagi che hanno inglobato il

colesterolo, quindi cellule schiumose e all’esterno trovate una porzione fibrotica, un capuccio fibrotico che è biancastro. Questo

cappuccio è importante perché molte spesso si può ulcerare o si può fessurare e quindi dare origine alle complicanze del processo

ateromatico: ulcerazione, emorragia, trombosi.

Ora vediamo invece la storia di un processo aterosclerotico: abbiamo un passaggio che può durare tantissimi anni in cui avete la

transizione da un processo cronico ad un processo di ateroma acuto. Questa transizione altro non è che la comparsa di segni di

questo ateroma, mi spiego meglio: voi avete la presenza di un processo infiammatorio cronico di cui probabilmente non vi rendete

neanche conto, processo infiammatorio e la lesione ateromatica è stata rinvenuta addirittura in persone di giovanissima età in

assenza di ipercolesterolemia familiare quindi parliamo addirittura di lesione avvenute tra i dieci e i quindici anni di età con

prelievi fatti in alcune autopsie quindi le lesioni compaiono veramente molto presto nel tempo senza dare fenomeni, senza dare

manifestazioni per cui la malattia non si manifesta fino a un certo punto in cui questo ateroma subisce delle alterazioni e quindi

voi avete delle complicanze. Quali possono essere queste complicanze e quindi la manifestazione di alcune malattie? La malattia

ischemica del cuore (se avete le placche ateromatiche soprattutto a livello delle coronariche) o addirittura l’infarto (nel caso di un

trombo), malattie celebro-vascolari e quindi danni a livello encefalico che si manifestano con ictus o ischemie cerebrali transitorie

e poi ancora malattie vascolari periferiche oppure ancora la gangrena gassosa soprattutto se poi l’individuo è anche diabetico, in

genere queste due patologie sono associate. Perché in quel caso avete la gangrena gassosa? Perché oltre ad avere il difetto

vascolare dovuto all’aterosclerosi avete anche delle alterazioni del circolo periferico e quindi avete il cosiddetto piede diabetico

che è caratterizzato dalla gangrena diffusa agli arti inferiori quindi voi avete per moltissimo tempo durante la vita una risposta

infiammatoria cronica di cui probabilmente non ci rendiamo conto perché si manifesta direttamente con una patologia molto acuta

per cui avete la transizione da una forma cronica ad una forma acuta di ateroma: perché avete questa transizione? Perché l’ateroma

può andare incontro a delle modificazione anatomo-patologiche che sono ovviamente accompagnate da modificazioni molecolari.

Quali sono queste modificazioni e queste complicanze? La trombosi, in genere dovuta al fatto che gli endoteli lesi a livello

dell’ateroma si cominciano a fessurare e quindi avete la lesione delle piastrine e poi ancora eventualmente l’organizzazione delle

piastrine e del trombo. Altre volte se avete in maniera concomitante alterazioni del ritmo cardiaco questi trombi si possono

staccare dal loro luogo originario e andare a localizzarsi in un’arteria antistante che se è un’arteria terminale dà origine ad altri

infarti. Poi ancora le altre complicanze che potete avere sono le emorragie di questa lesione ateromatica quindi emorragie dei

piccoli vasi che vanno ad irrorare questa lesione fibrotica (fibroateromatica) e questo succede ad esempio nei processi di

aterosclerosi delle coronarie e quindi a carico del cuore soprattutto. Oppura ancora potete avere l’ulcerazione e quindi il

sanguinamento di questa lesione, di questa placca ateromasica, altre volte potete avere la formazione di aneurismi quindi si tratta

sempre di complicanze che danno origine ad una patologia acuta.

Dal punto di vista del tempo vediamo come evolvono questi processi ateromatici: voi avete una lesione iniziale generalmente

avete una stria lipidica inizialmente che si incomincia ad organizzare; per molti anni voi non avete assolutamente sintomi,poi man

mano che passa il tempo e questo accade in genere tra i quaranta e i cinquanta anni cominciano a comparire dei sintomi di queste

lesioni ateromatiche i quali sono in genere le malattie cardiovascolari. Nel sesso M compaiono molto frequentemente tra i 40-50

anni di età, nel sesso F compaiono in genere dopo la menopausa e questo processo è correlato all’abbassamento dei livelli di

estrogeni perché quando si abbassano questi livelli durante la menopausa il colesterolo non serve più alla sintesi degli ormoni

steroidei e quindi voi avete un’ aumento del colesterolo LDL ma non è solo questo il meccanismo d’azione.

Il meccanismo d’azione più importante che è stato trovato negli ultimi anni è un meccanismo rapido attraverso il quale gli

estrogeni stimolano a livello delle cellule endoteliali,inducono la vasodilatazione perché in tempi rapidissimi gli estrogeni

stimolano e attivano la produzione di acido nitrico da parte delle cellule endoteliali attivando il solfatilchenolo 3 fosfatasi questo è

il meccanismo che preserva le giovani donne dai processi aterosclerotici e cioè l’effetto sulla contrazione dei vasi che è dovuta al

fatto che gli estrogeni inducono il rilascio di acido nitrico sino poi alla comparsa dopo i 50 anni dei sintomi di cui vi ho parlato

precedentemente.

Quindi diciamo che è una malattia molto lenta,progressiva , che può durare anche 30-40 anni.

Gli americani hanno fatto questa tabella, un po’ complicata, in cui hanno associato le lesioni al meccanismo responsabile della

lesione e al’età di comparsa di queste lesioni e all’aspetto clinico di queste lesioni. Quando abbaiamo una lesione iniziale in cui

voi trovate solo delle cellule schiumose questa lesione è dovuta prevalentemente all’accumulo di lipidi e generalmente è tipica

della prima decade di vita. Quindi questo significa che voi già nella prima decade di vita nelle arterie di alcuni bambini potete

trovare queste lesioni iniziali di tipo1. Poi ancora avete la progressione di questa lesione con un incremento dell’accumulo 51

lipidico; poi ancora abbiamo una lesione di tipo 3 detta anche intermedia fino ad arrivare alla formazione dell’ateroma(quello che

vi ho fatto vedere prima caratterizzato dalla placca fibrosa e dal core lipidico). Poi ancora potete avere un tipo 5 di lesione in cui

avete processi di calcificazione e l’aumento della fibrosi fino ad occludere quasi completamente il lume vascolare perché dovete

pensare che questa lesione ateromatica ispessendosi sempre di più,aumentando sempre di puiù, incomincia d ostruire tutto il vaso

fino ad occludere il lume del vaso. E poi ancora una lesione di tipo 6 in cui avete le complicanze della lesione. La cosa importante

è che per un lungo periodo di tempo queste lesioni sono clinicamente silenti, solo dalla quarta decade in poi cominciano ad essere

manifeste dal punto di vista clinico.

(immagini da avari testi di anatomia patologia…)

Questa è la rappresentazione schematica di quello che vi ho detto prima, cioè di questa lesione progressiva che poi si complica in

maniera acuta e quindi può dare origine all’aneurisma, con la rottura dell’aneurisma e la morta improvvisa. Oppure ancora

l’occlusione attraverso la formazione di un trombo oppure ad uno stenosi critica e in questo caso avete alcune manifestazioni

cliniche per esempio la malattia ischemica del cuore che è dovuta a una stenosi non a un processo trombotico come avviene

invece nel caso dell’infarto del miocardio. Ora questo che vedete è un’aterosclerosi, una placca fibrosa lieve a livello dell’aorta,

quando questa placca incomincia ad ulcerarsi avete questo quadro anatomo-patologico quindi avete ulcerazione e in questo caso

credo ci sia stata anche la rottura di questa placca ateromasica dal punto di vista istologico. Vediamo quali sono i fattori di rischio

quindi l’eziologia di questi processi. I fattori di rischio sono divisi in due categorie: fattori non modificabili, che sono l’età il sesso

la storia familiare e le malattie genetiche. l’età, in genere il processo ateromasico si manifesta tra i 40-50 anni nel maschio, nella

donna è più tardiva; il sesso maschile è molto più colpito da questo processo aterosclerotico, quindi l’incidenza è maggiore; esiste

anche una certa familiarità in questi processi così come sapete che esiste una familiarità per le malattie del cuore, la malattia

ischemica del cuore: si tratta di malattie poligeniche così vengono definite (anche il diabete è una malattia poligenica); ancora le

malattie genetiche, abbiamo visto uno degli esempi più importanti di malattie genetiche che dà luogo a malattia altero sclerotica è

l’ipercolesterolemia familiare che è dovuta a mutazione del gene che codifica per il recettore dell’LDL. Esiste ancora comunque

una miriade di malattie di cui non abbiamo parlato l’altra volta che sono sempre malattie del metabolismo lipidico che interessano

soprattutto le apo-proteine che sono responsabili di alterazioni dell’assetto lipidico e anche della comparsa della malattia

alterosclerotica. Poi vi sono dei fattori di rischio che sono modificabili e tra questi il fumo di sigarette è il più importante, infatti

l’incidenza delle lesione ateromatiche è diminuita del 50% da un certo punto in poi perché è stato vietato il fumo di sigaretta negli

ambienti pubblici; un altro fattore modificale o idealmente modificabile potrebbe essere il diabete che in genere nella nostra

società è di tipo alimentare quindi è un diabete di tipo 2 legato alle abitudini alimentari e in questo senso potrebbe essere

modificabile; l’ipertensione è come dicevo prima è importante non solo l’aumento della pressione sistolica ma anche l’aumento

della pressione diastolica che è anch’essa controllabile con i farmaci ipertensivi di cui si dispone oggi; e poi ancora le

iperlipidemie che sono legate anch’esse a quelle di tipo alimentare non di tipo genetico che sono anch’esse correlate a quelle

abitudini alimentari per esempio l’assunzione di molti grassi saturi, invece attualmente si fanno delle diete che sono ricche di

grassi insaturi; poi ancora altri fattori di rischio minori ma che comunque hanno una certa incidenza sono l’obesità che molto

spesso è correlata al diabete e anche all’ipertensione perché in genere i soggetti diabetici e ipertesi sono anche obesi (diabete

grasso) [il diabete magro di tipo 1]; ancora lo scarso esercizio fisico; lo stress; i livelli di omocisteina. Esiste infatti una malattia

genetica l’omocistenuria in cui avete l’aumento dell’omocisteina sia a livello ematico, l’omocisteina viene poi persa nelle urine e

questa malattia genetica è stata associata alla comparsa di lesioni ateromatiche precoci; ancora la modesta assunzione di alcol

(soprattutto il vino rosso) agisce a livello del metabolismo del colesterolo e riduce l’incidenza della comparsa di lesioni

ateromatiche; poi ancora la carenza di estrogeni di cui vi ho parlato prima, infatti nelle donne in menopausa avete la comparsa di

malattie cardiocircolatorie mentre fino a quel punto le donne sono in un certo senso protette dall’azione di questi ormoni; poi

ancora un altro fattore di rischio minore è la Clamidie pneumonie di cui vi ho accennato precedentemente e poi ancora il ridotto

apporto di acidi grassi insaturi che è poi collegato alla dieta. Ora vediamo quali sono i meccanismi patogenetici dell’aterosclerosi.

Si e discusso tantissimo di questi meccanismi, noi abbiamo parlato del volo dell’LDL modificate (nella lezione scorsa). Oggi si sa

che questa malattia, questa lesione altro non è che la risposta a un danno ed è una risposta di tipo infiammatorio e quello che si ha

è un processo infiammatorio cronico. Abbiamo parlato la lezione scorsa dell’LDL e del ruolo che svolge e abbiamo visto perché

sono pro-infiammatorie; un altro ruolo importantissimo è rivestito dai macrofagi che vengono attirati dalle cellule endoteliali e in

questa prima fase vengono attirati perché c’è o c’è stato un danno a livello endoteliale quindi i monociti vengono reclutati da

questa parete endoteliale, avete un aprima fase di adesione di questi monociti alla parete endoteliale. Perché avviene questo

riconoscimento? Perché le cellule endoteliali esprimono delle molecole di adesione che riconoscono i monociti, i linfociti B, i

linfociti T, i polimorfonucleati e più o meno quello che avviene durante il processo infiammatorio. Il ruolo importante del

processo ateromatico ce l’ha questa proteina, questa molecola di adesione che viene detta molecola di adesione vascolare.

Questa molecola lega i monociti e i linfociti ed è stata trovata espressa soprattutto nelle placche ateromatiche. Viene regolata

dall’ipercolesterolemia, questa molecola di adesione DICAM1 è espressa dalle cellule endoteliali in risposta all’ipercolesterolemia

quindi se avete un aumento del colesterolo voi avete l’espressione di questa molecola di adesione, quest’ultima recluterà i

monociti nel sangue periferico. Quando il monocita è stato reclutato voi avete la penetrazione di questo monocita all’interno delle

cellule endoteliali quindi avete questo processo di penetrazione che è regolato da questi fattori di cui abbiamo parlato anche la

lezione scorsa, vi dissi che le LDL modificate( ossidate) inducevano la secrezione di un chemioattrattante da parte delle cellule

endoteliali, questo fattore che viene detto anche MPC1 ed è un fattore chemiotattico per i monoliti. Quando viene rilasciato dalle

cellule endoteliali che hanno subito il danno questo fattore attrae le cellule mononucleate e questo fattore è stato trovato

soprattutto negli ateromi umani e in quelli sperimentali. E’uscito un lavoro alcuni anni fa in cui hanno visto che nei topi che sono

stati privati del recettore per l’LDL attraverso il knout-out genico l’abolizione concomitante del gene che codifica per questo

fattore chemiotattico induceva la deposizione dei lipidi. 52

Se vedete questa è la sezione dell’aorta del topo che ha il knout-out del recettore per l’LDLcos significa che questo topo è prono

all’ipercolesterolemia; se in questo topo era presente il gene che codifica per questo fattore chemioattrattante gli sperimentatori

vedevano comparire delle lesioni ateromatiche che sono su questa sezione dell’aorta dove le strie ateromatiche sono state colorate

con il rosso congo che colora soprattutto i lipidi.

Se invece si faceva il doppio knout-out,si aboliva sia il recettore dell’LDL sia il gene che codifica per questo fattore chemiotattico

vedete che le lesioni erano notevolmente ridotte. Cosa significa tutto ciò? Significa che esiste una cooperazione fortissima tra

questo chemioattrattante e il recettore dell’LDL e questo ha dimostrato che questo fattore gioca un ruolo proprio in vivo.

Una volta che i macrofagi sono stati attirati da questo chemioattrattante penetrano nelle barriere endoteliali e si attivano,né più né

meno di come avviene nel processo infiammatorio e attivandosi espongono dei recettori che riconoscono le forme ossidate

dell’LDL, e forme modificate dell’ LDL, fagocitano queste materiale lipidico e si forma questa cellula detta “SCHIUMOSA”. Non

è sufficiente tutto questo perchè per dare origine al processo fibrotico deve succedere che il macrofago deve rimanere in quel

posto,deve rimanere immobilizzato, si deve dividere ed è quello che succede a livello della placca ateromatica quindi si forma la

placca ateromatica. La cellula Schiumosa,quindi, il macrofago attivato che ha inglobato i grassisi diide e prolifera e questa è una

cosa che fino a qualche tempo fa era impensabile perché il macrofago secondotutti era già una cellula molto specializzata che non

era più capace di dividersi. Come si divide? Si divide perché viene stimolato dal fattore CSS che è un fattore stimolante la

proliferazione dei macrofagi e quidi un attivatore dei monoliti ed è un comitogeno. Questo significa che è un fattore di

sopravvivenza cellulare, se voi prendete i macrofagi o i monoliti li mettete in coltura queste cellule non sopravvivono se non in

presenza di questo fattore importante di sopravvivenza. Questo fattore è prodotto dalle cellule endoteliali e dalle cellule della

muscolatura liscia dei vasi ed è stato localizzato sia nell’uomo sia negli ateromi sperimentali ed è proprio questo CSS che fa

aumentare la proliferazione dei macrofagi infatti l’espressione del gene che codifica per CSS è stata trovata aumentata sia nei

processi ateromatici umani sia in quelli sperimentali.

Quindi avete una aumentata espressione di questo fattore di crescita dei macrofagi che è dovuta a un effetto sul gene e come

vedete questa è una colorazione di un ateroma,una sezione istochimica, in cui questi puntini neri altro non sono che CSS colorato

con anticorpi che lo riconoscono e poi lo rivelano attraverso una colorazione specifica. L’intima di un ateroma è piena di questo

fattore. Esistono numerosissimi lavori in cui hanno visto che CSS promuove l’aterogenesi.

In un esperimento (bellissimo) fatto in un modello sperimentale di topo in cui è stato fatto il knout-out del recettore dell’LDL però

in questi topi veniva fatta anche una mutazione del gene che codifica per questo fattore stimolante le colonie: questa mutazione

viene generalmente chiamata dai ricercatori “OP-MUTATION”. Vedete come quando sono presenti tutte e due le mutazioni cioè

quando il topo non c’ha il recettore dell’LDL e non ha neanche il CSS vedete questa colorazione rossastra, questo indica il

deposito di lipidi a livello dell’intima di questo vaso. Quando passate alla condizione normale cioè in cui il gene CSS è presente

nel topo vedete come si riducono notevolmente queste chiazze rosse e quindi si riduce la possibilità di questa lesione ateromasica.

Questo significa che il CSS è importantissimo nel processo ateromasico. Non è tanto il colesterolo e l’ipercolesterolemia ma il

processo infiammatorio che si genera a livello dell’intima dei vasi. I mediatori più importanti sono queste molecole di adesione:

D-CAM,questo fattore chemiotattico MCT1 e CSS.

Il processo infiammatorio partecipa a tutte le fasi del processo aterotrombosico. Il processo infiammatorio partecipa alla lesione

iniziale, nella progressione della lesione ed ancora nelle complicanze trombotiche di questo processo. 53

Prof. Castoria – Patologia 26 Marzo

Dunque, ragazzi l’ultima volta che ci siamo eh… innanzitutto domani dovrebbe venire il Prof. Migliaccio ma non viene, quindi

domani non avete lezione di patologia generale e si fa Venerdì, la prossima lezione. Eh dunque l’ultima volta che ci siamo visti,

credo, abbiamo parlato dell’aterosclerosi,e vi accennai che avremmo fatto di lì a poco nelle lezioni successive, ci saremmo

interessati delle complicanze di questo processo aterosclerotico, vi dissi già che tra le varie complicanze una delle più importanti

dal punto di vista emodinamico è la trombosi di cui cominceremo a parlare oggi, ma prima di cominciare a parlarvi della

trombosi, vi volevo accennare, fare qualche cenno sull’omeostasi dei fluidi e sulle alterazioni emodinamiche. Ora voi sapete che

l’acqua è una componente importantissima del nostro corpo, il 60% circa del peso corporeo è costituito da acqua: quest’acqua, i

due terzi di quest’acqua, si trovano all’interno dei tessuti, solo il 5%, una quota minima, la trovate nel plasma, e quello che resta è

acqua che trovate nei liquidi interstiziali. Quando questo viraggio si sposta verso i liquidi interstiziali voi avete l’edema. Quindi

l’edema è l’aumento di liquido degli spazi interstiziali. Vi ricordate che noi abbiamo già parlato di edema a proposito del processo

infiammatorio, abbiamo detto in quell’occasione che l’edema che avevamo era un edema di natura infiammatoria caratterizzato

quindi da che cosa, dalla formazione di un essudato, che ha un certo peso specifico, e in cui esistono, si trovano e si rinvengono

delle proteine. Ora vediamo cosa succede invece quando abbiamo un edema non infiammatorio: l’edema non infiammatorio,

come abbiamo visto, altro non è che l’accumulo di trasudato, null’altro che trasudato, e qualche volta questo trasudato si può

andare ad accumulare e versare in delle cavità, per esempio a livello toracico, per cui avrete l’idrotorace, quello che si verifica per

esempio frequentemente nello scompenso cardiaco, oppure ancora a livello del pericardio, trascorso di pericarditi(?)potete avere,

l’idropericardia, oppure a livello peritoneale, quindi avete l’idroperitoneo, oppure ancora potete avere un edema generalizzato che

è tipico dell’insufficienza renale in stadio avanzato e che viene detto anche anasarca. Ora questo quando il liquido si va a versare

in queste cavità. Vi ricordate voi come, questo lo abbiamo già visto, proprio a proposito dell’infiammazione, come sono regolate e

quali sono le forze fisiche che controllano il trattenimento dei fluidi all’interno dei vasi? In quale modo è influenzato questo

processo? E’ influenzato da due tipi di pressione: la pressione idrostatica, che è quella che tende a far fuoriuscire il liquido al di

fuori dei vasi ed una pressione oncotica,o pressione colloidosmotica, che è quella che tende a trattenere i liquidi all’interno dei

vasi. In condizioni normali che cosa succede? Che avete un bilancio tra queste due pressioni in maniera tale che i pochi liquidi che

sfuggono a questo controllo e che vengono riversati negli spazi extravascolari, vengono riassorbiti a livello post venulare. Vi

ricordate quando ne abbiamo parlato a proposito delle infiammazioni? Ed in ogni caso che cosa avete? Avete che esiste un

drenaggio da parte dei vasi linfatici, quindi, quella certa quantità di liquido che trasuda negli spazi extravasali, viene o riassorbita

a livello post venulare oppure può essere drenata dai linfatici. Che cosa succede invece quando voi avete un edema? Quando voi

avete un edema voi potete avere o un aumento della pressione idrostatica oppure una diminuzione della pressione colloidosmotica,

dopo vedremo tutte le situazioni in cui potete avere edema dovuto ad aumento di pressione idrostatica o edema dovuto a

diminuzione della pressione colloidosmotica. In generale che cosa accade? Accade che in una delle due situazioni, i liquidi si

versano negli spazi extravascolari. Questi liquidi che si versano vengono generalmente riassorbiti dai vasi linfatici,va bene?

quando è superata la soglia di riassorbimento da parte dei vasi linfatici, questi liquidi rimangono negli spazi extravascolari. E da

qui per esempio avete la formazione degli edemi declivi agli arti inferiori, degli edemi periorbitali che sono tipici

dell’insufficienza renale e anche dello scompenso cardiaco. Ora quali sono le cause fisiopatologiche dell’edema. Abbiamo detto

che l’edema può essere dovuto o all’aumento della pressione idrostatica oppure alla diminuzione della pressione oncotica: in quali

condizioni si verificano queste situazioni. L’aumento della pressione idrostatica la potete avere perché avete un ostacolo al ritorno

venoso, l’ostacolo al ritorno venoso si verifica in un certo numero di condizioni, una delle più importanti è l’insufficienza cardiaca

congestizia, ancora nella pericardite costrittiva ed ancora nella cirrosi epatica: sono tre condizioni, queste, che ostacolano il ritorno

venoso e quindi fanno aumentare la pressione idrostatica. Oppure ancora potete avere aumento della pressione idrostatica perché

avete una ostruzione o una compressione venosa, e quando è che si verifica questa condizione? Nelle trombosi, nelle flebo

trombosi, che sono le trombosi delle vene proprio, oppure quando ancora esistono delle masse strane come per esempio le

formazioni neoplastiche che ostruiscono meccanicamente il ritorno venoso. Quali sono invece le cause che danno luogo a una

riduzione della pressione colloidosmotica? Sono tutte quelle condizioni in cui avete, che cosa? La riduzione o la perdita o la

mancata sintesi delle proteine. Quali soprattutto? Dell’albumina che è la proteina più importante nel mantenere e nel regolare

questa pressione colloidosmotica. Quindi quali sono le condizioni? Le glomerulopatie o la sindrome nefrotica in cui i capillari

glomerulari sono alterati in maniera tale che lasciano filtrare anche le proteine, per cui avete in questo caso una diminuzione della

pressione colloidosmotica perché le proteine vengono perse con le urine, quindi avete proteinuria. Nella cirrosi epatica, invece,

che cosa succede? Nella cirrosi epatica avete una scarsa o una ridotta sintesi di albumina plasmatica, non solo di albumina, ma 54

anche di tutte le altre proteine che la cellula epatica sintetizza e quindi avete una diminuzione della concentrazione di albumina e

della pressione colloidosmotica dovuta a che cosa? Ad una ridotta sintesi. Quindi la pressione colloidosmotica si altera soprattutto

quando avete una perdita delle proteine attraverso le urine e quindi nelle glomerulonefriti o nelle glomerulopatie o nella sindrome

nefrotica oppure quando queste proteine non vengono sintetizzate, quindi o per un’eccessiva perdita o per una diminuzione della

sintesi. Esistono anche altri esempi in cui la pressione osmotica si riduce e questi quali sono questi esempi? La malnutrizione che

accompagna molto frequentemente le cirrosi epatiche, perché la maggior parte delle cirrosi epatiche è dovuta all’alcolismo,

nell’alcolismo si crea questo circolo vizioso, si ha cirrosi epatica, gli alcolisti si nutrono soltanto di sostanze alcoliche, quindi c’è

malnutrizione, ridotto apporto proteico, quindi questa malnutrizione amplifica ancora di più questo processo di riduzione della

pressione osmotica, oppure ancora in alcune gastroenteropatie in cui avete perdita delle proteine. Ancora altre cause

fisiopatologiche di edema sono le alterazioni o le ostruzioni delle vie linfatiche che possono essere o di natura infiammatoria

oppure di natura neoplastica ed ancora potete avere edema quando avete la ritenzione di sodio, questa ritenzione di sodio quand’è

che si verifica? Si verifica quando un paziente che ha già un’insufficienza renale cronica introduce un eccesso di sodio attraverso

la dieta oppure la potete avere ancora quando avete un aumento del riassorbimento tubulare del sodio, cioè il sodio viene assorbito

a livello del tubulo renale e questo si verifica quando? Quando avete una ipoperfusione renale. Ipoperfusione renale significa che è

ridotta la quantità di sangue che arriva al rene, quando questa quantità di sangue che arriva al rene viene ridotta, io credo che voi

l’abbiate già fatto in fisiologia, che cosa succede a livello renale? Avete una vasocostrizione, perché? Perché il rene tenta in questa

maniera di sopperire all’ipoperfusione. Quando avete questa vasocostrizione, che cosa avete? Un aumento della secrezione di

renina e di angiotensina e questo complica ulteriormente come vedremo dopo la situazione. Ancora potete avere edema negli stati

infiammatori: di questo tipo di edema ne abbiamo già parlato. L’edema infiammatorio altro non è che un essudato ricco di

proteine, con peso specifico superiore a uno. Invece l’edema di cui abbiamo parlato finora, che è un edema generalmente

emodinamico, perché è tipico di che cosa? Delle alterazioni cardiache, soprattutto dello scompenso congestizio del cuore, destro o

sinistro, l’edema emodinamico è un trasudato che è povero di proteine. Va bene? Quindi, in questo trasudato voi difficilmente

troverete delle cellule infiammatorie. Dunque, gli esempi più comuni di edema che voi troverete nella pratica medica, sono

l’edema sottocutaneo, come vi dicevo prima, che si va a localizzare soprattutto nelle parti declivi del corpo, quindi arti inferiori,

anche arti superiori, e che è tipico dell’insufficienza cardiaca e dell’insufficienza renale; un altro tipo di edema che trovate molto

frequentemente nello scompenso cardiaco, che complica uno scompenso cardiaco, è l’edema polmonare che è anche tipico però di

alcune infezioni polmonari gravi, non solo dell’insufficienza cardiaca; e poi ancora l’edema cerebrale che è dovuto ad ascessi

cerebrali o ad encefaliti, oppure a delle crisi ipertensive, oppure ancora a neoplasie che comprimono meccanicamente i vasi

cerebrali, oppure ancora all’ostruzione del flusso venoso cerebrale. Ora… si vede male, eh?, questa diapositiva…Si vede

malissimo… E’ molto sfocata, ma non dipende dalla presentazione, credo sia un fatto di… Allora quali sono i meccanismi che

sono coinvolti in questa formazione dell’edema, qualsiasi sia l’evento fisiopatologico che induce quest’edema. Allora sia nel caso

della insufficienza cardiaca, sia nel caso della sindrome nefrosica oppure ancora delle alterazioni epatiche, sia ancora nelle

alterazioni renali, che cosa succede? Succede che quello che viene a mancare, diciamo, è il volume di sangue efficace, va bene?

Se voi avete uno scompenso cardiaco o un’alterazione della contrattilità del miocardio il cuore non è capace di effettuare la sua

normale gittata cardiaca. Che cosa significa questo? Significa che il cuore non è capace di perfondere gli altri tessuti, tra cui il più

importante è il rene. Come conseguenza quindi di questa alterazione cardiaca che cosa avete? Avete una risposta come vi dicevo

prima…

Entra il prof. Ciro Abbondanza

CASTORIA: Ma mica c’hai lezione tu?!

ABBONDANZA:No, scusa se ti interrompo ma Antimo mi ha detto che non viene a fare gli esami perché sta ad Avellino

CASTORIA: Domani?

ABBONDANZA:Oggi c’erano gli esami dei fuori corso… se potevi dopo la lezione, sono pochi studenti.

CASTORIA: Va bè, tu dove stai?

ABBONDANZA: Sto al terzo piano, ti lascio, scusami per…

CASTORIA: Senti, Ciro.. terzo piano? Ma gli esami di patologia generale o di immunologia?

ABBONDANZA: Patologia generale

CASTORIA: Scusa ti volevo chiedere io sta presentazione vedi com’è sfocata, ma questa si vedeva benissimo sullo schermo.

ABBONDANZA: Eh eh eh che ti devo dì?Forse la risoluzione del video non è…

CASTORIA Il video prima non partiva…

ABBONDANZA… Io non lo so comunque, perché anche io noto che c’è una...

CASTORIA: Nooo Ciro, allora se non lo sai non fa niente!!!!!

ABBONDANZA: No perché, no è che purtroppo forse probabilmente ci sarà pure un meccanismo…

CASTORIA: NO! NO! NO! Ti prego, perché c’è voluta…

ABBONDANZA: In genere sai che è? E’ la risoluzione dei video. Ci sono monitor più risoluti e monitor meno risoluti, questi qua

non sono molto risoluti, lavorano… se tu hai un video molto risoluto è chiaro che lo vedi molto nitido, questo qua invece è come

se fosse un monitor a bassa risolutzione, lascia stare che è un po’ sfocato probabilmente bisogna andare là a regolare un attimo la

predisposizione però probabilmente è dovuto… devi cercare di usare caratteri non minori di 16 o 18

CASTORIA: no ma questo l’ho preso dal…

ABBONDANZA: no, no, lo so, lo devi semplicemente ingrandire, purtroppo eh… devi usare un carattere dell’ordine di …14…

comunque ti aspetto sopra

CASTORIA: vabbè vengo dopo… vengo al terzo piano

Quindi come vi dicevo, nel caso della insufficienza cardiaca o uno scompenso cardiaco abbiamo diminuzione della gittata

cardiaca, come conseguenza della diminuzione della gittata cardiaca una minore quantità di sangue raggiungerà il rene quindi 55

abbiamo una ipoperfusione renale. Il rene come risponde a questa ipoperfusione renale? Risponde attraverso una vasocostrizione

renale e quando avete la vasocostrizione renale, avete il riassorbimento del sodio e dell’acqua, va bene? Tutto questo perché il

rene cerca di ristabilire un equilibrio, cerca in questa maniera di migliorare la sua perfusione, cosa che invece altro non fa che

aggravare la situazione di edema. Poi ancora che cosa succede? Che quando il rene è sottoposto a questa ipoperfusione viene

stimolata la secrezione di renina angiotensina quindi che cosa succede? Che aumenta la secrezione di aldosterone e viene ritenuto

da parte del rene più sodio. Insieme al sodio viene ritenuta l’acqua. E tutto questo quindi che cosa comporta? Comporta l’edema.

L’altra cosa importante che avviene è che quando avete un deficit di perfusione renale viene anche stimolata la secrezione

dell’ormone antidiuretico ADH e quindi avete un’ulteriore ritenzione renale di acqua, quindi sono tutte situazioni che alla fine

pero che cosa fanno? In questo tentativo di compenso il rene altro non fa che peggiorare questa situazione dello scompenso

cardiaco e di dar vita all’anasarca cioè all’edema diffuso generalizzato di cui vi parlavo prima.

Ancora quando voi avete la cirrosi epatica o la sindrome nefrosica, che cosa avete? La settimana prossima parleremo dell’ascite

ma la patogenesi dell’ascite, contrariamente a quello che si pensava, fino a un po’ di tempo fa, è questa, cioè ve lo spiego subito,

quando voi avete una ridotta sintesi epatica di albumina oppure la malnutrizione, oppure avete la sindrome nefrosica in cui

l’albumina viene persa con le urine, succede né più e né meno la stessa cosa; il problema fondamentale qual è? Che non solo in

quel caso avete una riduzione della pressione oncotica, ma che cosa succede? Succede che quando avete una cirrosi epatica, una

grossa quantità di sangue, ragazzi, viene trattenuta intorno al fegato e viene quindi sottratta agli altri organi, d’accordo? Perché?

Noi abbiamo parlato della cirrosi, un po’, l’abbiamo accennata quando abbiamo parlato del processo di fibrosi, nel tentativo di

guarigione della ferita,ecc… in quel caso si formano a livello epatico, dei veri e propri noduli, micronoduli o macronoduli che che

cosa fanno? Fanno sì che si abbia una ipertensione portale. Va bene? Come conseguenza di questa ipertensione portale voi avete la

stasi di una grandissima quantità o volume plasmatico intorno al fegato a livello del circolo portale. Questa grossa quantità di

sangue viene sottratta alla circolazione sistemica e quindi l’effetto finale della cirrosi epatica qual è? E’ l’ipoperfusione renale

anche in quel caso, tanto è vero che anche nei cirrotici gli edemi che voi avete sono edemi declivi, sono edemi che si manifestano

agli arti inferiori ancor prima che possa comparire l’ascite e quindi il trasudato a livello peritoneale voi potete avere edemi

periorbitali ed edemi agli arti inferiori, va bene? Quindi anche in questo caso che cosa succede? Succede che una grossa quantità

di sangue viene sottratta alla circolazione sistemica, il rene è ipoperfuso come conseguenza voi avete la secrezione di renina e

angiotensina, la secrezione di aldosterone , e che cosa? La ritenzione di sodio e di acqua, non solo, e contemporaneamente la

secrezione dell’ormone antidiuretico. Quindi l’effetto finale di tutti questi processi alla fine è l’edema. Nella patogenesi di

quest’edema il rene gioca un ruolo importantissimo proprio nel tentativo di recuperare questa situazione di ipoperfusione.

Ancora altri disturbi emodinamici sono l’iperemia e la congestione. Iperemia e congestione altro non sono che un aumento locale

del flusso di sangue, però, mentre l’iperemia è un processo attivo, che consegue a una dilatazione arteriolare, quando è che si ha la

dilatazione arteriolare? Si ha o nei processi infiammatori oppure nell’esercizio fisico. E a che cosa porta questa iperemia? E’

dovuta all’aumento di questa pressione arteriolare, in genere causa un arrossamento della pelle sovrastante e viene detto anche

eritema, quindi, l’eritema è conseguenza di iperemia, di questo processo attivo conseguente alla dilatazione arteriolare. Invece la

congestione è un processo passivo, e a che cosa è dovuto generalmente? E’ dovuto alla diminuzione del flusso venoso. E questa

diminuzione può essere dovuta a sua volta o a ostruzioni locali, per esempio una tromboflebite, per esempio, che ostruisce il

ritorno venoso, oppure all’insufficienza del ventricolo destro. Quindi quando avete questa congestione generalmente avete la

cianosi e l’ipossia… potete avere come conseguenza dell’ipossia danno ipossico, una vera e propria necrosi ipossica di cui

abbiamo parlato alle prime lezioni.

L’emorragia invece che cos’è? L’emorragia è la perdita di sangue attraverso un vaso e può essere di due tipi: può essere

un’emorragia esterna oppure il sangue si va ad accumulare in una cavità e in quel caso parliamo di una emorragia interna, in

genere provocata da danni vascolari, che possono essere i traumi delle grosse o delle piccole arterie, ancora l’aterosclerosi,

ricordate quando abbiamo parlato dell’aterosclerosi abbiamo detto che una delle complicanze della lesione ateromatica poteva

essere l’emorragia della placca con la rottura quindi del vaso oppure ancora fenomeni infiammatori, oppure ancora l’erosione

della parete vascolare. Come vi dicevo prima, questa emorragia può essere esterna nel senso in seguito a un trauma per esempio

molto spesso questo sangue si riversa all’esterno, non sempre per la verità, altre volte può essere racchiusa in un tessuto, in questo

caso noi parliamo di ematoma. Ora piccole emorragie che sono generalmente dovute ad alterazioni delle piastrine e delle

funzionalità piastrinica vengono dette petecchie e sono in genere di uno o due millimetri, sono delle raccolte piccolissime di

sangue e hanno queste dimensioni molto piccole e altro non sono che delle manifestazioni petecchiali, si possono anche verificare

nel corso di malattie autoimmuni, per esempio, quando voi avete degli autoanticorpi diretti contro le piastrine. In quel caso voi

avete la formazione di petecchie oppure potete avere delle emorragie più ampie di circa 3 mm che vengono dette porpore. E’ tipica

la porpora trombocitopenica per esempio, che è dovuta alla assenza o riduzione proprio del numero delle piastrine. Ancora poi

potete avere degli ematomi sottocutanei, quelli che normalmente chiamiamo lividi, e che raggiungono la grandezza di 2 o 3 cm e

che vengono detti ecchimosi, per la verità. Quando questi ematomi sono più estesi e si vanno a localizzare in cavità del nostro

corpo possiamo avere l’emoperitoneo, se la raccolta avviene a livello peritoneale, oppure ancora l’emotorace se avviene a livello

toracico e emopericardio se avviene a livello del pericardio: sono le stesse cavità in cui potete avere la raccolta edematosa. E

queste che voi vedete sono delle petecchie emorragiche che si stabiliscono, vedete tutti questi puntini rossi, a livello del colon in

un paziente che ha una trombocitopenia e questa invece è una emorragia cerebrale che come vedete è molto più estesa e dà luogo

a un vero e proprio ematoma cerebrale.

Ora come vi dicevo queste sono alcune delle alterazioni emodinamiche più importanti che voi troverete, di cui parleremo ancora

più specificamente nelle prossime lezioni; come vi dissi l’altra volta sarei arrivata a un’alterazione importantissima che in genere è

conseguente al processo ateromatico ed è la trombosi e la formazione del trombo. Ora l’emostasi normale, è il risultato di

processi molto sottili, molto controllati, questi processi comunque alla fine che cosa debbono fare? Due cose importanti! Devono

mantenere il sangue non coagulato, in condizioni normali, altrimenti avremmo una coagulazione intravasale disseminata, che è 56

una malattia, e poi ancora questi processi inducono la formazione del coagulo dove è presente il danno vascolare. Quindi questa è

la prima cosa importante: che in condizioni normali non si formi un coagulo e che questo coagulo invece si formi laddove c’è

stato un danno al vaso soprattutto agli endoteli vasali come abbiamo già visto parlando della aterosclerosi. Ora la trombosi altro

non è che l’aspetto patologico di questa situazione, di questo equilibrio di cui vi ho detto ed è dovuta generalmente a

un’inappropriata funzione emostatica, questa inappropriata funzione emostatica può riguardare però sia un vaso che è del tutto

indenne da lesioni sia un vaso danneggiato. Per esempio se voi avete un processo ateromatico il vaso è danneggiato ed il trombo si

va a formare su di una lesione preesistente che è la lesione ateromasica, va bene? Se avete dei deficit genetici, come vedremo

dopo, che portano ad alterazioni della coagulazione, in quel caso potete avere invece la formazione di trombi, in vasi che non sono

danneggiati, perché avete delle alterazioni genetiche che inducono la formazione di questo trombo. Ora quali sono i fattori che

influenzano normalmente l’emostasi, il normale processo di emostasi, emostatico? La parete vasale, e quando parliamo di parete

vasale parliamo ancora una volta delle cellule endoteliali che hanno un ruolo fondamentale in questo processo, ancora una volta;

le piastrine ed ancora la cascata della coagulazione.

Ora vediamo che cosa succede… Ci vogliamo fermare un attimo e poi…

II PARTE

Dicevamo che i fattori che influenzano questo processo omeostatico sono la parete vasale, quindi le cellule endoteliali, le piastrine

che intervengono nella formazione del trombo e la cascata della coagulazione. Ora quando voi avete un danno alla parete vasale

come abbiamo visto anche parlando dell’aterosclerosi, no?! Vi ricordate? … vengono messe in moto dalle cellule endoteliali dei

meccanismi… che cosa succede? Che voi avete… questo è il sito del danno: quale può essere questo danno innanzitutto? Può

essere il fumo di sigaretta, può essere l’obesità, oppure può essere un processo infiammatorio, come per esempio può accadere

nelle vasculiti, qualsiasi tipo di danno che si verifica nella parete vasale induce un riflesso di vasocostrizione. Ora che cosa segue

a questo riflesso di vasocostrizione? Segue il rilascio da parte delle cellule endoteliali, di questa endotelina, questa endotelina che

è responsabile proprio della vasocostrizione, di questo riflesso di vasocostrizione; e l’altra cosa importante, non so se ve lo

ricordate, noi già ne abbiamo parlato, che la matrice extracellulare, particolarmente il collagene, vengono esposti, e questo è un

fatto estremamente importante, perché? Perché attraverso l’esposizione del collagene vengono reclutate le piastrine, quindi avete

che cosa? Avete il rilascio di fattori da parte delle cellule endoteliali ed uno dei fattori più importanti che viene rilasciato dalle

cellule endoteliali è il fattore di Von Willembrand, vi ricordate che ne abbiamo già parlato, le cellule endoteliali hanno questa

peculiarità di secernere questo fattore come conseguenza… ragazzi, che c’è? … Come conseguenza di questo rilascio avete che

cosa? Né più e né meno gli stessi processi che si verificano con gli elementi figurati, tipo neutrofili, granulociti neutrofili, ecc…

Avete l’aumento dell’adesione delle piastrine, le piastrine normalmente… voi sapete che il sangue ha un certo flusso che viene

detto laminare; che cosa significa flusso laminare? Che gli elementi corpuscolati del sangue viaggiano all’interno, al centro, del

vaso e all’esterno non viaggiano, questo vale per tutti gli elementi figurati; quando le cellule endoteliali secernono questo fattore

di Von Willembrand che cosa succede? Che avete un aumento dell’adesione piastrinica insieme ad un cambiamento morfologico

delle piastrine, quindi le piastrine diventano più appiatite e che cosa fanno? Incominciano a secernere dai granuli delle sostanze tra

cui il trombossano e l’ADP adenosin difosfato; questo che cosa induce? Il rilascio da parte dei granuli piastrinici di queste

sostanze induce il reclutamento di altre piastrine fino a che si forma un tappo emostatico perché queste piastrine si aggregano tra

loro e questo processo avviene in un tempo brevissimo, è molto rapido e viene anche detto emostasi primaria; questa è la prima

reazione che avete ad un danno della parete vasale. Bene, quindi, rilascio da parte delle cellule endoteliali di endotelina che causa

vasocostrizione, esposizione elementi del collagene e quindi di elementi della matrice extracellulare, ancora secrezione del fattore

di Von Willembrand e avete l’adesione delle piastrine in questa maniera, le piastrine riescono ad aderire di più a questa superficie

lesa, cambiano la morfologia, rilasciano dei granuli (e in questi granuli c’è l’adenosin difosfato e il trombossano) che reclutano

altre piastrine, fino a che avete questo tappo primario, tappo emostatico primario, che altro non è che un aggregato di piastrine.

Ora che cosa succede dopo questa risposta primaria che come vi dicevo è molto rapida? Succede che avete un processo di

emostasi secondario: questo processo di emostasi secondario è dovuto al rilascio, sempre da parte delle cellule endoteliali, di

fattori tissutali; questi fattori tissutali che vengono rilasciati dalle cellule endoteliali, stimolano l’espressione di un complesso

fosfolipidico a livello delle piastrine. Perché è importante l’espressione di questo complesso fosfolipidico?... Ragazzi… lo so che

state stanchi però… E’ importante l’espressione di questo complesso fosfolipidico perché solo quando il complesso fosfolipidico

delle piastrine è esposto si ha l’attivazione della cascata coagulativa. Va bene? La cascata coagulativa che cosa richiede? Richiede

l’espressione di questi fosfolipidi di superficie delle piastrine e richiede ancora un’altra cosa importante, che cosa? Voi lo dovreste

già sapere, il calcio. Perché richiede il calcio? Perché i fattori della coagulazione generalmente sono dotati di quale attività? Che

cosa sono i fattori della coagulazione? Come avviene l’attivazione della cascata coagulativa? Un processo a catena…? Proteolitica

e in genere quasi tutte le proteasi richiedono calcio, dipendono da calcio per funzionare… esattamente, simile all’attivazione delle

caspasi che avviene nel processo apoptotico. Da un precursore inattivo si forma un fattore della coagulazione attivo, il quale a sua

volta agisce… poi dopo lo vedremo! Quindi che cosa avete? Avete l’espressione di questo complesso di fosfolipidi e l’attivazione

della cascata di coagulazione; l’attivazione della cascata di coagulazione a che cosa porta? Alla formazione e all’attivazione di

trombina, la quale una volta che si è attivata, dopo lo vediamo meglio come avvengono queste tappe, che cosa fa? Trasforma il

fibrinogeno in fibrina, va bene? La fibrina perché serve? Perché serve a mantenere coese tutte queste piastrine, d’accordo? Quindi

senza l’attivazione della trombina non potete avere la formazione di fibrina, che si forma dal fibrinogeno, e non potete avere

l’emostasi secondaria, perché le piastrine non possono aderire tra loro. Tutti questi meccanismi di cui parleremo fra poco più in

profondità sono mediati secondo voi da che cosa? Questi meccanismi di riconoscimento da che cosa possono essere mediati? Da

recettori e da molecole di adesione espresse sulle piastrine prevalentemente; le piastrine, infatti, sono gli elementi figurati del

sangue che contengono una miriade di integrine, sono le più studiate proprio per questa caratteristica, per questa peculiarità. Va

bene? Ed esprimono una serie innumerevole di recettori: attraverso l’espressione di tutti questi recettori riescono ad aderire tra

loro e ad interagire anche con tutti questi fattori della cascata coagulativa. E quindi alla fine con la formazione della fibrina avrete

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questo tappo fibrinico e questo processo che viene detto anche emostasi secondaria che è un processo che impiega molto più

tempo per avvenire. Ora che cosa succede anche in linee generali? Succede anche un altro processo importante, che la formazione

del tappo fibrinico deve essere limitata a quella sede, va bene? Altrimenti che cosa avreste? Avreste dei processi generalizzati, va

bene? Invece il processo, la formazione del tappo fibrinico avviene solo nel luogo in cui c’è il danno endoteliale. E questo perché?

Perché si mettono in moto nello stesso sito dei meccanismi di fibrinolisi. Questi meccanismi di fibrinolisi che altro non significa

che lisi e quindi dissolvimento della fibrina, da che cosa sono modulati? Sono modulati sempre dalle cellule endoteliali, le quali

secernono una sostanza tissutale che viene detta anche TPA e che funziona come fibrinolitico; poi ancora secernono quest’altra

sostanza, la trombomodulina; queste sostanze che cosa fanno? Da un lato si oppongono alla formazione della fibrina e quindi

inducono la fibrinolisi; dall’altro la trombomodulina blocca la cascata coagulativa. Questo quindi permette al processo di essere

localizzato in quel punto e di non estendersi e generalizzarsi. Va bene? Quindi avete un equilibrio tra che cosa? Tra attivazione

della via coagulativa ed attivazione della via fibrinolitica, d’accordo? Ora le cellule endoteliali, quindi… mi dispiace che non si

vede bene questa cosa… hanno due funzioni: hanno la funzione di favorire il processo trombotico ed hanno la funzione di inibire

il processo trombotico. In quale maniera attivano questo processo trombotico? Attivano questo processo trombotico perché

espongono dei fattori legati alla membrana che poi sono responsabili della attivazione della cascata coagulativa, quella che viene

detta comunemente via estrinseca. E poi ancora sono trombotiche, protrombotiche, le cellule endoteliali perché come abbiamo

visto prima secernono il fattore di Von Willembrand che recluta le piastrine, quindi con questi due meccanismi hanno azione

protrombotica. Hanno anche un’azione antitrombotica; e in quale maniera hanno questa azione antitrombotica? Le cellule

endoteliali esprimono innanzitutto delle molecole che si legano, dei recettori di superficie, come vi dicevo prima, che si legano

alla trombina e quindi queste trombomoduline - così vengono chiamati questi recettori di superficie – si legano alla trombina e

competono con il… Ragazzi mi state seguendo? Vi vedo un poco…! Se non mi state seguendo io mi fermo, eh? Continuiamo la

prossima volta…

Allora ricapitoliamo… Questa parte qua l’avete capita? Avete capito perché sono pro trombotiche, no?, le cellule endoteliali?

Allora perché inibiscono la trombosi? La inibiscono in diverse maniere: innanzitutto esprimono questo recettore, questa proteina

di superficie, che viene detta trombomodulina. Questa trombomodulina è capace di legare la trombina. Generalmente la trombina,

ragazzi, si lega a un recettore di membrana che a sua volta attiva delle proteine G eterotrimeriche, va bene?, quindi recettori di

membrana che hanno sette domini. E che cosa fa questa trombina? Non le avete fatte in fisiologia ‘ste cose? Allora questa

trombina che cosa fa? Fa una cosa particolare: quando si lega al recettore, al suo recettore, ne stacca una porzione amino-

terminale; quando questa porzione amino-terminale del recettore si è staccata, va ad attivare, il recettore si attiva, cioè

l’attivazione del recettore della trombina passa per che cosa? Attraverso un taglio della parte amino-terminale del recettore.

Questo però che cosa permette anche? Permette l’amplificazione del messaggio, cioè con pochissime molecole di trombina e

pochissime molecole recettoriali, la trombina è in grado di amplificare, in questa maniera, il suo segnale. La trombina, però, può

essere reclutata e può legare anche, questa proteina che viene detta trombomodulina e che è espressa sulle cellule endoteliali;

quando si forma il complesso tra la trombina e la trombomodulina che cosa succede? Succede che questo complesso va ad attivare

la proteina G, va bene? Una volta che la proteina G si attiva, che cosa avete? La proteolisi di alcuni fattori della coagulazione,

della cascata coagulativa. Quindi questa è una delle maniere con le quali le cellule endoteliali sono antitrombotiche. Vediamo

ancora quale altra maniera hanno: secernono l’attivatore del plasminogeno tissutale il TPA, di cui vi ho parlato prima, che attiva la

cascata fibrinolitica e quindi la lisi del tappo di fibrina; ancora un altro meccanismo con cui inibiscono il processo trombotico qual

è? Attraverso delle molecole che sono simili alla eparina che cosa fanno? Vanno a legare la antitrombina terza e questo complesso

“antitrombina terza – molecole simili all’eparina” va ad inibire la formazione di trombina e l’attivazione di alcuni fattori della

cascata coagulativa; quindi, ancora, un ultimo evento che pure è importante, le cellule endoteliali che cosa fanno? Secernono

anche delle prostacicline e secernono soprattutto che cosa? L’ossido nitrico, vi ricordate? Ne abbiamo già parlato… che inibiscono

l’aggregazione piastrinica. Quindi con dei meccanismi diversi, o rilascio di mediatori – ossido nitrico- , rilascio di fattori più

complessi – il TPA- oppure ancora attraverso il legame di molecole che le piastrine espongono sulla loro superficie con altre

molecole vanno ad inibire il processo trombotico e quindi la formazione del trombo. Va bene? Vi è chiaro? Ora le cellule

endoteliali, quindi, in condizioni normali, in definitiva possiamo dire, inibiscono l’adesione piastrinica e la coagulazione del

sangue, questo è l’effetto finale che voi avete. In seguito a un danno oppure all’attivazione, perché potete avere anche l’attivazione

delle cellule endoteliali, no? Vi ricordate? L’abbiamo fatto quando abbiamo parlato dell’aterosclerosi… diventano procoagulanti e

quindi facilitano la formazione del trombo. Ancora le piastrine hanno un ruolo importantissimo – dopo mi fermo ragazzi, non vi

preoccupate! Continuiamo la prossima volta - Le piastrine perché hanno un ruolo importante? Hanno un ruolo importante perché

secernono una serie di sostanze, posseggono dei granuli, granuli alfa e granuli delta: i granuli alfa secernono il fibrinogeno,

esprimono ancora una molecola di adesione, che si chiama p-selectina, poi ancora secerno un fattore di crescita che è il PDGF, di

cui abbiamo già parlato, ancora il TGF beta, il fattore quinto e in minima quantità possono secernere anche questo fattore di Von

Willembrand; poi ancora i granuli delta che sono contenuti nelle piastrine, secerno l’ADP che è importantissimo per l’attivazione

della cascata coagulativa, gli ioni calcio che anche sono importanti, poi ancora dei mediatori, di cui abbiamo già parlato nel

processo infiammatorio, che sono l’istamina e la serotonina. Le tre reazioni piastriniche più importanti che sono coinvolte nel

processo trombotico sono queste: l’adesione e la modificazione della superficie piastrinica, quindi, vedete, sono né più né meno

gli stessi eventi che abbiamo descritto nei granulociti neutrofili, e nella risposta infiammatoria.; quindi avete l’adesione delle

piastrine alla superficie lesa del vaso, la secrezione di queste sostanze contenute nei granuli piastrinici e poi ancora l’aggregazione

di queste piastrine per formare alla fine il tappo emostatico, va bene?

Mi fermo qua, e poi di questo ne parliamo la prossima volta. 58

28/03/08 Castoria(le diapositive sono le prime 89 delle “malattie emodinamiche”)

L’altro giorno rimanemmo al ruolo delle piastrine nel processo trombotico e nei processi coagulativi. Le piastrine contengono 2

tipi di granuli: i granuli α e i granuliδ che sono decisamente importanti perché secernono sostanze che favoriscono il meccanismo

coagulativo nonché l’adesione delle piastrine negli endoteli dei vasi. Queste sostanze secrete dai granuli α sono il fibrinogeno, la

P-Selectina (che è una proteina di adesione espressa in seguito all’ attivazione piastrinica) il PDGF, la TGFbeta, il fattoreV e il

fattore di VW(Von Willembrand). I granuli δ che rilasciano il loro contenuto in seguito all’attivazione piastrinica contengono

adenosindifosfatasi(ADP)che è importantissimo perché si attivi la cascata coagulativa, ioni calcio(perché i fattori di coagulazione

hanno attività proteasica, quindi agiscono in presenza di cofattori- in questo caso il calcio) secernono inoltre istamina e

serotonina(di cui abbiamo già parlato nel meccanismo dell’infiammazione).

Le 3 reazioni piastriniche sono:

• L’adesione e la modificazione della superficie piastrinica

• La secrezione di sostanze da parte dei granuli piastrinici

• L’aggregazione delle piastrine

Senza questi 3 processi non abbiamo un efficiente processo di emostasi. ora come avviene tale processo?avviene attraverso un

meccanismo di riconoscimento tra le molecole espresse sulla superficie piastrinica e le cellule endoteliali vasali. Le piastrine

aderiscono alle cellule endoteliali danneggiate: attraverso quale meccanismo? Le cellule endoteliali secernono il fattore di

VW(che esposto in seguito all’attivazione o al danno endoteliale, riesce a reclutare le piastrine perché esse presentano sulla loro

superficie la glicoproteina 1B, che è la glicoproteina attraverso la quale le proteine interagiscono con questo fattore di VW(quindi

il riconoscimento avviene tra la glicoproteina di superficie e il fattore di VW esposto alla superficie dell’endotelio danneggiato).

Ora esistono 2 malattie che sono di origine gentica: la sindrome di Bernard-Soulier in cui per un’alterazione genetica voi avete

l’assenza della gp1B a livello piastrinico e come conseguenza avete una tromboastenia e difetti dei meccanismi di emostasi e di

coagulazione perché le piastrine non possono aderire alle cellule endoteliali attivate. Esiste una seconda malattia a trasmissione

genetica: la malattia di Von Willembrand in cui viene a mancare il fattore di VW che non può essere secreto dalle cellule

endoteliali. Questo riconoscimento tra la glicoproteina1B e il fattore di VW regola il processo di adesione piastrinica dopodichè

abbiamo la secrezione da parte delle piastrine di varie sostanze tra cui l’adenosindifosfato, che induce delle modificazioni

conformazionali che determinano l’esposizione sulla superficie piastrinica di un complesso di 2 glicoproteine: gp2b-gp3a. che

cosa fanno queste glicoproteine? Questi complessi glicoproteici legano il fibrinogeno, legando il fibrinogeno promuovono

l’aggregazione delle piastrine, dopodichè il fibrinogeno viene trasformato in fibrina( che è la forma insolubile del fibrinogeno)

quindi avete: l’aggregazione delle piastrine e la formazione del tappo fibrinico. Quindi potete avere ancora una tromboastenia

detta tromboastenia di Glansman che è sempre una malattia genetica che è dovuta ad alterazione dei geni che codificano per questi

complessi proteici. Quindi vengono a mancare le glicoproteine di superficie che permettono alle piastrine di aggregarsi tra loro per

formare il tappo fibrinico. Quindi gli eventi che coinvolgono le piastrine sono il danno endoteliale e l’adesione delle piastrine alla

matrice extracellulare(soprattutto il collagene che viene esposto in seguito al danno endoteliale) il fattore di VW va sulla matrice

extracellulare esposta e riesce ad interagire meglio con la superficie piastrinica. Dopodichè avete l’attivazione e il rilascio di ADP

e trombossano, la formazione del tappo emostatico primario, l’esposizione dei complessi fosfolipidici l’attivazione della cascata

coagulativa perché i fattori della coagulazione cominciano ad attivarsi solo quando vengono esposti questi complessi fosfolipidici

sulla superficie piastrinica e quando dalle piastrine viene rilasciata una certa quantità di ioni Ca++. Quindi avete l’attivazione della

cascata coagulativa ed il tappo emostatico emostatico secondario. Che cos’è questa cascata coagulativa? Essa consiste nella

conversione di una serie di proenzimi dalla forma inattiva a quella attiva. La maggior parte di essi sono delle proteasi (quindi

hanno attività proteolitica) e questa cascata coagulativa viene didatticamente e per delle prove che sono state fatte in vitro,viene

divisa in un pathway intrinseco e in un pathway estrinseco. In vivo questa distinzione non esiste e i 2 circuiti si attivano

contemporaneamente. Ora la pathway intrinseca prevede l’attivazione di un fattore di Hageman che viene secreto e sintetizzato 59

dalle cellule epatiche. Come? La maggior parte di queste proteine che fanno parte della cascata coagulativa quindi questo è il

motivo per cui nelle insufficienze epatiche avete disturbi della coagulazione( quindi sanguinamenti, epistassi) ora questo fattore di

Hageman(o fattore 12 ) si attiva in presenza di un precursore del chininogeno di alto peso molecolare. Quando questo fattore 12 si

è attivato si arriva ad un punto critico che è l’attivazione del fattoreIX, quando questo fattoreIX si è attivato,avviene una serie di

eventi che portano all’attivazione della trombina, e una volta attivata la trombina voi avete la trasformazione del fibrinogeno in

fibrina. Quindi gli eventi finali sono l’attivazione della trombina e la trombina attivata che determina la trasformazione del

fibrinogeno in fibrina. Quindi questi sono i due eventi più importanti richiesti in un normale processo emostatico. Esiste ancora

un circuito estrinseco che viene attivato in vitro dal danno tissutale e una volta che avete il danno tissutale vengono secreti dei

fattori tissutali tra cui la tromboplastina, la tromboplastina una volta rilasciata va ad agire anch’essa sul fattore IX . quindi il

fattore IX è il fattore comune sia per la via estrinseca che per la via intrinseca. Questo box giallo rappresenta i fosfolipidi espressi

a livello piastrinico e tutti i processi che avvengono a partire dall’attivazione del fattore IX e che portano all’attivazione della

fibrina avvengono tutti in presenza di calcio e quando vengono esposti i fosfolipidi a livello della superficie piastrinica. Quindi

qualsiasi sia il primo evento che scatena questo processo, esso porta alla formazione della trombina, quindi della fibrina e poi al

processo emostatico.

Altra cosa importante è che la trombina agisce in piccolissime dosi, bastano minime quantità di trombina per poter scatenare

l’attivazione del fibrinogeno e quindi la formazione della fibrina. Perché? Perché avete una amplificazione del segnale da parte

della trombina, perché il recettore della trombina altro non è che una proteina con 7 domini transmembrana( sono quei recettori

serpentinici associati alle proteine G eterotrimeriche transmembrana). Succede che quando arriva la trombina, essa taglia

proteoliticamente il recettore a livello della porzione N-terminale(quindi la porzione extracellulare) che cosa succede? Succede

che quando avete il clivaggio del recettore si stacca questo pezzettino di recettore che amplifica il segnale in quanto attiva gli altri

recettori. quindi questo che cosa significa? Significa che anche in presenza di piccole quantità di trombina può essere attivato un

numero enorme di recettore della trombina. Quindi è un meccanismo di amplificazione, un po’ come accade nella risposta

infiammatoria quando arriva la chemiochina e si lega al recettore. Questa figura mostra in che maniera avviene l’attivazione dei

fattori della coagulazione, in genere avete l’esposizione di questa superficie fosfolipidica da parte delle piastrine che avviene

soprattutto quando le piastrine rilasciano l’ADP e su questa superficie fosfolipidica trovate un fattore della coagulazione attivo che

funge da enzima, un fattore della coagulazione inattivo che funge da substrato e dei cofattori (i cofattori sono non solo il

Calcio,che è richiesto in quanto si tratta di processi proteolitici che richiedono il Calcio. Il Calcio è richiesto anche per un altro

motivo:perché questi fattori possono aderire alla superficie fosfolipidica solo in presenza di calcio, ancora, questi processi

enzimatici avvengono in presenza di altri cofattori che possono essere sempre fattori della coagulazione già attivati. Allora la

superficie in blu è la superficie fosfolipidica esposta dalle piastrine, questo box verde altro non è che un componente della cascata

coagulativa che è stato già attivato:il fattore 8a , esso fa da cofattore perché il fattore 9 attivato possa agire sul fattore 10 che è

inattivo. Quindi avete una reazione particolare in cui i fattori della coagulazione che cosa fanno?essi fungono da enzimi cofattori e

substrati. In presenza di ioni Ca ++ che facilitano l’adesione di queste molecole sulla superficie fosfolipidica delle piastrine per

facilitare i processi di proteolisi. E in questa maniera voi avete l’attivazione dei vari fattori della coagulazione.

La trombina in tutto questo ha un ruolo centrale, essa stimola la formazione di fibrina, quindi il passaggio da fibrinogeno(che è

solubile) a fibrina(che è insolubile) questo passaggio è indispensabile perché altrimenti non potete avere la formazione del tappo

fibrinico( perché altrimenti si dissolverebbe continuamente). La fibrina inoltre stimola direttamente le piastrine che in seguito alla

stimolazione trombinica rilasciano il trombossano, la trombina va a stimolare le cellule endoteliali che come conseguenza di

questa stimolazione secernono un attivatore del plasminogeno tissutale (TPA), quindi la trombina non solo regola il processo di

formazione del tappo fibrinico ma regola anche il processo inverso, che è quello che permette il passaggio del plasminogeno in

plasmino, senza questo passaggio voi non potete avere la fibrinolisi, quindi in condizioni normali nel nostro organismo si ha un

equilibrio delicatissimo tra emostasi e fibrinolisi. Come abbiamo visto prima che le cellule endoteliali possono essere

trombogeniche e possono anche opporsi a questo processo, così accade anche per la trombina, essa può favorire la formazione

della fibrina e del tappo fibrinico ma si può anche opporre a tutto questo e innescare il processo della fibrinolisi, la trombina

inoltre stimola le cellule endoteliali a secernere PGI2 e a secernere ossido nitrico( che abbiamo visto la volta scorsa ha una

potentissima azione antitrombotica) ancora la trombina recluta delle cellule infiammatorie (e la trombosi è una risposta

infiammatoria): i neutrofili, i monociti e i linfociti, la cosa più importante è che quando i monociti vengono richiamati

incominciano a secernere il PDGF che agisce sulle cellule della muscolatura liscia del vaso e lo squilibrio di questo evento

favorisce i processi trombotici. Sulla muscolatura vasale stimolano contrazione e poi vi ricordate quando abbiamo parlato del

processo ateromasico? Il PDGF così come il CSF sono anche dei potenti stimoli proliferativi. Ora quali sono i meccanismi che

controregolano questo processo di emostasi? Sono meccanismi che attivano il processo di fibrinolisi e che limitano la formazione

del tappo emostatico alla sola sede del danno altrimenti voi avrete il processo della coagulazione disseminata, nel momento in cui

si attiva la cascata coagulativa ci deve essere qualcosa che controbilancia la formazione del tappo fibrinico. Ora esistono degli

anticoagulanti che sono naturali che sono l’antitrombina III, che può essere anche legata dalle cellule endoteliali( attraverso la

trombomodulina che è espressa dalle cellule endoteliali) la proteina C, la cui attività è sempre regolata dalle cellule endoteliali. La

proteina C perché è anticoagulante? Perché quando viene attivata dal legame con delle molecole eparino-simili che si trovano

sulla superficie delle cellule endoteliali, questo è il motivo per cui si fa il trattamento con l’eparina nelle malattie cardiovascolari.

Perché il trattamento con l’eparina che cosa facilita? Facilita il reclutamento della proteina C da parte delle cellule endoteliali, e

una che questa proteina C è stata reclutata da queste molecole eparinosimili che cosa succede? Viene attivata la proteinaC e la sua

forma attiva va ad inibire alcuni fattori della coagulazione. (È quello il motivo per cui si danno i derivati dell’eparina nelle persone

che hanno malattie cardiovascolari)e poi ancora la plasmino che è un altro anticoagulante molto importante e che si forma a

partire dal plasminogeno in quale maniera ? attraverso diversi meccanismi,vediamo i meccanismi più importanti. Il plasminogeno

viene trasformato in plasmina, la quale va ad interagire con la fibrina e una volta che si è formato il complesso plasmina-fibrina,

60

voi avete la degradazione della fibrina e il rilascio di questi prodotti che derivano dalla della fibrina. Ora la plasmina si forma a

partire dal plaminogeno( che è la sua forma inattiva) il plasminogeno come viene attivato? Viene attivato perché dalle cellule

endoteliali viene secreto un attivatore del plasminogeno che viene detto anche ATTIVATORE TISSUTALE DEL

PLASMINOGENO(questo è il motivo per cui le cellule endoteliali sono antitrombotiche. Però oltre ad esserci questo attivatore

del plasminogeno tissutale ,esiste un altro attivatore che è solubile e che si chiama UROCHINASI. L’urochinasi viene secreta da

diversi tipi di cellule, come…(?)

L’urochinasi e l’attivatore tissutale del plasminogeno trasformano il plasminogeno in plasmina. La plasmina attacca la

fibrina,quindi si formano dei complessi che vengono degradati dalla plasmina e avete dei prodotti di degradazione della fibrina.

Questo processo però è ancora più controllato perché esistono degli inibitori di questo sistema fibrinolitico. Che cosa significa? Se

voi avete delle molecole libere di plasmina in circolo(che quindi non sono legate alla fibrina, vengono riconosciute da questa

proteina:α2 antiplasmina, per cui avete la formazione di un complesso inattivo. Mi avete seguita o non sono stata chiara? Allora

ripetiamo:abbiamo detto che la plasmina che si forma dall’attivazione del plasminogeno si va a legare alla fibrina e la degrada. Per

cui alla fine voi avete dei prodotti di degradazione della fibrina e la fibrinolisi( quindi la dissoluzione del tappo

fibrinico)d’accordo? Questo processo deve funzionare fintanto che c’è il tappo fibrinico, se esso non c’è più ,la plamina libera

incontra in circolo delle proteine che sono le α2 antiplasmine, per cui si forma un complesso che è formato dalla plasmina e dalla

α2 antiplasmina. È come se fosse un complesso antigene anticorpo che blocca la plasmina che quindi non può più funzionare(è

bloccata e immobilizzata)inoltre, sempre dalle cellule endoteliali vengono secreti degli inibitori dell’attivatore del plasminogeno.

Quindi le cellule endoteliali oltre a secernere l’attivatore tissutale del plasminogeno secernono anche degli inibitori di questo

attivatore tissutale. Quindi avete dei meccanismi di regolazione e di controregolazione che mantengono questo sistema

perfettamente in equilibrio. Per cui non andiamo incontro né ad una coagulazione disseminata, né a dei processi di fibrinolisi

continua. Ora in conclusione quindi come possiamo riassumere questi eventi? I fattori della coagulazione portano all’attivazione

del fibrinogeno che si trasforma in fibrina e quindi avete la formazione del tappo fibrinico e quindi il processo emostatico

secondario. Questo processo è normalmente controbilanciato da un processo di fibrinolisi che è governato dall’urochinasi e

dall’attivatore del plasminogeno tissutale. I quali che cosa fanno? Trasformano il plasminogeno in plasmina, quindi il bilancio tra

questi 2 processi è importantissimo per evitare che si abbiano dei fenomeni trombotici. Che cos’è la trombosi? La trombosi è la

formazione di un coagulo di sangue(trombo) in un vaso indenne. Si può avere per alterazioni genetiche o in malattie

autoimmuni(per esempio nel lupus eritematosus sistemico) oppure in un vaso che ha subito un danno ( uno degli esempi di danno

che un vaso può subire è l’ateroma). L’ateroma è la sede di elezione per la formazione di un trombo. Ora la patogenesi della

trombosi è basata su questa triade( detta triade di Virchow):

• Danno endoteliale

• Afflusso anomalo di sangue

• Ipercoagulabilità del vaso.

I 2 processi più importanti però sono danno endoteliale e l’alterazione del flusso. Un po’ di queste cose noi abbiamo già parlato a

proposito dell’aterosclerosi, quando abbiamo detto che la lesione ateromasica si va a stabilire in un endotelio leso, abbiamo anche

detto che la lesione ateromasica si va a stabilire quando avete una particolare turbolenza del flusso, quindi nell’ intima dei vasi di

grosso calibro e soprattutto in corrispondenza delle biforcazioni di questi vasi. Ora il danno endoteliale può essere dovuto alla

superficie di una placca ateromasica che si è ulcerata, ai processi infiammatori dei vasi( vasculiti , malattie autoimmuni),

attraverso prodotti della combustione del tabacco oppure nelle ipercolesterolemie( in cui avete il deposito delle LDL che sono

altamente proinfiammatorie). La alterazioni del flusso del sangue sono importanti in quanto inducono dei processi di stasi e di

turbolenze. E quali sono le cause di questi processi di stasi e di queste turbolenze? Le placche ateromasiche, gli aneurismi(che

sono delle “sacche “ che si formano in corrispondenza dei vasi) e anche in talune anemie, le anemie falciformi ,ad esempio, in cui

i GR hanno una forma a falce, e questa forma induce una alterazione del flusso laminare. Gli elementi figurati normalmente

viaggiano al centro dei vasi, quindi è difficile che avete contatto con gli endoteli, quando avete alterazioni di questo flusso

laminare, gli elementi figurati del sangue si dispongono alla periferia, il flusso laminare è alterato e quindi avete maggiore

possibilità che le cellule infiammatorie o i GR, come succede nell’anemia falciforme, vengano a contatto con le cellule endoteliali

e in qualche modo le possano danneggiare. Le stasi e le turbolenze del flusso prevengono la diluizione dei fattori di coagulazione

attivati e fanno anche la cosa inversa: ritardano l’afflusso degli inibitori del processo coagulativo. Il terzo fattore che fa parte

dell’equazione di VIRCHOW è l’ipercoagulabilità del sangue che si può avere per delle forme primitive(e si tratta sempre di

malattie genetiche) o per delle forme secondarie. Vediamo le forme primitive e genetiche: la mutazione del fattoreV della

coagulazione può essere mutato per una mutazione puntiforme, e non può essere proteolizzato, e quindi non può essere inattivato

dalla proteina C, la proteina C (quando viene attivata dalle cellule endoteliali va a proteolizzare il fattoreV e lo rende inattivo)

esiste una mutazione: la mutazione di LEIDA( leida è la città olandese in cui fu scoperta questa mutazione) in cui per una

sostituzione di un amminoacido il fattoreV non può più essere reso inattivo dalla proteinaC, ancora un’altra forma primitiva è la

deficienza della proteinaC che è sempre geneticamente trasmessa e ancora la deficienza della’antitrombinaIII. Le forme

secondarie di ipercoagulabilità del sangue sono dovute in genere alla prolungata degenza a letto( o per interventi chirurgici o per

neoplasie), ancora forme secondarie di ipercoagulabilità le trovate in cardiopatie dovute a deficit valvolari( quando avete dei

deficit soprattutto a carico della valvola mitralica, avete dei processi di trombosi,si formano questi trombi proprio perché avete

una ipercoagulabilità del sangue. Un'altra forma secondaria è la sindrome anticoagulante del lupus, ve ne parlo perché nella vostra

pratica medica, troverete dei cardiologi che chiedono spesso il dosaggio della cardiolipina. La presenza di questa cardiolipina è

associata a questa sindrome anticoagulante del lupus, in realtà questa sindrome è un aspetto di una malattia che è il lupus

eritematoso sistemico in cui avete una frequenza di trombosi multiple, cioè trombosi che si possono verificare sia nel versante

arterioso che nel versante venoso, quindi potete avere dei trombi murali del cuore, dei trombi che occludono i vasi coronarici e vi

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danno delle cardiopatie oppure dei trombi che influenzano il ritorno vesono e si chiamano flegotrobosi. Ora queste trombosi

multiple che sono generalmente associate a questa malattia autoimmune, sono dovuti ad anticorpi sierici che sono diretti contro i

fosfolipidi che sono presenti sulle superficie piastrinica, questi anticorpi sono le cardiolipine, in realtà questi anticorpi non sono

diretti contro i fosfolipidi, sono diretti contro delle proteine che esponendo il loro epitopo, reclutano questi anticorpi sulla

superficie fosfolipidica delle piastrine, ora come conseguenza della presenza di questi anticorpi( il più importante è questa

cardiolipina che però può dare anche dei falsi positivi, come nella sifilide). Spesso inoltre la presenza della cardiolipina, non è

associata al lupus eritematoso sistemico,ama la potete trovare in molte donne in cui avete una frequenza elevata di aborti

spontanei, pur non avendo un lupus eritematoso. Ora questi anticorpi in quale maniera generano il processo trombotico? La parola

sindrome anticoagulante vi confonde solo perché quando furono scoperti questi anticorpi, si vide che in vitro avevano un’attività

anticoagulante, ma in vivo invece favoriscono i processi trombotici, perché attivano le piastrine, perché inibiscono la sintesi o

l’attivazione della proteina C oppure perché inibiscono il rilascio della prostaciclina endoteliale. Questi anticorpi li trovate

generalmente associati a questa malattia autoimmune ma possono essere occasionalmente presenti in individui, donne

soprattutto,che non soffrono di questa patologia, e che possono andare frequentemente incontro a dei fenomeni di aborto

spontaneo. Come è fatto un trombo? È fatto di una testa, un corpo e una coda. I trombi arteriosi hanno in genere una crescita

retrograda, cioè opposta al flusso del sangue, i trombi venosi hanno invece una crescita retrograda, cioè crescono verso il cuore, i

trombi arteriosi si oppongono al flusso cardiaco, quindi vengono detti retrogradi, ora perché vi ho presentato questa figura di

questo trombo striato? Perché il trombo dal punto di vista anatomo patologico è caratterizzato da queste strie più scure che

vengono anche dette strie di zann. Perché ci sono queste strie più scure e le strie più chiare? Le strie più scure sono ammassi di

eritrociti, mentre le strie più chiare sono costituite da ammassi di piastrine e di fibrina. E questa disposizione particolare dal punto

di vista anatomo-patologico rende conto di queste strie di Zann che sono state descritte dagli oncologi. Ora sempre dal punto di

vista anatomo funzionale come possono essere i trombi? I trombi possono essere arteriosi o venosi, i trombi arteriosi possono

essere murali(che cosa significa murali? Che si vanno a indovare sulla parte del vaso, oppure li potete trovare nei ventricoli- dopo

v

vi farò vedere un’immagine di un trombo localizzato in un ventricolo sinistro)

Oppure possono essere occludenti, e questi sono quelli che ci interessano maggiormente perché sono i trombi occludenti quelli

che danno dei processi ischemici. I trombi arteriosi sono quasi sempre occludenti, poi bisogna vedere qual è l’evoluzione del

trombo…ma generalmente sono occludenti.

I trombi venosi vengono anche detti flebotrombi, e quindi danno origine alla flebotrombosi: questo è un trombo, vedete che si è

andato a localizzare nel ventricolo sinistro: vedete questo coagulo rosso e vedete: il ventricolo in questa zona è pallido: che cosa

significa questo? che in questa zona si è formata una capsula fibrosi e che in ventricolo in questa zona ha subito un processo

ischemico. Ora qual è la progressione di un trombo? Può essere la risoluzione,(quando vengono fatte delle terapie appropriate

oppure si rimuovono dei fattori di rischio che sono modificabili, quali il fumo di sigarette, l’assunzione di colesterolo con la dieta,

poi ci sono dei fattori che non sono modificabili purtroppo) oppure l’embolizzazione del trombo( che avviene soprattutto a

livello polmonare, la formazione di questi emboli che si distaccano, sono costituiti da materiale solido o gassoso, si distaccano e si

vanno a localizzare soprattutto a livello polmonare) oppure il trombo si organizza sulla parete del vaso e può addirittura

ricanalizzarsi, cioè che cosa significa? Vedete tutta quest’ area rossa in questo vaso? Questo è un trombo che si è ricanalizzato,

cioè si è riaperto e il sangue in questo vaso fluisce solo attraverso questi 3 piccoli orifizi che si sono formati attraverso il trombo

ricanalizzato. Alla fine quando il trombo si ricanalizza non riuscite neanche più a distinguere il punto di origine del processo

trombotico perché il trombo ha occupato quasi tutta la sessione del vaso. Ora la trombosi di un ateroma è una delle cause più

frequenti della sindrome coronaria acuta e quindi dell’ischemia del miocardio ed è dovuta al fatto che la capsula fibrosa si collassa

e si dissolve e poi ancora al fatto che una volta che la capsula fibrosa si è collassata e si è distrutta viene esposto il core lipidico

che sta al di sotto della placca ateromasica(vi ricordate? Voi avete la capsula fibrosa e al di sotto c’è core lipidico: quando la

capsula fibrosa si distrugge, come voi avete nel processo infiammatorio che tra poco vedremo, voi avete l’esposizione del core

lipidico che è altamente trombogenico. Perché avviene la dissoluzione di questa capsula fibrosa? La dissoluzione della capsula

fibrosa avviene perché esiste un momento particolare in cui le cellule infiammatorie (che come voi sapete si trovano all’interno

dell’ateroma) che cosa fanno? Inducono la degradazione di questa capsula fibrosa perché da un lato secernono IFNγ che inibisce

la sistesi del collageno. La capsula fibrosa( vi ricordate ragazzi) perché si automantiene? Si automantiene perché avete continua

deposizione e sintesi di collageni, esiste un memento all’interno della placca ateromasica in cui le cellule infiammatorie che sono

reclutate sulla placca che cosa fanno? Da un lato secernono degli inibitori della sintesi del collagene come l’IFNγ e dall’altro lato

secernono delle metalloproteasi, la più importante è l’NMP1 che è una mettalloproteasi che va a degradare il collagene,quindi il

bilancio netto è che voi avete dissolvimento della capsula fibrosa, avete l’esposizione del core lipidico, ma avete anche un’altra

cosa molto importante cioè che queste cellule infiammatorie si mettono a produrre dei fattori tissutali procoagulanti, quindi questo

per dirvi che cosa? Che l’evento trombotico a livello della placca ateromasica che è quello che maggiormente ci interessa è

comunque una risposta di tipo infiammatorio. Perché ancora una volta le cellule infiammatorie sono responsabili della trombosi di

questa placca e perché lo avete in conclusione questo processo? Perché la capsula fibrosa viene degradata. Perché viene

degradata? Perché da un lato avete l’inibizione della sintesi di collagene e dall’altro avete la degradazione da parte di una

metalloproteasi MNP1, che è né più né meno che una metalloproteasi responsabile del processo di invasività tumorale. Ancora poi

queste cellule infiammatorie si mettono a secernere dei fattori tissutali che sono procoagulanti, in questa maniera quindi voi avete

la formazione del trombo. Questa è una placca fibrosa che si è quasi distrutta, al di sotto della placca fibrosa avete il core lipidico

e questa zona che voi vedete è il trombo che si è organizzato su questa capsula fibrosa che si è quasi dissolta. Ora quando il

processo trombotico ostruisce totalmente un vaso importante voi avete l’infarto. L’infarto quindi che cos’è? È un’area di necrosi

ischemica di un particolare tessuto dovuta al blocco dell’apporto arterioso oppure al blocco del drenaggio venoso, anche se quello

che viene comunemente definito infarto e quello di cui ci occuperemo maggiormente è l’infarto del miocardio. L’infarto del 62

miocardio è dovuto all’occlusione totale di un ramo delle coronarie,che voi sapete sono delle arterie di tipo terminale quindi che

cosa significa che sono delle arterie di tipo terminale? Che quando in quel vaso si è formato un trombo, e quel trombo non occlude

completamente l’arteria voi non avete la possibilità di circoli collaterali, non avete la possibilità di anastomosi, non avete un

doppio circuito come invece avviene in altri tipi di tessuto. Per esempio a livello polmonare voi avete l’infarto, ma c’è una doppia

circolazione, oppure potete avere delle forme ischemiche agli arti inferiori e agli arti superiori, ma anche lì esistono delle doppie

circolazioni, nel caso del cuore, ma anche del mesentere o anche del rene, voi non avete questa possibilità e quindi avete un’area

di necrosi che viene detta infarto. Il termine infarto si riferisce in realtà alla cicatrice che rimane dopo questo processo che è una

cicatrice perenne che è costituita da materiale fibroso, quel materiale biancastro che abbiamo visto prima nel ventricolo dove si è

andato a formare un trombo altro non è che una zona di necrosi in cui si è andato a formare del tessuto fibroso. Ora quanti tipi di

infarto esistono? Esiste un infarto bianco, che viene detto anemico, ed è quello che abbiamo visto prima nel ventricolo, quella

zona pallida, era una zona infartuata sotto al trombo e che è dovuta all’occlusione di vasi arteriosi generalmente del cuore,della

milza e del mesentere. Esistono anche degli infarti rossi o emorragici , in questa zona il sangue si va a depositare come se il

tessuto costituisse una specie di sacca. Quindi voi avete un infarto rosso che è dovuto a occlusioni venose oppure si va a stabilire

nei tessuti lassi, oppure voi potete averlo quando si ha la riperfusione del cuore dopo un infarto bianco. Vi ricordate quando la

prima lezione abbiamo parlato della risposta al danno? Io vi dissi che nel processo ischemico cardiaco esiste una prima fase in cui

non tutte le cellule che hanno subito l’ischemia muoiono. Il processo di necrosi a un certo punto si blocca. Esistono delle cellule

che stavano per morire, ma che in risposta a quel danno non sono ancora morte. Che cosa succede paradossalmente? Che quando

andate a riperfondere quel tessuto, che cosa accade a livello biochimico? Riperfondendo quel tessuto, o attraverso interventi

chirurgici o attraverso delle terapie trombolitiche arriva il sangue al tessuto, arriva insieme al sangue il calcio e questo afflusso

del sangue insieme all’afflusso del calcio genera i radicali liberi e quindi avete il danno che è prima ischemico e poi quando

l’organo è riperfuso, avete un danno da riperfusione e da radicali liberi. Questo è uno dei casi più importanti di morte per infarto,

cioè paradossalmente quando voi portate un paziente in terapia intensiva può accadere che nelle prime 4 o 5 ore il paziente non

muoia, muore quando viene riperfuso. Ora che cos’è quindi l’infarto acuto del miocardio? È la conseguenza di una riduzione

critica dell’apporto di ossigeno che giunge al muscolo cardiaco attraverso il flusso delle arterie coronarie e quindi la conseguenza

di un’ occlusione totale dell’ arteria coronarica ( perché potete anche avere occlusioni parziali che si manifestano con altre

sintomatologie:o la malattia ischemica o l’angina pectoris). La conseguenza di queste occlusioni totali è un processo di alterazione

irreversibile, cioè un processo di necrosi che induce delle alterazioni cellulari tali che il cuore diventa elettricamente e

meccanicamente inerte. Quella zona che ha subito la necrosi diventa elettricamente inerte e al tracciato elettrocardiografico voi

troverete sempre il reperto elettrico che c’è una zona del cuore che non funziona più. Quindi a un tracciato elettrocardiografico voi

troverete perennemente i segni di questa necrosi, ovviamente il tessuto necrotico viene sostituito da tessuto cicatriziale fibroso e il

tessuto cicatriziale fibroso che si forma è appunto l’infarto. Ovviamente l’aspetto istologico predominante nell’infarto del

miocardio è quello di una necrosi ischemica coagulativa in cui l’architettura del tessuto viene ancora conservata a differenza dei

processi ischemici cerebrali che invece danno una necrosi di tipo colliquativo. E come conseguenza di questa necrosi ischemica

coagulativa voi avete una risposta infiammatoria. Quindi secondo voi quando un paziente ha un infarto del miocardio e nel giro di

1 o 2 giorni avete tutta la risposta infiammatoria, quali saranno i segni di laboratorio che voi trovate in questo paziente? Per

esempio se facciamo un esame emocromocitometrico (è un esame di laboratorio che vi consente di contare la parte corpuscolata

del sangue e se osservate uno striscio di sangue al microscopio ottico voi vi rendete conto se ci sono delle alterazioni

morfologiche serie degli elementi figurati del sangue. Ora questi elementi figurati del sangue che voi andate a dosare quali sono?

Sono i globuli bianchi i globuli rossi e le piastrine, poi dosate ancora l’emoglobina che è contenuta nei globuli rossi. Allora se io

ho un processo infiammatorio del miocardio. Che cosa troverò alterato nell’esame emocromocitometrico? Avrete un alterazione

dei globuli bianche, prevalentemente dei neutrofili e dei monociti. Si osserverà quindi una spiccata neutrofilia. Poi ancora

troverete in circolo degli enzimi che vengono riversati per la necrosi. Quali sono questi enzimi? GOT e GPT, che vengono liberati

anche quando abbiamo alterazioni a livello della cellula epatica. Nel caso della necrosi, cioè del disfacimento dei cardiomiociti,

voi avrete la liberazione in circolo di questi enzimi. Poi ancora esiste ancora un altro enzima importantissimo che viene usato per

la diagnosi di laboratorio di infarto del miocardio: CPK la creatinfosfochinasi, esistono varie isoforme della CPK, alcune delle

quali alterate in alcune distrofie muscolari, in questo caso aumenta l’isoforma cardiaca della CPK. Poi secondo in una cellula

perenne , quale quella cardiaca che ha un intenso metabolismo, quale enzima ci deve essere? La lattico deidrogenasi, quindi avrete

il suo aumento. Ritornando al processo infiammatorio, qual è il segno clinico che accompagna il processo infiammatorio? La

febbre. A livello di laboratorio invece che cosa avrete? L’aumento della proteina C reattiva e delle altre proteine della fase acuta e

poi avete ancora alterazione della velocità di eritrosedimantazione. Quindi avete alterazione di GOT e GTP, della isoforma

cardiaca della CPK, della lattico deidrogenasi e l’esame emocromocitometrico. 63

Lezione del 31.03.08; prof.Castoria

Ivana Martinelli Infarto del miocardio

Ritornando un attimo su questa difinizione vi ricordo soltanto che si tratta di una riduzione critica dell'apporto di ossigeno che

arriva al muscolo cardiaco, e per infarto si intende proprio la cicatrice che residua a questa occlusione delle arterie coronarie che

sono delle arterie terminali (e questo è molto importante nel determinare questo tipo particolare di ischemia). La conseguenza di

questa occusione e lo svluppo di alterazioni irreversibili delle cellule, che andranno quindi incontro a necrosi, con tutti gli aspetti

biochimici e morfologici della necrosi di cui abbiamo già parlato.

L'infarto in genere segue alla malattia aterosclerotica ateromasica, che come abbiamo già detto consiste in placche

aterosclerotiche, che causano il progressivo restringimento del lume coronarico; possono dare origine a diversi quadri clinici, di

cui i più importanti sono l'angina pectoris e l'infarto del miocardio.

Facciamo qualche cenno di epidemiologia della malattia aterosclerotica coronarica. Le malattie cardiovascolari causano ogni

anno in Europa circa 4.000.000 di morti, quindi sono delle malattie molto diffuse; si stanno diffondendo anche nel sesso

femminile che, contrariamente a quanto la maggior parte delle persone pensa, stanno diventando molto più frequenti dei tumori

del seno, che sono anch'essi molto frequenti nella popolazione femminile, in Europa e nei Paesi Occidentali. Ancora, tra i 40 e i 70

anni l'infarto del miocardio colpisce in misura maggiore il sesso maschile, mentre oltre i 70 anni non vi sono più differenze di

sesso. Vi ricordo ancora che le donne fino alla menopausa sono protette nei confronti delle malattie aterosclerotiche e coronariche

dalla presenza degli estrogeni. La malattia può comparire più frequentemente sopra i 35 anni. Vi è però un gruppo particolare

della popolazione, tra cui fumatori, consumatori di droghe, pazienti con il diabete mellito o con ipercolesterolemia, che possono

essere colpiti anche in età giovanile, soprattutto quando questi pazienti sono affetti da malattie genetiche, quali

l'ipercolesterolemia familiare.

Esistono dei fattori di rischio che sono importantissimi per l'insorgenza di questa malattia. Alcuni di questi fattori sono

modificabili e sono il fumo di sigarette, l'abuso di alcol, la dieta ricca di grassi saturi ed ipercalorica e l'inattività fisica. Come

vedete sono tutte situazioni associate alle nostre cattive abitudini. Poi esistono fattori di rischio che sono parzialmente modificabili

, e tra questi l'ipertensione atreriosa, il diabete mellito che se è di origine alimentare è in qualche modo modificabile,

l'ipercolesterolemia con una bassa quantità di colesterolo "buono" o HDL, e l'obesità. Esistono poi dei fattori di rischio che non

sono modificabili: l'età, il sesso, i fattori genetici e la predisposizione familiare e la storia personale di malattie cardiovascolari.

L'altra cosa importante è che il rischio cardiovascolare non è dato dall'addizione di tutti questi fattori di rischio, ma è qualcosa di

esponenziale. Cioè una persona che è un fumatore, che è ipercolesterolemica, che ha una certa familiarità, questi tre fattori si

moltiplicano e si amplificano; quindi non è che voi avete una semplice addizione di fattori, ma è un fatto esponenziale, per cui il

rischio cardiovascolare aumenta moltissimo quando sono presenti almeno due di questi fattori di rischio.

Tra i fattori non modificabili, vediamo l'età. Vediamo che con l'età aumenta progressivamente il rischio in entrambi i sessi anche

in assenza di altri fattori di rischio. L'incremento diventa poi particolarmente significativo dopo i settant'anni, e l'età media con cui

compare il primo attacco coronarico e di 65-66 anni per gli uomini e di 70 anni per le donne. Bisogna sottolineare che esiste

questa differenza tra i due sessi, che è dovuta principalmente all'azione protettiva nei confronti delle donne degli ormoni steroidei

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prima della menopausa. Le malattie cardiovascolari sono molto più frequenti nell'uomo rispetto alla donna nell'età fertile,

protezione che dopo viene assolutamente annullata, e contemporaneamente alla diminuzione diventano evidenti nella donna e si

esprimono altri fattori di rischio nella donna che sono l'ipertensione arteriosa, l'ipercolesterolemia, l'ipertrigliceremia, il diabete o

la ridotta tolleranza ai carboidrati e l'obesità. L'ipercolesterolemia secondo voi xk compare? xk il colesterolo non viene più

sintetizzato per sintetizzare gli ormoni steroidei.

Poi ancora c'è una sorta di predisposizione familiare; alcuni episodi di cardiopatia ischemica precoce si verificano tra familiari

consanguinei. Ancora, il rischio è influenzato dalla precocità dell'evento e dal vincolo di parentela.

Ora torniamo a quello che maggiormente ci riguarda, che è l'infarto acuto del miocardio si manifesta per lo più in condizioni di

riposo, e questo lo differenzia dall'angina pectoris (forma di cardiopatia ischemica, generalmente causata da sforzo fisico, da

un'emozione molto forte, o ancora da un aumento o una diminuzione della temperatura ambientale). Tutto questo nell'infarto non

avviene, anzi l'infarto insorge per lo più nelle ore mattutine, quando avete l'aumento della pressione arteriosa; può insorgere anche

durante il riposo, per esempio durante il riposo pomeridiano. Può essere presente in questi sogetti una storia di angina pectoris,

anche se l'infarto è spesso la prima manifestazione di una cardiopatia ischemica. L'effetto istologico osservabile è semplicemente

una necrosi ischemica coagulativa, invece se avete un processo ischemico cerebrale vi ricordo che la necrosi è di tipo colliquativo.

Coagulativo significa che la struttura cellulare è conservata, quello che non avviene nelle ischemie cerebrali. Tutto questo genera

una risposta di tipo infiammatorio.

Quanti tipi di infarto posssiamo avere? Possiamo avere degli infarti transmurali, in cui la necrosi interessa l'intero spessore della

parete ventricolare, e questi sono gli infarti più frequenti, perchè sono associati alla lesione ateromasica e alla complicanza di

questa lesione, alla rotttura della placca e alla sovrapposizione trombolica. In genere quindi il trombo che si sovrappone alla

placca ateromasica dà origine all'infarto transmurale.

Poi esistono infarti subendocardici, in cui aree di necrosi ischemica sono limitate e non interessano tutta la parete del ventricolo,

generalmente sinistro (infarti del ventricolo destro sono, per la verità, più rari).

La patogenesi dell'infarto è quella dell'occlusione delle arterie coronariche, dovuta generalmente a processi ateromasici; però

l'infarto si può avere anche quando aumentano le richieste metaboliche dei cardiomiociti: Con una situazione di ipovolemia o

emorragia massiva, per esempio, possono aumentare notevolmente le richieste metaboliche dei cardiomiociti e può aversi l'infarto.

Tuttavia, quello che avviene e che si nota con maggiore frequenza è la catena: placca ateromasica, trombo, infarto del miocardio.

Solo il 10% degli infarti del miocardio non sono associati a lesioni ateromasiche, ma sono dovuti ad ipertensione, la quale porta

poi a vasospasmo.

Oppure ancora possono essere dovuti ad emboli che si staccano e arrivano al cuore da vene, per esempio, come conseguenza di

tromboflebiti.

Esistono, ancora, dei casi di infarto che sono acora del tuttto inspiegabili; per esempio ci sono dei casi che sono esiti di anemie o

Hbpatie.

La risposta del miocardio a questo tipo di necrosi è basata su modificazioni biochimiche del cardiomiocita, su modificazioni

funzionali e morfologiche.

La prima modificazione bochimica che si verifica è la glicolisi anaerobica, dovuta al processo ischemico che si verifica. Questa

glicolisi anaerobica porta ad una sintesi anomala ti ATP e creatinintrifosfato e all'accumulo di acido lattico.

Modificazioni funzionali sono la perdita della contrattilità miocardica e alterazioni del ritmo cardiaco; questa alterazioni elettriche

si manifestano in aritmie e alterazioni della conduzione cardiaca. La zona infartuata è una zona di cellule fibrotiche che è

elettricamente inattiva e i segni di questo infarto saranno sempre visibili in un tracciato elettrocardiografico.

Modificazione morfologiche sono quelle tipiche della necrosi: avete dei difetti srtutturali del sarcolemma, il rigonfiamento

cellulare e mitocondriale, la lacerazione della membrana plasmatica fino ad arrivare alla lisi della cellula e alla necrosi. Ora

vediamo qual è il tempo di comparsa di questi eventi.

I fenomeni biochimici avvengono da secondi a minuti; quindi la perdita di ATP avviene in pochi secondi, la perdita di contrattilità

cardiaca avviene in due minuti, e in 40 minuti voi avete una perdita del 10% rispetto ai valori normali di ATP; in 20-40 minuti il

danno cellulare diventa irreversibile e dopo 1 ora cominciate ad avere i danni microvascolari. Vi ricordo che la situazione

cardiaca può essere ripristinata entro 4 ore; se il medico supera questo limite senza intervenire con una terapia trombolitica

appropriata o con altri interventi (chirurgici, per esempio), il danno dell'infarto è irreversibile, quindi per il paziente sopravviene la

morte. Soprattutto per i pazienti ospedalizzati delle società avanzate la morte è in diminuzione, infatti si porta il paziente presso le

unità coronariche , dove è immediatamente applicata la terapia con trombolitici- vi ricordo la Streptokinasi, che è uno dei

trombolitici che maggiormente si usa nella malattia trombotica.

Gli aspetti clinici sono diversi: il più importante è quello del dolore. L'infarto del miocardio è dominato dal dolore. L'irradiazione

del dolore è particolare. Innanzitutto è un dolore di tipo cosrtittivo, che dà al paziente un senso di morte imminente, che genera

un'ansia notevole, per cui il paziente con l'infarto generalmente è molto agitato- questa è una delle prime caratteristiche. E' un

dolore che non immobilizza il paziente, ma gli immette uno stato di agitazione notevole xk è un dolore insopportabile; talmente

insopportabile che prima, fino a 20-25 anni fa, i medici trattavano questi pazienti con la morfina, e somministravano la morfina

fintanto che il dolore non passava . Adesso non si ricorre più a questo xk facendo la terapia trombolitica cessa anche il dolore.

Il dolore poi dove si irradia? Può irradiarsi allo stomaco, al collo, al braccio sinistro e alla mano sinistra (e quindi dare la

sindrome spalla-mano). Esistono infarti che possono definirsi ambulatoriali: il paziente và dal medico e riferisce al medico di

avere un dolore allo stomaco; l'infarto del miocardio viene per esempio confuso con una gastrite, con un'ulcera...per cui poi il

paziente torna a casa e muore!

Questo dolore è simile ad un dolore anginoso però è di un'intensità maggiore, di durata maggiore, e molto spesso non si risolve nè

con il riposo, nè con le terapie antidolorifiche.

Invece, il dolore dell'angina pectoris si risolve sia tenendo il paziente a riposo, sia somministrandogli degli antidolorifici. 65

Ora, altri aspetti clinici quali possono essere? Il polso è debole, rapido e filiforme, xk avete una perdita rapida della contrattilità

del miocardio. Ancora, una cosa importante è che diminuisce la gittata cardiaca per la necrosi ischemica e quindi avete la dispnea,

l'incapacità di respirare, "la fame d'aria"; e molto spesso i pazienti con l'infarto del miocardio vanno incontro all'edema

polmonare, che è dovuto al fatto che la gittata cardiaca diminuisce notevolmente xk diminuisce la contrattilità del miocardio e

quindi la performance cardiaca; voi avete questo versamento negli spazi polmonari e quindi avete la morte per edema polmonare.

E poi ancora, altri aspetti clinici di cui io però non intendo assolutamente parlare, sono gli indici e i reperti elettrocardiografici che

poi voi farete negli esami di clinica.

Altro aspetto importante è la valutazione di laboratorio. Trattandosi di una necrosi compaiono un pò tutti i segni legati al processo

infiammatorio; ci sono poi in circolo molecole intracellulari che vengono rilasciate nella circolazione, la cui presenza è indice di

danno irreversibile delle cellule cardiache ( come accade per tutti gli organi che hanno delle particolari funzioni, e che immettono

in circolo particolari molecole quando subiscono il processo infiammatorio; stessa cosa accade per esempio per il fegato nelle

epatiti).

Ora quali sono questi marcatori o marker dell'infarto del miocardio, che nalla pratica medica viene definito come IMA. Uno di

questi marcatori più importanti è questo enzima, questa ceratinkinasi, che espressa nel cuore, nel cervello, nel muscolo scheletrico

e nel polmone. Questo marker è composto da dimeri: M e B; nel muscolo scheletrico e nel cuore trovate questo dimero:

ceratinkinasi MM. Nel cervello e nel polmone trovate quest'altro dimero: creatinkinasi BB. Nel cuore però può essere presente

questo eterodimero, questa forma di creatinkinasi MB, ed è proprio questo l'enzima che aumenta moltissimo quando il paziente ha

l'infarto del mioardio. Questo enzima comincia ad aumentare dopo 3 o 4 ore dall'episodio dell'infarto, raggiunge il picco tra le

18-24 ore e declina dopo 72 ore; quindi avete proprio un picco di attività in circolo.

Altri enzimi che sono dei marcatori dell'infarto del miocardio sono le troponine, che servono per la contrazione della cellula

muscolare; queste troponine vengono rilasciate durante l'infarto del miocardio; la differenza però tra il CKMB e le troponine è che

CKMB viene rilascito con un picco e poi declina l'attività dell'enzima, invece l'attività della troponina rimane elevata per 6-7gg;

quindi se volete una diagnosi accurata dovete ricorrere ad un marcatore accurato e preciso come la CKMB, xk è quello che vi dà

già dalle prime ore la risposta nel caso abbiate qualche dubbio o qualche sospetto.

Per quanto riguarda le indagini diagnostiche, le indagini a cui maggiormente si ricorre sono l'ecocardiografia, gli studi

radioisotopici, le scintigrafie e la risonanza magnetica; sono studi che vi danno idea dell'efficienza della gittata cardiaca, per

esempio soprattutto l'ecocardiografia; gli studi isotopici e le scintigrafie vi danno idea delle cavità cardiache e della loro

funzionalità, così come la risonanza magnetica.

Quali sono i principali obiettivi che il medico dovrebbe avere nel trattamento dell'infarto? l'identificazione rapida dei pazienti che

sono candidati alla riapertura dell'arteria coronarica, e questa iperfusione nel cuore la si può ottenere o con dei farmaci

trombolitici-la Streptokinasi-, oppure meccanicamente con la riapertura del vaso con una metodica, che viene detta angioplastica

transluminale coronarica mediante catetere a palloncino, che altro non è che un cateterismo che è diffusissimo oramai

dappertutto. Vi ricordo però che quando il vaso viene riaperto, o attraverso la terapia trombolitica o attraverso la terapia chirurgica

attraverso il catetere, potete avere un danno da riperfusione, e le cellule che non erano state ancora danneggiate dalla necrosi

vanno ora incontro fino alla morte e quindi il paziente muore per danno da riperfusione.

Domanda:"c'è qualcosa per evitare il danno da riperfusione?"

Prof:"dipende dalla maniera in cui fai le cose, dal tempo in cui somministri la Streptokinasi; se lo fa in maniera molto

rapida... ....già la Streptokinasi è un enzima che dà dei problemi quando viene somministrato, infatti la somministrazione è solo

ospedaliera; ...però dipende dagli antiossidanti che puoi dare, insomma da tutti i trattamenti collaterali. Infatti, adesso, quando si

fanno dei cateterismi, i pazienti vengono preparati con una terapia basata sugli antiossidanti, ad esempio il glutatione

ridotto.........."

Ora, quali sono le conseguenze dell'infarto del miocardio; sono definite anche i rimodellamenti ventricolari post-infarto; e questo

sono: l'assotigliamento del ventricolo, i processi di fibrosi (xk è un tessuto che non può replicarsi), l'ipertrofia compensatoria (che

dà origine alla cardiopatia ipertrofica) , opppure ancora la dilatazione del ventricolo (che dà origine alla cardiopatia dilatativa).

Queste sono le complicanze che consistono in un rimodellamento del ventricolo in seguito ad un infarto.

Le conseguenze dell'infarto del miocardio più importanti sono: la disfunzione contrattile del ventricolo sinistro che provoca edema

polmonare ed uno shock cardiogeno. La maggior parte dei pazienti che muoiono per infarto, muoiono per queste due complicanze.

Altre complicanze sono le aritmie, che sono disturbi della contrattilità e dell'eccitabilità cardiaca. Un'altra complicanza, per la

verità rarissima, è la rottura del miocardio. La complicanza più ovvia è la pericardite reattiva, quindi l'infiammazione del

pericardio, un'infiammazione in cui si forma un essudato di tipo fibrinoso, ed è dovuta all'estensione della risposta infiammatoria

anche al pericardio.

Poi ancora potete avere l'estensione e l'espansione dell'infarto...estensione significa che l'infarto si estende anche a delle aree

vicine, e l'espansione significa che questa cicartice si espande (non nel senso che si estende; ..siccome il tessuto è molto più

sottile, essendo tessuto cicatriziale, si ha un processo di espansione di questa cicartice).

Ancora un'altra complicanza è l'insufficienza cardiaca progressiva.

Queste sono complicanze (insufficienza cardiaca, aritmie,..) a cui si assiste soprattutto oggi, xk la morte per infarto è diventata

piuttosto rara, per fortuna; però quasi tutti i pazienti che sopravvivono all'infarto sviluppano delle insuficcienze cardiache serie, e

l'insufficienza cardiaca progressiva che molto spesso si manifesta come una cardiomiopatia di tipo dilatativo.

Una delle complicanze e lo shock (che non è solo una delle complicanze dell'infarto del miocardio). Per shock si intende

ipoperfusione sistemica dovuta a riduzione della gittata cardiaca e riduzione del volume di sangue circolante. Uno dei segni

cardinali dello shock consiste nel fatto che la pressione arteriosa sisitolica si abbassa notevolmente a livelli critici, e in qualche

situazione può arrivare addirittura anche a 50-60 mmHg; questo è uno dei segni clinici più importanti. Ovviamente questa 66

diminuzione della pressione arteriosa dà origine ad una ipoperfusione sistemica, che dà origine a danni gravi ad organi critici

come il rene, il fegato ed il cervello.

Le 3 caratteristiche principali di questo shock sono quindi l'ipotensione, l'insufficiente perfusione cellulare e il danno da ipossia.

Questo problema dell'ipossia cellulare è un problema molto dibattuto, come vedremo successivamente. La classificazione dello

shock prevede che lo shock possa essere cardiogeno, ipovolemico oppure settico. Cardiogeno in genere si verifica nelle ischemie

coronariche, nell'infarto del miocardio, xk avete una diminuzione della performance cardiaca, quindi una diminuzione della gittata

cardiaca. Lo shock ipovolemico è dovuto a perdita di liquidi, quindi a disidratazione nelle ustioni, nelle malattie che danno

vomito eccessivo, nella diarrea con perdita di liquidi attraverso le feci, oppure nel caso di traumi che danno emorragie interne o

esterne, quindi rotture di vasi. E poi ancora lo shock settico, che è dovuto a delle setticemie, ossia a delle infezioni batteriche

diffuse.

Cominciamo col dire che tutta questa classificazione che viene fatta è una classificazione molto virtuale, xk la mggior parte di tutti

gli shock, compreso lo sock settico, altro non sono che degli shock cardiogeni. Cardiogeno indica un'alterazione cardiaca,

ipovolemico xk diminuisce il volume plasmatico e settico xk c'è una setticemia. In realtà tutti e 3 questi shock convergono in un

punto fondamentale, che è la disfunzione del cuore, che può causare lo shock ipovolemico e sotto altri aspetti lo shock settico.

La pressione arteriosa, che è quella che diminuisce nel caso di shock, dipende da 2 eventi fondamentali: dalla gittata cardiaca e

dalle resistenze periferiche. Se diminuisce la gittata cardiaca xk diminuisce la contrattività del cuore, voi avete una diminuzione

della pressione arteriosa; allo stesso modo, se si verifica una dilatazione massiva a livello periferico, ad esempio in caso di shock

anafilattico, che è un'inappropriata reazione immunitaria, voi avete una vasodilatazione massiva che vi dà un tipo particolare di

shock, che viene detto shock anafilattico. La gittata cardiaca a sua volta è condizionata dal precarico, dalla contattività cardiaca e

dal postcarico. Durante ogni ciclo arriva una certa quantità di sangue al cuore, che viene detta precarico. Se io ho un'emorragia,

con la perdita massiva di sangue, diminuirà anche il precarico; quindi lo shock è cmq uno shock cardiogeno, xk la quantità di

sangue che giunge al cuore diminuisce, diminuisce il precarico, quindi diminuisce la gittata cardiaca. Poi ancora la gittata cardiaca

è determinata dalla contrattività del miocardio, e quand'è che puo essere alterata la contrattività? O xk avete delle crisi ipertensive,

o xk avete la contrattività del miocardio, o xk avete dei disturbi vascolari. La gittata cardiaca, inoltre è influenzata anche dal

postcarico, ossia dalla resistenza che il ventricolo sinistro incontra ogni volta che deve pompare sangue. Quindi le maggiori

resistenze dove le incontra? Al livello del ventricolo sinistro. Quindi se voi avete un processo ateromasico a carico dell'aorta, il

cuore incontrerà una resistenza sicuramente maggiore; questo è il motivo x cui molto spesso, lesioni ateromasiche a livello

dell'aorta inducono dei gravi danni alle cellule cardiache, proprio xk il cuore deve adattarsi e avere molta più forza contro queste

resisenze che trova nell'aorta per pompare sangue. Le resistenze periferiche dipendono invece essenzialmente dalla sezione del

vaso: più è piccola la sezione del vaso, più aumentano le resistenze e viceversa.

Il cuore ha un ruolo chiave sia nello shock cardiogeno, che nello shock ipovolemico, xk come abbiamo visto nello shock

ipovolemico è sempre il cuore ad entrare in gioco xk diminuisce la quantità di sangue che arriva al cuore, inducendo

un'alterazione del precarico, così come nelle malattie cardiache quella che viene alterata è la gittata cardiaca e tutto questo è

alterato xk è alterata la contrattività del miocardio. Lo shock settico invece è dovuta invece ad un'anfezione microbica grave

oppure è dovuta ad uno shock endotossico indotto da Gram -, oppure anche setticemie da Gram+; esistono anche delle sepsi, delle

infezioni che sono dovute a miceti e funghi. Lo shock settico è dovuto all'estensione di un'infezione che inizialmente è

localizzata, come ascessi, peritoniti e polmoniti.

Xk sta diventando importante questo shock settico? Esistono dei fattori epidemiologici che lo hanno fatto diffondere molto negli

ultimi tempi negli Stati Uniti, xk c'è un aumento delle patologie associate alle infezioni, come le neoplasie, oppure

l'immunodeficienza acquisita, oppure gli interventi chirurgici o malattie croniche. Esistono poi dei fattori iatrogeni che colpiscono

nelle infezioni chirurgiche: i cateteri, le ventilazioni meccaniche; e poi ancora gli antibiotici ad ampio spettro ed i corticosteroidi,

che diminuiscono le difese immunitarie. Poi ancora esistono dei fattoria mbientali, come l'inosservanza delle norme igieniche da

parte dei pazienti. Tutti questi fattori hanno aftto enormemente aumentare il numero di pazienti che sono andati incontro a queste

sepsi, a queste setticemie ed eventualmente allo shock settico.

Qual è la patogenesi dell' shock settico? Durante un'infezione batterica, il lipopolisaccaride della parete batterica viene liberato.

L'LPS batterico è formato da un core costituito da un acido grasso, il lipide A, e da un rivestimento di polisaccaride che può

cambiare tra i vari batteri, ed è quasi sempre specifico per ogni batterio. Quando questi LPS vengono liberati si legano ad una

proteina detta LPSbinding-protein; quindi avete in circolo il complesso dato dalla proteina legante l'LPS e dal lipopolisaccaride

liberato dalla parete batterica. Questo complesso trova, soprattutto a livello dei monociti e dei macrofagi, una molecola che lo

riconosce e questa molecola è il CD45 ( dove CD sta per cluster designation) e questo complesso viene internalizzato nel

macrofago dove induce l'espressione dei geni per citochine: interleuchine, TNF e il fattore che attiva le piastrine. Il rilascio di

tutte queste citichine è importantissimo xk spiega tutti quei fenomeni che si verificano nello shock settico. Inoltre l'attivazione del

pathway che porta alla coagulazione può dar luogo ad una coagulazione intavasale disseminata, che viene detta anche CID;

oppure ancora una sindrome da stress respiratorio, xk le cellule infiammatorie si possono andare a locallizzare vicino ai capillari

polmonari, iducendo sindrome da stress resiratorio che può portare a morte il paziente. Poi ancora avete l'attivazione e il rilascio

di prostaglandine e leucotrieni. Ancora, potete avere l'attivazione della cascata del complemento, in pratica avete il rilascio di tutti

quei mediatori chimici di cui abbiamo parlato a proposito dell'infiammazione. Come conseguenza avete danni vasali che sono

responsabili di questa sintomatologia multiorgano che voi avete, cheriguarda prevalentemente organi critici per l'omeostasi idro-

salina e metabolica, quindi il rene e il fegato, e anche il cervello.

Se fate un'analisi dettagliata nel tempo, in seguito ad un'infezione batterica voi avete delle alterazioni dei livelli plasmatici di LPS;

avete prima un incremento notevole di questi LPS; questi LPS attivano monociti e macrofagi, che poi provvedono al rilascio del

67

TNF e dell' IL1 prevalentemente. Quando i macrofagi rilasciano questi fattori, viene indotto, soprattutto a livello delle cellule

endoteliali, il rilascio di queste altre 2 interleuchine: l'IL6 e l'IL8. Quindi questa è la sequenza degli eventi che accadono: rilascio

del LPS dalla parete batterica, sintesi e rilascio di IL1 da parte dei monociti e macrofagi, che induce il rilascio di IL6 e8 da parte

delle cellule endoteliali. Quindi la cascata poterbbe essere questa: alla fine l'IL6 e l'IL8 induce il rilascio di NO, del fattore che

attiva le piastrine nonchè di altri mediatori; questi, se sono presenti in piccole quantità, voi avete semplicemente un'infiammazione

locale; se ne avete moderate quantità in circolo, voi avete alterazioni dei centri termoregolatori e quidi la febbre, avete ancora la

liberazione da parte del fegato delle proteine della fase acuta dell'infiammazione ed inoltre il rilascio dei leucociti in circolo,

quindi voi avete degli effetti sistemici. Quando questi mediatori vengono rilasciati in dosi elevate, come nelle setticemie e nelle

sepsi, avete una cosa importante: una diminuzione della funzionalità cardiaca, dovuta alla liberazione di mediatori che vanno a

deprimere l'attività cardiaca, quindi avete una riduzione della gittata cardiaca. Sono state isolate recentemente delle sostanze

simile alle interleuchine, dei cosiddetti fattori che deprimono il miocardio. Avete poi l'attivazione della cascate coagulativa, con

coagulazione intravasale disseminata, ed eventualmente una sindrome da stress respitatorio.

Ora, dov'è il legame tra lo stress settico e il danno d'organo? xk si verificano dei danni in corso di sepsi? Ancora una volta è

coinvolta l'attivazione delle cellule endoteliali; in seguito all'attivazione dell'endotelio viene innescata la cascata coagulativa; il

ruolo chiave di questo processo è quindi l'attivazione dell'endoltelio. Le cellule endoteliali rispondono poi secernendo delle

interleuchine e rispondono anche attivando la cascata coagulativa. Una volta attivato l'endotelio, avete poi delle microtrombosi

che si generano xk le cellule endoteliali secernono degli antigeni tissutali di cui abbiamo parlato a proposito della trombosi. In uno

studio fatto si è visto che esiste una correlazione diretta tra quantità di antigene tissutale che viene liberato dalle cellule endoteliali,

e che può essere dosata nel plasma, con il danno ai vari organi; esiste quindi una correlazione diretta tra la disfunzione degli

endoteli e gli organi lesi. Ora, xk abbiamo l'insufficienza cardiocircolatoria nello shock settico? xk la sepsi altro non è che un

processo infiammatorio che induce danno agli endoteli, microtrombosi ed edema. Come conseguenza avete una disfunzione

cellulare che porta al danno d'organo. Ed ancora, durante la sepsi, potete avere una disfunzione circolatoria, una ipotensione

massiva, a cui seguono processi ischemici a carico di altri organi e anche in questo caso una disfunzione cellulare.

Quindi da un lato avete una disfunzione circolatoria del cuore che è dovuta al rilascio di sostanze che deprimono il miocardio, e

quindi avete processi ischemici a livello renale, dove avete una ipoperfusione...l'altra volta abbiamo parlato dell'edema, che è

dovuto ad un'ipoperfusione xk il cuore non riesce a pompare bene quindi non riesce a mandare in maniera efficiente il sangue agli

organi, e gli organi critici, quelli che maggiormente risentono di questa ipoperfusione sono il fegato e il rene; quindi avete la

disfunzione cellulare e il danno alle cellule renali. Poi ancora il processo infiammatorio induce ovviamente un danno endoteliale,

la formazione di microtrombi e edema anche in questo caso. Quidi, alla fine , i due processi vano ad intaccare la funzionalità

cellulare, dànno ipossia cellulare e quindi inducono il danno l'organo.

L'insufficienza respiratoria è dovuta soprattutto al danno a livello alveolare, ai microtrombi che si formano e si vanno a localizzare

a livello polmonare, e all'adesione delle cellule infiammatorie (monociti e macrofagi) ai capillari che si trovano a livello

polmonare, e questa adesione dà la sindrome da insufficienza respiratoria.

Poi ancora che l'insufficienza renale, che è un'altra manifestazione di questo tipo di shock. L'insufficienza renale è dovuta sia alla

vasocostrizione intrarenale che si verifica mancando la giusta quantità di sangue; si attiva infatti il sisitema renina-angiotensina e

viene ritenuta più acqua. L'insufficenza renale si ha anche per ipotensione sistemica.

Avete ancora il danno endoteliale; avete il danno tossico e tutti questi eventi si manifestano in una riduzione della filtrazione

glomerulare, in una scarsa filtrazione renale xk la velocità di filtrazione glomerulare è indice della funzione del glomerulo renale.

Come conseguenza di ciò potete avere una insufficienza renale acuta oppure una necrosi tubulare acuta, che può evolvere in

insufficienza renale cronica. L'insuffucienza renale acuta, a sua volta, o può guarire, oppure può trasformarsi in una necrosi

tubulare, quindi in un'insufficienza renale cronica.

Quindi la vasocostrizione intrarenale, l'ipotensione sistemica, il danno tossico e il danno degli endoteli inducono la riduzione della

filtrazione glomerulare renale. Come conseguenza potete avere un'insufficienza renale acuta o una necrosi dei tubuli renali, che si

può trasformare in un'insufficienza renale cronica. A sua volta l'insufficienza renale acuta o va incontro a guarigione o si

trasforma in necrosi tubulare.

Ancora un altro organo colpito, organo critico anch'esso è il fegato. Quando avete shock settico avete anche un'ipoperfusione delle

cellule epatiche; come conseguenza avete dei processi ischemici, danni al microcorcolo epatico, che è piuttosto delicato per la sua

anatomia e per la sua architettura, produzione di radicali liberi e di proteasi e quindi avete una disfunzione primaria della cellula

epatica. Come conseguenza di questa disfunzione epatica primaria, avete il rilascio in circolo degli enzimi epatici, e che sono la

transaminasi glutammico-ossalacetico e glutammico-piruvico, avete la ipoglicemia, xk il fegato è la sede del metabolismo dei

carboidrati, avete l'aumento dei lattati, ed avete anche grazie alla capacità del fegato nel produrre proteine della coagulazione, una

possibilità nella compartecipazione alla coagulazione intravasale disseminata.

Ancora, come conseguenza dello shock, avete una insufficienza neurologica, dovuta alla presenza di endotossine e prodotti

dell'infiammazione con distruzione dei neuroni e della barriera emato-encefalica, con formazione di edema cerebrale, anomalie

del flusso cerebrale e del pool amminoacidico cerebrale; tutto questo porta ad una disfunzione del trasporto di aa a catena

ramificata e aa aromatici, quindi avete interferenza con la sintesi di neurotrasmettitori oppure la sintesi di falsi neurotrasmettitori;

e questa è la patogenesi del coma, e in genere complica le epatopatie croniche oppure ancora il coma vemico(????????)....che cosa

succede: avete insufficienza renale ed epatica croniche, avete alla fine o un coma epatico o un coma uremico xk viene alterata al

livello epatico la sintesi di neurotrasmettitori importantissimi, e viene alterata o per l'accumulo di ammonio...Se il danno d'organo

è attribuito all'ipossia tissutale e al danno cellulare, la necrosi epatica fulminante, che molto spesso accompagna le epatiti acute, è

rarissima; questa è la prima cosa strana. E poi in genere, i pazienti che sopravvivono alla necrosi tubulare a livello renale,

raramente richiedono la dialisi. E poi altra cosa strana è che dal punto di vista morfologico, questi organi danneggiati sono del

tutto normali, cioè non mostrano delle alterazioni che sarebbero invece tipiche di un danno ipossico. Questo xk, dicono alcuni 68

autori, il difetto che si ha in questa sindrome che accompagna lo shock settico è un difetto funzionale piuttosto che strutturale , che

è un difetto potenzialmente reversibile, e ancora, piuttosto che di un' ipossia tissutale, si tratta di un deficit cellulare di ossigeno; è

una cosa molto diversa, e questo spiegherebbe quest'ultima cosa, spiegherebbe xk non avete quei processi di necrosi di tipo

fulminante. Questo spiega xk pazienti con insufficienza renale hanno potuto ricompensarsi dopo e non hanno avuto bisogno di

trattamento dialitico, proprio xk non si tratterebbe di un'ipossia cellulare ma di un deficit di utilizzo cellulare di ossigeno da parte

delle cellule.

Ora le alterazioni che accompagnano questa sindrome multiorgano, che a sua volta accompagna lo shock settico, sono delle

risposte di tipo prottettivo che mirano ad aumentare la possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo, ed i

mitoconrdi in questo processo giocano un ruolo fondamentale, cioè la cellula del rene, del fegato, la cellula nervosa, va incontro a

delle alterazioni che la spingono verso la sopravvivenza.

Quindi questa sindrome da disfunzione di più organi sarebbe dovuta a risposte potenzialmente protettive da parte delle cellule.

Sbobinatura Patologia Lezione del 03/04/08 Prof.ssa Castoria

Funzioni della cellula epatica

Parleremo, soprattutto, degli itteri, delle alterazioni del metabolismo della Bilirubina (che è regolata dalla cellula epatica), poi,

ancora, delle epatiti più diffuse e della cirrosi epatica (soprattutto in relazione al consumo di alcool).

Alcuni cenni sul fegato e sulla funzionalità delle cellule epatiche.

L’unità funzionale del fegato è l’epatocita; parliamo di unità funzionale, come nel rene, perché si tratta di un organo che controlla

l’omeostasi metabolica del nostro corpo: all’interno dell’epatocita avvengono processi metabolici importantissimi. La cellula

epatica è servita da un flusso sanguigno particolare, che arriva all’epatocita attraverso la Vena Porta e l’Arteria Epatica;

all’epatocita giungono anche i dotti biliari, che poi daranno dotti molto più piccoli all’interno dell’epatocita stesso, e questa serie

di vasi termina in una vena epatica terminale e, attraversano tre zone precedentemente definite come Spazi Periportali, Zone

Intermedie e Zone Centrolobulari (attualmente vengono definite come Zona 1, 2 e 3, man mano che ci si sposta dalla Vena Porta

alla Vena Epatica terminale). Questo particolare flusso sanguigno serve proprio a portare del sangue pieno di scorie metaboliche

(attraverso la Vena Porta) e, una volta che questo sangue è entrato nell’epatocita, viene filtrato da queste scorie metaboliche e

viene restituito alla circolazione depurato di tutte queste sostanze.

E’ chiaro fin da ora che un blocco della funzione epatocitaria comporterà un blocco della funzione depurativa da parte del fegato

(e questo è ciò che accade negli stadi terminali della cirrosi, dove avete un coma encefalo-epatico, o coma epatico, proprio perché

avete l’accumulo di sostanze tossiche per l’organismo che possono superare la barriera emato-encefalica ed andarsi a depositare e

concentrare a livello del SNC).

Detto questo, andiamo a vedere quali sono le principali funzioni della cellula epatica.

Come abbiamo già accennato in precedenza, quando abbiamo parlato della patogenesi dell’edema, abbiamo detto che il fegato

contribuisce moltissimo, essendo sede della sintesi dell’albumina, che mantiene la pressione colloidoosmotica del sangue. Quindi,

una diminuzione della funzione epatica, di natura infettiva, di natura autoimmune o tossica, porterà ad una diminuzione della

produzione di albumina e, quindi, ad una diminuzione della pressione colloidoosmotica (anche se, come vedremo, la patogenesi

dell’edema che si verifica nel corso delle epatopatie è più di origine renale che non epatica). 69

Poi, ancora, altre proteine importanti, che vengono sintetizzate a livello epatico, sono i fattori di coagulazione (protrombina,

fibrinogeno, i fattori V, VII, IX e X), quindi il fegato controlla i meccanismi di coagulazione, di cui abbiamo parlato

precedentemente, ed, ovviamente, anche la risposta infiammatoria (dato che la cascata coagulativa si attiva anche durante il

processo infiammatorio).

Poi, ancora, a livello del fegato, vengono sintetizzate delle proteine che hanno una funzione particolare: servono per il trasporto ed

il deposito del rame (Ceruloplasmina) e del ferro (Transferrina e Ferritina), vengono, ancora, sintetizzate le globuline ed i

fattori del complemento.

Quindi, qualsiasi disfunzione del fegato porterà ad alterazioni della risposta coagulativa e di quella infiammatoria.

Poi, ancora, a livello epatico, viene regolata la sintesi dei lipidi. Abbiamo già visto che il fegato contiene un enzima chiave per la

sintesi del colesterolo e che, nel nostro organismo, la maggior parte del colesterolo endogeno (che poi è la quota più rilevante di

colesterolo) viene sintetizzata proprio a livello epatico. Le Statine, che oggi vengono somministrate per la riduzione del

colesterolo, riducono proprio la sintesi epatica del colesterolo perché vanno ad inibire l’enzima chiave di questo processo di

sintesi.

Poi, ancora, a livello epatico, avviene la sintesi dei trigliceridi (TAG, triacilgliceroli), dei fosfolipidi, delle lipoproteine e degli

acidi biliari.

Ricordiamo, ancora, che tutte le apoproteine, che servono per il trasporto dei grassi nel sangue, vengono sintetizzate a livello

epatico, quindi, il fegato controlla il metabolismo dei grassi attraverso questa duplice funzione [1) Sintesi dei lipidi; 2) Sintesi

delle apoproteine].

Poi, ancora, funzioni metaboliche importanti della cellula epatica sono i processi di ossidazione che avvengono nell’epatocita. Il

fegato è la sede di controllo del metabolismo di carboidrati e glucosio, degli amminoacidi, degli acidi grassi liberi. Due processi

importanti che avvengono a livello epatico sono la Chetogenesi (presente in alcune forme di diabete) ed il Ciclo dell’ Urea (il

blocco della cellula epatica provoca il blocco del ciclo, per cui, questo ammonio arriva al SNC ed induce il coma epatico).

Poi, ancora, un’altra funzione importantissima è la regolazione del metabolismo della bilirubina, della captazione e del

catabolismo delle lipoproteine, soprattutto a bassa densità (LDL), e del metabolismo ormonale (regola il metabolismo

ormonale perché è in grado di sintetizzare delle proteine che trasportano in circolo,gli ormoni liposolubili,gli ormoni tiroidei e gli

ormoni steroidei).

Quindi, in corso di cirrosi, avrete, nelle donne, alterazioni anche del ciclo mestruale: oligomenorrea, o, addirittura, amenorrea,

proprio perché viene alterato il metabolismo degli ormoni sessuali.

Poi, ancora, un’altra funzione importante è quella di coniugazione, solubilizzazione e deaminazione dei farmaci, quindi, tutti i

farmaci, o quasi, vengono metabolizzati a livello epatico (alcuni anche a livello renale).

Poi esistono funzioni specifiche della cellula epatica, che sono:

√ endocitosi, mediata da recettore, di molti ligandi, tra cui le LDL (meccanismo di cui abbiamo già parlato)

√ secrezione di sali biliari e bilirubina

√ fagocitosi e processazione di antigeni assorbiti dall’intestino, partecipa, quindi, alla risposta infiammatoria ed

immunitaria

√ accumulo vitamine liposolubili (A, D, K) e B12 ed accumulo metalli (Fe e Cu, importantissimi per i processi

metabolici del nostro organismo)

√ soprattutto, mantenimento del volume plasmatico e della concentrazione degli elettroliti, ciò spiega la patogenesi

dell’edema, in quanto, quando il fegato viene ad essere alterato nella sua architettura da processi nodulari (come quelli

che si verificano nel corso della cirrosi) questo volume plasmatico viene sottratto alla circolazione sistemica e, quindi, si

scatenano, come conseguenza, delle risposte da parte del rene (di cui abbiamo parlato nelle lezioni scorse a proposito

dell’edema: ipoperfusione renale e secrezione di renina-angiotensina) [questa è la patogenesi dell’edema che

accompagna la cirrosi epatica, non tanto la diminuzione dell’albumina plasmatica].

Come già detto in una lezione precedente, il fegato regola l’omeostasi del colesterolo, perché a livello epatico si trova la HMG-

CoA reduttasi, enzima chiave del metabolismo del colesterolo. Attraverso questo enzima si forma l’Acido Mevalonico, il quale,

per successive modificazioni, da origine al colesterolo.

Questo enzima è anche controllato da alcuni ormoni:

– gli “ormoni catabolizzanti”(come il Glucagone) reprimono l’attività di questo enzima

– gli ormoni tiroidei e l’Insulina aumentano l’attività di questo enzima e, quindi, inducono la sintesi del colesterolo

Il colesterolo, sempre a livello epatico, viene trasformato (essendo liposolubile) in una forma idrosolubile per poter essere secreto

con la bile. Come viene trasformato? Viene trasformato dalla cellula epatica perché la cellula epatica è l’unica con questa capacità

di idrossilare il colesterolo, quindi, attraverso l’enzima α-7-idrossilasi, contenuto negli epatociti, vengono aggiunti dei gruppi

ossidrilici al colesterolo, due o tre, e il colesterolo viene anche modificato in un gruppo -COOH, e viene trasformato in questo

-

modo in un acido che prende il nome di Acido Colico (o Colato, -COO ) e, in questa forma, è solubile e può essere secreto con la

bile. Quindi, il colesterolo viene catabolizzato, a livello epatico, in sali biliari (il Colato è uno dei sali biliari, in realtà ne esistono

anche altri). I Sali biliari vengono prodotti dalla cellula epatica, dal catabolismo del colesterolo, sono molecole antipatiche che

formano delle micelle, quindi, sono dei “detergenti”, cioè servono ad emulsionare i grassi ed a farli digerire. Attraverso questi sali

biliari, infatti, si ha la digestione dei grassi che vengono immessi attraverso la dieta. 70

Poi, ancora, hanno la funzione di trasportare il colesterolo nel il sistema digerente.

Com’ è costituita questa bile (che è la secrezione esocrina del fegato)? La bile è una secrezione acquosa in cui si trovano dei sali

biliari (67% della bile sono sali biliari, di cui i più rappresentati sono l’Acido Colico e l’Acido Chenodesossicolico; poi, ancora, ci

sono i Desossicolati, gli Ursodesossicolati, Litocolati che sono altri Sali biliari che vengono ugualmente prodotti dalla cellula

epatica, ma sono rappresentati in minore quantità), poi, ancora, il 22% della bile è costituito da fosfolipidi, solo una piccola quota,

il 4%, è costituita da colesterolo, lo 0.3%, quindi una quota minima, è costituito da bilirubina (e, generalmente, la bilirubina che si

trova nelle secrezioni biliari, è una “bilirubina coniugata”, che è stata coniugata dalla cellula epatica), poi, ancora, un 4% di

proteine. Ora, i lipidi biliari, quindi, sono essenzialmente costituiti dai sali, dai fosfolipidi, ed dal colesterolo, e la secrezione

giornaliera è:

Sali Biliari 24g

– Fosfolipidi 11g

– Colesterolo 2g

Queste sono le quantità di lipidi che vengono immesse giornalmente nella secrezione biliare.

Ora, come vengono trasportati questi sali biliari e questi lipidi biliari? Vengono trasportati attraverso i vari canalicoli e dotti biliari

e vengono conservati, in condizioni di digiuno o prima dei pasti, a livello della cistifellea. Quando mangiamo cosa succede?

Succede che la cistifellea si contrae e secerne questa bile e riversa, insieme a questa bile, anche i sali biliari a livello intestinale,

quindi, a livello del duodeno, del digiuno e dell’ileo. Vi ricordo ancora che i grassi che noi ingeriamo con la dieta vengono

assorbiti soprattutto a livello del digiuno e vengono, quindi, una volta che sono stati assorbiti, attaccati o resi digeribili attraverso

l’azione di questi sali biliari che sono contenuti, appunto, nella bile.

Esiste un circolo entero-epatico dei sali biliari. La secrezione dei sali biliari, come già detto prima, è di 24g/die, mentre, la sintesi

è di 0,4g/die; la maggior parte di questi sali biliari che vengono secreti viene riassorbita nella parte distale dell’intestino (a livello

dell’ ileo) e ritorna al fegato attraverso un circolo che viene detto entero-epatico (quindi attraverso la Vena Porta), e solo 0,4g di

questi sali biliari vengono persi attraverso le escrezioni fecali. Quindi, la maggior parte dei sali biliari che vengono secreti con la

bile sono riassorbiti attraverso il ciclo entero-epatico e, riassorbiti a livello dell’ileo, vengono portati, o riportati, al fegato

attraverso il circolo portale. Solo 0,4g/die di questi sali biliari vengono persi attraverso l’escrezione fecale (che poi è più o meno la

stessa quantità di sali biliari che vengono sintetizzati giornalmente).

Detto questo, un’altra funzione importantissima del fegato, come già accennato prima, è quella di metabolizzare e modificare la

bilirubina. La produzione di bilirubina è di 0,2-0,3g/die in un individuo normale; questa bilirubina deriva dal catabolismo

dell’Emoglobina (Hb), quindi, viene prodotta

come conseguenza dell’invecchiamento dei globuli rossi;

– da altre cellule che possono possedere questi gruppi eme, e che posseggono gli enzimi per poter convertire o modificare

– questi gruppi eme.

Ora, questi gruppi eme, quest’Hb come viene modificata? Viene modificata attraverso l’azione di diversi enzimi, le N-ossigenasi.

Attraverso le N-ossigenasi viene convertita in Biliverdina, la quale, mediante l’azione di una Redattusi, viene, a sua volta,

convertita in Bilirubina. Quindi, dall’Eme si ha la Biliverdina, e dalla Biliverdina, per azione di una reduttasi, si ha la formazione

di Bilirubina.

Questa Bilirubina, che viene liberata (immessa) in circolo, è una sostanza liposolubile, quindi, non è idrosolubile, non ha solubilità

in ambiente acquoso, e, quindi, non può essere trasportata nel sangue da sola, proprio perché nono ha solubilità in ambiente

acquoso. Quindi è, generalmente, coniugata con l’Albumina. L’Albumina plasmatica, quindi, serve a trasportare la Bilirubina, e

71

l’accompagna fino al versante sinusoidale della cellula epatica. Ora, arrivata al versante sinusoidale della cellula epatica, questa

Bilirubina, che è complessata con l’Albumina, lascia l’Albumina, trova delle molecole carrier sulla membrana degli epatociti

(molecole che vengono anche chiamate ligandine), viene internalizzata nella cellula epatocitaria, viene trasformata dagli epatociti

(viene trasformata nel senso che è resa idrosolubile) e, in questa maniera, quindi, una volta che è resa idrosolubile attraverso

l’azione di un enzima che agisce a livello del reticolo endoplasmatico, viene modificata e può essere secreta nella bile. Infatti,

abbiamo visto, prima, che la Bilirubina, sotto forma di coniugati (diconiugati, in genere), è uno dei costituenti della bile e,

attraverso le secrezioni biliari, viene immessa nell’intestino, dove subisce delle modificazioni ad opera dei batteri intestinali e,

quindi, una certa quantità di questa Bilirubina viene trasformata in Urobilinogeno ed Urobilina e viene escreta con le feci. Una

piccola quantità di Urobilinogeno ed Urobilina, in talune condizioni, le potete trovare anche nelle urine.

Ricapitolando:

La Bilirubina si forma dai globuli rossi invecchiati o da altre cellule, come ad esempio le cellule del sistema fagocitario.

1. Si forma qui perché in queste cellule è presente un enzima che si chiama N-ossigenasi, che produce la Biliverdina,

quindi, la Biliverdina è il primo composto che si forma a partire dall’Eme;

Poi, per azione di un altro enzima, la Biliverdina Reduttasi, abbiamo la trasformazione della Biliverdina in Bilirubina.

2. Questa Bilirubina che si è prodotta è liposolubile, quindi, non può essere veicolata nel plasma se non è accoppiata ad una

proteina che fa da carrier (l’albumina);

Il complesso formato da Bilirubina ed Albumina raggiunge, attraverso il sangue, la cellula epatica e viene captato a

3. livello del versante sinusoidale della cellula epatica;

Una volta che il complesso è arrivato su questo versante sinusoidale della cellula epatica, la Bilirubina lascia l’Albumina

4. (che, quindi, si libera) e trova, a livello della membrana dello epatocita, delle proteine, che vengono dette anche

ligandine, e servono a legare questa Bilirubina ed a portarla all’interno della cellula epatica, dove la Bilirubina viene

coniugata, ad opera di un enzima coniugante che agisce a livello del reticolo endoplasmatico dello epatocita; per cui si

possono avere dei monoconiugati della bilirubina e dei diconiugati della Bilirubina (le forme che si trovano

maggiormente nella bile sono le forme diconiugate della Bilirubina, con una minima quantità di forme monoconiugate);

*Questo processo di coniugazione della bilirubina ( è questa che la cosa che bisogna capire bene per fare l’applicazione

medica) è un processo che serve a rendere solubile la Bilirubina; ed è una cosa importantissima questa perché esistono

degli itteri dove è presente la Bilirubina nelle urine ed altri dove non è presente. Questo significa che nell’ittero in cui

non trovate la bilirubina nelle urine, quella che si accumula è bilirubina non coniugata (perché non può essere

metabolizzata ed escreta attraverso le urine); l’ittero in cui, invece, trovate la bilirubina nelle urine è un ittero che avviene

sicuramente dopo questa tappa di coniugazione, dovuto al blocco di qualsiasi tappa successiva al processo di

coniugazione (l’ittero si manifesta con il colorito marsala delle urine; questo colorito particolare delle urine si manifesta

ancor prima del colorito giallo di cute e sclere)*

Una volta che questa bilirubina è stata coniugata a livello dell’epatocita, viene secreta con la bile nell’intestino e, a livello

5. intestinale, viene trasformata dai batteri intestinali in Urobilinogeno ed Urobilina, questi vengono escreti con le feci (una

minima quantità possono essere riassorbiti ed escreti con le urine).

Detto questo, la Bilirubina sierica totale è inferiore, in un individuo normale, ad 1mg/dl; di questa Bilirubina sierica totale,

una minima quantità (inferiore al 15% della totale) è bilirubina coniugata, o Diretta; perché si chiama “diretta”? Nella pratica

medica troveremo Bilirubina Diretta e Bilirubina Indiretta nelle analisi chimico-cliniche, non Bilirubina Coniugata e Non

Coniugata. Perché la Bilirubina Coniugata viene detta “diretta”? Perché riesce ad interagire direttamente con un composto che

è il reattivo di Van den Bergh (Reazione di Van den Bergh). Perché reagisce direttamente con questo composto? Perché è 72

idrosolubile, essendo già stata coniugata dalla cellula epatica. Invece, la Bilirubina Non Coniugata viene anche detta

Indiretta, perché è quella che non riesce ad interagire direttamente con questo composto della reazione di Van den Bergh, non

essendo ancora stata coniugata dal fegato.

Ora, l’ittero, quindi, a che cosa è dovuto? E’caratterizzato da una colorazione giallastra della cute e delle sclere, come già

detto prima, ed è dovuto ad un aumento della Bilirubina. Quando la Bilirubina supera la concentrazione di 1mg/dl si ha

l’ittero. Ci possono essere degli itteri, per esempio quelli che accompagnano le forme acute di epatite, in cui si possono avere

dei valori enormi di Bilirubina (la Bilirubina può raggiungere valori di 20 mg/dl); così come esistono delle malattie,

geneticamente trasmesse, che danno delle alterazioni che compaiono sin dalla nascita, dai primi giorni di vita del bambino.

La classificazione dell’ ittero, generalmente, prevede che vi siano degli itteri dovuti ad Iperbilirubinemia prevalentemente

Non Coniugata e degli itteri che siano dovuti ad Iperbilirubinemia prevalentemente Coniugata. Questa classificazione non la

trovate nelle maggior parte dei testi; nei testi troverete una classificazione che va bene lo stesso, ma, che è poco funzionale, e

che distingue itteri Preepatici, Intraepatici e Postepatici. Questa classificazione è solo molto didattica, perché, nella maggior

parte dei casi, gli itteri, soprattutto nelle epatopatie, è preferibile classificarli con questa distinzione, perché, in quelle forme,

voi trovate sia una Iperbilirubinemia Non Coniugata, che una Iperbilirubinemia Coniugata; Quindi, questa classificazione è

più funzionale che non morfologica, o anatomica. Comunque va bene lo stesso distinguere l’ittero come Preepatico (quindi,

dovuto a cause che sarebbero precedenti all’alterazione epatica), Intraepatico (che sarebbe dovuto ad alterazione della cellula

epatica) oppure Postepatico (dovuto ad alterazioni, prevalentemente meccaniche dei dotti biliari e delle vie biliari).

Ora, quali sono le Iperbilirubinemie Non Coniugate e quali sono quelle Coniugate? Vediamo quali sono le malattie che

possono provocare questi tipi di itteri.

L’Iperbilirubinemia prevalentemente Non Coniugata può essere dovuta a:

Eccesso di produzione di Bilirubina, che si verifica quando abbiamo

1. Anemia Emolitica, quindi un’emolisi massiva dei globuli rossi (perciò vengono detti itteri Preepatici)

– Riassorbimento di sangue da emorragie interne

– Eritropoiesi inefficace

Ridotta captazione epatica della Bilirubina, ciò si verifica

2. quando si assumono alcuni farmaci (per esempio ci sono degli antibiotici, o altri farmaci, che interferiscono con la

– funzionalità della membrana plasmatici dell’epatocita ed inibiscono la captazione della Bilirubina)

in una forma particolare di ittero, la Sindrome di Gilbert, in cui si hanno delle alterazioni delle ligandine (che

– servono a legare la Bilirubina ed a portarla all0interno della cellula), e sono delle alterazioni geneticamente

trasmesse

Alterata coniugazione della Bilirubina, ciò accade

3. nell’ittero fisiologico del neonato (o può accadere in alcuni neonati)

– ma, soprattutto, quando si ha un deficit geneticamente trasmesso dell’enzima Glucuronil Transferasi, enzima che

– agisce a livello del Reticolo Endoteliale per coniugare la Bilirubina e per renderla, quindi, idrosolubile

*esistono delle malattie, o degli itteri, geneticamente trasmessi, in cui si può avere l’assenza totale di questa

Glucuronil Transferasi (e questo ittero viene anche detto Ittero di Crigler-Najjar, e dà una sintomatologia gravissima,

perché la Bilirubina è talmente elevata che si va ad accumulare nei nuclei della base encefalica e dà il cosiddetto

kernicterus, il bambino muore nelle prime settimane di vita); esiste una variante, ancora, in cui l’enzima funziona in

73

maniera ridotta: il gene c’è, ma funziona in maniera ridotta (la riduzione è del 50% dell’attività enzimatica, e questa

e la forma di ARIAS [questa sigla indica i nomi di coloro che hanno studiato per primi questa forma]); poi, ancora,

esistono delle forme meno importanti, in cui il deficit enzimatico è sempre geneticamente trasmesso, ma, si ha solo

una riduzione poco consistente e poco significativa dell’attività enzimatica. Quindi, possiamo avere o l’assenza

proprio dell’enzima (e avere l’ittero di Crigler-Najjar che dà il kernicterus e la morte nelle prime settimane di vita), o

la riduzione del 50% dell’attività enzimatica (e, quindi, avere l’ittero di ARIAS), o, ancora, avere riduzioni poco

significative, sempre geneticamente trasmesse, dell’attività dell’enzima (ed anche in questo caso, quindi, si avrà un

aumento della Bilirubina Non Coniugata)*

in caso di epatopatie diffuse (ecco perché non è efficace effettuare una classificazione in ittero Preepatico,

– Intraepatico e Postepatico: nella maggior parte delle epatopatie si hanno degli itteri “misti”, perché nelle epatopatie

vengono alterate le membrane epatocitarie, quindi, viene alterata la forma degli epatociti e, quindi, in queste

alterazioni epatopatiche si ha anche un deficit di captazione della Bilirubina; perciò è più giusto fare una

classificazione in forme dovute ad Iperbilirubinemia Non Coniugata e forme dovute ad Iperbilirubinemia Coniugata)

Le forme di tipo Coniugato sono dovute, in genere, ad un difettoso trasporto di Bilirubina nella membrana canalicolare. Ora,

quando la Bilirubina viene captata dalla cellula epatica, viene trasformata, deve essere poi secreta attraverso i canalicoli biliari.

Questo trasporto è regolato da alcune proteine che richiedono energia, ed è un trasporto di tipo vettoriale. Il trasporto della

Bilirubina, dal versante sinusoidale a quello canalicolare della cellula epatica, è un trasporto di tipo vettoriale, che è controllato da

alcune proteine che fanno sì che la Bilirubina venga sempre trasportata dalla parte sinusoidale alla parte canalicolare, una volta

che è stata coniugata, e che non possa tornare facilmente indietro, e questo trasporto vettoriale è regolato da proteine che

richiedono l’ATP per la loro funzione (quindi, processi energetici); e, ancora, è controllata anche, a livello della membrana

canalicolare, da alcune proteine che facilitano, poi, la fuoriuscita della Bilirubina nei canalicoli biliari (la Bilirubina coniugata,

ovviamente).

L’assenza e/o il deficit di queste proteine sono responsabili di alcuni itteri che vengono trasmessi geneticamente, e che sono

l’Ittero di Rotor è lo Ittero di Dubin-Johnson. Esistono, quindi, degli itteri sia caratterizzati da Bilirubina Non Coniugata, che

caratterizzati da Bilirubina Coniugata, che sono trasmessi geneticamente (oltre a quelli che già conoscete), tra cui quello dovuto ad

una diminuita escrezione epatica di Bilirubina. Quando si ha la diminuita escrezione epatica di Bilirubina? In genere, quando

avete un’ostruzione meccanica delle vie biliari. Quali sono i casi di ostruzione meccanica delle vie biliari?

Compressione delle vie biliari dovute ad un tumore della testa del pancreas (in presenza di un ittero improvviso in una

1. persona che non ha mai avuto alterazioni della funzione epatica bisogna quasi sempre sospettare che ci sia qualcosa a

livello del pancreas, e , soprattutto della testa del pancreas)

Calcolosi delle vie biliari (quindi, calcoli come, ad esempio, quelli del colesterolo), ciò significa che questi calcoli

2. impegnano le vie biliari, le ostruiscono, e, quindi, il flusso della bile viene interrotto; i calcoli, oltre ad essere verdastri di

colesterolo, possono essere anche neri (si riportano due reperti)

Quindi, gli itteri in cui si ha un aumento della Bilirubina Coniugata possono essere o genetici (e sono legati ad un’alterazione del

trasporto canalicolare della Bilirubina, e, quindi, della sua secrezione nei canalicoli biliari), oppure possono essere dovuti ad

impedimento del flusso biliare, ostacolo del flusso biliare che si può stabilire o per un tumore della testa del pancreas (che

comprime le vie biliari), oppure per una calcolosi delle vie biliari (che è una patologia molto comune che porta l’ittero da

Iperbilirubinemia Coniugata). 74

Questa qui sopra riportata è un’immagine dell’Ittero di Dubin-Johnson. E’ una colorazione immunoistochimica: con ematossilina

ed eosina vengono colorati gli epatociti, si vedono dei pigmenti colorati con rosso congo che precipitano come delle inclusioni tra

gli epatociti normali.

Ora, a livello cellulare, cosa succede in caso di Colestasi? Nell’immagine si vedono epatociti normali, canalicoli biliari, cellule di

Kupffer (che sono i macrofagi residenti, che si trovano a livello epatico). Si vede come cominciano ad ingrossarsi gli epatociti (1)

e, soprattutto, si ingrossano i canalicoli biliari (2). Si possono trovare anche delle cellule apoptotiche (3), che vanno incontro ad un

suicidio programmato, e si vede come si ingrossano anche le cellule di Kupffer (4). Successivamente si ha edema, ingrossamento

dei dotti biliari e lo scompaginamento della struttura epatocitaria. Questo è quello che avviene a livello morfologico.

Ora, quali sono i segni predominanti e i meccanismi di compenso che l’organismo adotta negli itteri dovuti a Iperbilirubinemia

Non Coniugata? E’una Bilirubina, quella che si accumula, che non può essere secreta con le urine, e che si va a modificare, viene

modificata, e i prodotti si accumulano al di sotto della pelle e danno il prurito. Nella maggior parte delle leucemie (in cui si hanno

comunque dei processi di emolisi dei globuli rossi) uno dei primi segni che compare è il prurito (oltre alle microemorragie). Il

prurito in tutte le forme dovute ad Iperbilirubinemia Non Coniugata è dovuto all’accumulo di queste sostanze tossiche, prodotte

dalla trasformazione della Bilirubina, che si accumulano sotto l’epidermide.

Invece, il meccanismo di compenso più importante che l’organismo adotta nel caso di una Iperbilirubinemia di tipo Coniugato

qual è? E’ l’eliminazione di queste sostanze in eccesso attraverso le urine. Ciò spiega perché nelle epatiti si ha il colore marsala

delle urine: perché la Bilirubina Coniugata viene secreta con le urine (e la tipica colorazione appare anche prima del tipico colorito

giallastro della cute e delle sclere: è il primo segno di un ittero dovuto ad Iperbilirubinemia di tipo Coniugato).

Questi sono i due meccanismi di compenso che il nostro corpo adotta per l’eliminazione di questa sostanza.

Esiste anche un danno epatico che è dovuto a processi infiammatori, e questi processi infiammatori possono essere causati da:

Virus (Epatiti Virali)

√ Batteri (per esempio Salmonella Tiphy, Staphylococcus Aureus)

√ Elminti (fasciola hepatica, clonorchis sinensis)

√ Parassiti (shistosomiasi, leishmaniosi)

Quindi, danno epatico indotto da agenti esterni di natura biologica: quando si parla di epatiti non sempre ci si riferisce ad epatiti

virali (ci possono essere epatiti causate anche da altri agenti).

Ancora, un altro gruppo importante di epatiti è quello delle epatiti autoimmuni, che, generalmente, sono associate a malattie

autoimmuni gravi, come, ad esempio, il Lupus Eritematoso Sistemico, che dà la cosiddetta Epatite Lupoide.

Poi, ancora, esistono, come vedremo, delle epatiti che sono dovute a delle sostanze tossiche (come le epatiti da farmaci e le

epatiti da alcool).

Le epatiti virali sono dovute a dei virus (Virus dell’epatite) che sono quasi tutti dei virus ad RNA (fatta eccezione per il Virus B,

che è un virus a DNA), sono quasi tutti capsulati (tranne il virus A, che non è capsulato). Questi virus inducono danno epatico con

delle sequele molto diverse e, anche, con tempi di incubazione diversi. 75

Il virus dell’epatite A ha un’incubazione di 2-6 settimane e l’epatite che genera viene detta anche Epatite Alimentare, che ha una

trasmissione oro-fecale ed è caratterizzata da un processo infiammatorio acuto, che si risolve in poco tempo e, generalmente, porta

alla guarigione. Questa epatite è caratterizzata a astenia, affaticamento, nausea, vomito e febbre. Molto spesso questa epatite è

confusa con le comuni influenze e può essere confusa se non compare l’ittero perché, a volte, le epatiti possono anche essere

anitteriche; in genere, però, il segno dominante di questa epatite A è l’ittero, e, insieme all’ittero compaiono anche altri segni della

necrosi epatica. Quali sono questi segni della necrosi epatica? Sono la liberazione massiva di alcuni enzimi in circolo. Quali sono

gli enzimi epatici? Le transaminasi glutammico-ossalacetico e glutammico-piruvico. Però vengono liberati anche altri enzimi, che

sono la lattico deidrogenasi e, nelle forme di necrosi delle vie biliari, il marcatore per eccellenza che si va a dosare nel siero dei

pazienti è la gamma-glutammil-transferasi (quindi, in quasi tutte le forme di necrosi che interessano canalicoli biliari e vie biliari,

quello che trovate alterato è questo enzima in circolo, gamma-glutammil-transferasi [o chiamato più semplicemente Gamma-GT]).

L’epatite B è dovuta al virus dell’epatite B, che è un virus a DNA, che ha un’incubazione che può veriare da 4 a 26 settimane

(dopo vedremo quale può essere il decorso di questa epatite, perché è un’epatite che può guarire, ma anche cronicizzare).

Ancora, il virus dell’epatite C (che è diffusissimo in Campania) è un virus ad RNA, capsulato, che ha un’incubazione di 2-26

settimane e, in genere, è asintomatica questa epatite. Mentre l’epatite A si trasmette per via oro-fecale, l’epatite B e l’epatite C si

trasmettono per via parenterale (l’epatite C non si trasmette dalla madre al feto: si trasmette solo attraverso il sangue, non

attraverso sudorazione ecc… [ciò significa che esistono soggetti a rischio per l’epatite C che sono, ad esempio, i consumatori

abituali di droghe]).

Poi, ancora, esistono dei virus che vengono anche detti difettivi, e sono quelli dell’epatite D, dell’epatite E, e dell’epatite G. Che

cosa significa che sono difettivi? Che da soli non sono in grado di dare il danno, ma, in genere, possono dare il danno quando sono

associati ad altre infezioni virali.

Da che cosa sono caratterizzati, quali sono i marcatori sierologici importanti in queste varie forme di epatite?

Nell’epatite A si ha in 4 settimane la presenza del virus dell’epatite nelle feci, quindi, il virus viene eliminato attraverso le feci, e

questo spiega perché ci sono delle epidemie di queste epatiti, soprattutto negli asili, le comunità dei bambini, proprio perché

durante le prime 4 settimane il virus viene escreto attraverso le feci. Poi, tra la 4 e l’8 settimana cominciano a comparire le IgM

contro il virus e, solo successivamente, cominciano a comparire, tra la 12 e la 13 settimana, le IgG.

Quindi, questi sono i marcatori che si vanno a ricercare in caso di infezione da epatite A.

L’epatite B, invece, è una cosa un po’diversa. L’epatite A è caratterizzata dal fatto che quasi sempre si risolve come processo

infiammatorio, invece, sia l’epatite B, che l’epatite C, sono state chiamate in causa per spiegare la patogenesi dei tumori del

fegato, o i processi di cronicizzazione dell’epatite (e, quindi, danno delle epatopatie croniche). Ora, l’epatite B può evolvere in

questo modo:

Si ha una prima fase, in cui si ha un’infezione acuta che può evolvere in diversi modi:

Si può avere una malattia subclinica (nel 60-65% dei casi) la quale, a sua volta, può evolvere verso la guarigione;

1. Si può avere un’epatite che si mantiene acuta e che può evolvere o verso la guarigione, oppure verso una epatite

2. fulminante ed il decesso (e questo avviene, per fortuna, in una minima percentuale dei casi); 76

Si può avere, in seguito all’infezione acuta, il cosiddetto portatore sano (l’individuo diventa un portatore sano nel 5-10%

3. dei casi);

In un 4% dei casi l’infezione persiste e questa infezione persistente può dare origine o ad un’epatite cronica, o alla

4. guarigione (e l’epatite cronica può, a sua volta, evolvere in cirrosi e la cirrosi in carcinoma epatico).

Ora, fino a qualche anno fa (quando ancora non era stato bene identificato il virus dell’epatite C) si pensava che quasi tutte le

forme di epatite B cronicizzassero e portassero al carcinoma del fegato. Questa cosa è stata del tutto sconfessata, perché, quando si

è scoperta l’esistenza del virus della epatite C, si è visto che, invece, è l’epatite C che è responsabile della maggior parte dei casi

di epatopatia cronica e di evoluzione verso le forme tumorali. Perché questo non si sapeva fino a qualche anno fa? Perché non

esistevano proprio le possibilità di poter rinvenire dei marcatori per questa epatite C. Ora si sa, invece, oggi che la maggior parte

delle epatopatie croniche sono dovute all’evoluzione del virus dell’epatite C. Perché il virus dell’epatite C tende a cronicizzate e a

dare la cirrosi, e a dare l’epatopatia cronica? Contrariamente a quello che succede nell’infezione da virus B, nell’epatite C si ha la

presenza di marcatori nel siero, cioè, di anticorpi che sono diretti contro alcune porzioni del virus dell’epatite C. Questi anticorpi

che si formano, però, non sono neutralizzanti, quindi non servono assolutamente a proteggere il nostro organismo (fegato ed

epatocita) dalla cronicizzazione del processo infiammatorio. Quindi, bisogna ricordare che la maggior parte delle epatiti B sono

dei processi che guariscono (solo in una minima percentuale dei casi queste epatiti procedono verso la cirrosi e verso il carcinoma

epatico).

Quindi, si possono avere due possibilità nel caso di epatite B: 1)Guarigione, quindi, convalescenza e guarigione;

2)Cronicizzazione, quindi, eventualmente, epatopatia cronica e cirrosi.

Quando è che si ha la guarigione? Abbiamo detto che questa epatite ha un periodo di incubazione che varia da 4 a 26 settimane;

tra la 4 e la 12 settimana si riescono a dosare nel siero l’antigene E (HBeAg), a trovare il DNA virale (HBV-DNA) e l’antigene S

(HBsAg). Questi antigeni vengono dosati, inizialmente, e, poi, scompaiono nel caso in cui l’individuo va incontro a guarigione.

La persistenza nel tempo, invece, nel siero di questi antigeni e, soprattutto, del DNA virale è segno della malattia cronica, della

cronicizzazione dell’epatopatia.

Quindi, quando vengono dosati questi antigeni nel siero dei pazienti e, soprattutto, quando si rinviene nel tempo il DNA virale e

moltissime copie del virus in circolo vuol dire che il processo sta procedendo verso la cronicizzazione.

Questa è la struttura genomica del virus dell’epatite C:

ha al 5’ una regione che è molto conservata (e darà origine al capisde);

√ poi, ancora, la regione ipervariabile; questa regione ipervariabile è importante perché spiega anche il motivo per cui l’epatite

√ può anche cronicizzare più facilmente, proprio per la presenza di questa regione ipervariabile, perciò, si hanno diversi fenotipi

77

del virus (esistono dei fenotipi virali che sono associati agli individui che fanno uso di droghe, vi sono diversi fenotipi a

seconda dei gruppi di individui affetti dall’epatite);

poi, ancora, al 3’ c’è una regione che codifica per l’RNA polimerasi;

√ NS5 e C200 sono le proteine virali contro le quali si formano degli anticorpi che rimangono, poi, in circolo, che vengono

√ dosati e che sono i marcatori dell’epatite C.

Ora, l’evoluzione dell’epatite C qual è?

Si ha un’infezione acuta (che, a volte, è anche asintomatica): nell’85% dei casi si ha la cronicizzazione dell’epatite (che può

evolvere verso la cirrosi; la cirrosi, a sua volta, può portare o al decesso, o al carcinoma epatico), solo nel 15% dei casi si ha una

risoluzione di questo processo infiammatorio (con la guarigione).

Ora, i marcatori sierologici che vengono dosati nell’epatite C sono l’anticorpo Anti-C100, lo anticorpo Anti-C22 e Anti-C33 (sono

degli anticorpi che, come già detto prima, non sono neutralizzanti)e poi, ancora, uno dei marcatori più importanti è l’RNA virale.

Ricordiamo, però, che questi marcatori sono sostenuti e sono elevati per moltissimo tempo, mentre, se si vanno a dosare gli enzimi

(transaminasi glutammico-ossalacetico e glutammico-piruvico) si possono avere delle fasi, un comportamento ondulante di questi

enzimi. Quindi, cosa accade? Accade che in dei momenti in cui c’è una necrosi maggiore da parte degli epatociti, gli enzimi

vengono rilasciati in circolo, poi, a questa fase di rilascio fa seguito una fase di normalizzazione dei livelli enzimatica e così si

procede durante tutta la vita del paziente, con questi innalzamenti e ritorni ai livelli basali degli enzimi epatici.

Abbiamo prima accennato all’esistenza di alcune epatiti autoimmuni, che sono associate alle malattie autoimmuni ed hanno una

predominanza nel sesso femminile. Sono caratterizzate dal fatto che, se si vanno a fare il dosaggio dei marcatori sierologici, questi

marcatori sono del tutto negativi, mentre, si hanno livelli elevati di IgG sieriche e, soprattutto, si hanno dei titoli autoanticorpali

elevati. Quali sono gli autoanticorpi che vengono trovati? Vengono trovati anticorpi anti-nucleo ed anti-DNA, anti-muscolatura

liscia ed anti-mitocondrio e, in genere, queste epatiti sono associate ad altre malattie autoimmuni, come, ad esempio, il Lupus

Eritematoso Sistemico, come già detto prima.

Ancora, esiste un danno epatico che è indotto da farmaci e tossine. Questo è un elenco di quasi tutti i farmaci che sono

responsabili di danno epatico:

Sono tutti farmaci molto utilizzati nella pratica medica per il trattamento delle malattie cardiocircolatorie, farmaci anti-ipertensivi,

antibiotici (come le tetracicline).

*L’Etanolo viene ingerito attraverso l’assunzione di alcool e di questo aspetto particolare si parlerà nella prossima sbobinatura*

Il danno che viene indotto da questi farmaci e da queste sostanze può risultare o perché i farmaci sono direttamente tossici nei

confronti degli epatociti, o perché (come già abbiamo visto chissà quando) questi farmaci vengono convertiti, a livello epatico, in

tossine attive; oppure, ancora, probabilmente, attraverso dei meccanismi immunitari. Quindi, o si ha un’azione tossica diretta da

parte di queste sostanze, o l’azione tossica è indiretta, perché queste sostanze vengono trasformate, sempre dall’epatocita, in

sostanze che poi diventano tossiche.

Vediamo, ancora, quale tipo di danno possono indurre questi farmaci e queste tossine: 78

Steatosi Micro e Macrovescicolare, steatosi significa degenerazione grassa del fegato

• Necrosi Centrolobulare, in questo caso la necrosi viene detta anche zonale, cioè limitata, in questo caso, alla zona

• centrolobulare

Necrosi Diffusa o Massiva

• Trasformazione Fibrotica (e della fibrosi ne abbiamo già parlato), con l’evoluzione di Cirrosi

• Colestasi

• Formazione di Granulomi

*di necrosi, fibrosi e granulomi ne abbiamo già parlato quando abbiamo trattato l’infiammazione*

Uno degli agenti che maggiormente induce il danno epatico è l’alcool. In quale maniera quest’alcool induce il danno epatico? Lo

induce in diversi modi, in questo grafico si vede come le morti per malattie epatiche aumentano con l’aumentare del consumo di

alcool.

Si vede che nei paesi dell’ex Unione Sovietica, della Francia e del Messico (dove ci sono moltissimi consumatori abituali di alcool

sono molto frequenti le morti per epatopatie, quindi, il danno epatico è direttamente correlato al consumo di alcool e, soprattutto

alla quantità di alcool che viene consumata giornalmente.

Ora, generalmente, in una persona che fa abitualmente uso di alcool i danni epatici seri sono del tutto inusuali (non è frequente

trovare dei danni epatici), perché? Perché il danno epatico è dato da un equilibrio. Esistono dei fattori di comorbidità che sono:

Età

□ Sesso

□ Virus

□ Assunzione dei farmaci e di sostanze tossiche

□ Situazioni di Sbilancio nutrizionale; es. : se, oltre a consumare una notevole quantità di alcool, viene fatta una dieta

□ ipoproteica, questa associazione diventa drammatica nello stabilire il danno epatico. Perché? Perché le proteine servono al

fegato, alla cellula epatica per la sua sopravvivenza, per i suoi processi.

Quindi, questo è il motivo per cui l’alcool da solo non sempre è sufficiente ad indurre questo danno epatocitario, ma, ha quasi

sempre bisogno di altri fattori che vengono detti Fattori di Comorbidità.

Ora, vediamo qual è il rapporto tra l’ingestione giornaliera di alcool ed il danno epatocitario:

Fino a 80g/die si hanno modificazioni modeste e reversibili

• Da 80 a 160g/die si è a rischio per un danno severo a livello epatico

• Oltre 160g/die si cominciano ad avere danni piuttosto consistenti a livello egli epatociti

Dal punto di vista istologico può accadere che, in seguito all’assunzione di alcool, un fegato normale va incontro ad una

degenerazione grassa (che viene detta Steatosi Epatica), la quale può evolvere in un’epatite (che viene detta Epatite Alcolica),

seguita dall’evoluzione in Cirrosi.

Il fegato normale, sottoposto all’azione dell’alcool, piuttosto che andare incontro a degenerazione grassa, può andare direttamente

incontro ad Epatite Alcolica, la quale, poi può ancora evolvere in cirrosi: 79

**Le frecce blu stanno ad indicare che i processi sono ancora reversibili tra loro, quindi, in caso di Steatosi Epatica o Epatite

Alcolica, la rimozione dell’alcool e degli altri fattori di comorbidità può riportare il fegato in una situazione normale. Se non si

rimuove l’assunzione di alcool, si ha la progressione di queste epatiti e di queste steatosi verso il processo cirrotico.**

Ora, come fa l’alcool a funzionare e dare la malattia epatica e, poi, la Cirrosi?

Nell’epatocita normale abbiamo un primo input di danno, che è dato dall’azione tossica dell’etanolo che può portare la Steatosi.

Come avviene il passaggio dalla Steatosi alla Steatoepatite e, poi, il terzo passaggio verso la Cirrosi? Avviene, probabilmente,

attraverso un fattore, che è il Tumor Necrosis Factor (TNF), che sembra avere un ruolo importante in questo passaggio. Quindi,

abbiamo un secondo input di danno, che è dato da questo TNF e, poi, ancora un terzo input, che non è ancora conosciuto, e che

porta dalla Steatoepatite alla Fibrosi e, quindi, alla Cirrosi epatica.

La Steatosi (che sarebbe il fegato grasso) è piuttosto comune nelle persone che fanno uso di alcool, è un processo

reversibile

– che dà pochissimi sintomi clinici,

– associato, generalmente, all’ingrandimento del fegato (che viene detto Epatomegalia)

– gli enzimi epatici sono moderatamente elevati.

Diciamo, quindi, che la Steatosi Epatica non dà una sintomatologia né sierologia, né clinica, molto evidente o molto seria.

Lezione 4/04/08

Prof Castoria

Allora ragazzi,finalmente per me è l’ultima lezione,fra l’altro io ho portato un altro lavoro che voi potete prendere con la pennetta.

Anche questo è un lavoro interessante che parla del rapporto tra il processo infiammatorio e i tumori, quindi ci sono vari esempi

su come i processi infiammatori possono dare origine a tumori, c’è una tabella che raccoglie tutte le evidenze, vi fa vedere come

nei siti in cui si generano delle infiammazioni croniche si generano delle trasformazioni neoplastiche e poi vi parla molto in

generale del meccanismo con cui questi processi infiammatori possono generare la trasformazione neoplastica e soprattutto vi

mostra come le infiammazioni sono in relazione con la progressione dei tumori. In questo articolo è preso in considerazione

soprattutto la progressione dei tumori mammari umani. La progressione dei tumori mammari umani, di cui parleremo un po’ nella

seconda parte della lezione oggi è regolata moltissimo dalle chemochine, dalle citohine, dai recettori per le chemochine e le

citochine, soprattutto dal reettore CSF (color stimulated factor) uno dei marcatori più importanti dei tumori della ghiandola

mammaria che sapete sono molto diffusi nella civiltà occidentale e costituiscono una delle prime cause di morte nella popolazione

femminile. Quindi la diffusione di questo tumore aumenta sempre di più, così come nella popolazione maschile sono diffusi i

tumori della prostata. Questi due tipi di tumori sono anche detti tumori ormono-dipendenti; ne parleremo nella seconda parte della

lezione perché tra l’altro sono i due argomenti di cui io mi interesso in laboratorio, ma soprattutto tra i rapporti che c sono tra

questi due tumori e i recettori degli ormoni steroidei femminili (recettori per gli estrogeni e per il progesterone) e maschili

(recettore per gli androgeni, e quindi del testosterone per quando riguarda il tumore della prostata). In questa revew che vi ho

portato, che è stata pubblicata su Nature, sono appunti descritti i meccanismi infiammatori che contribuiscono alla progressione

neoplastica. Sono dei meccanismi che per voi saranno molto facili da capire perché ne abbiamo già parlato spiegando il processo

infiammatorio. Chi di voi vuole approfondire questo argomento può farlo, è una libera scelta, poi ne parleremo durante l’esame.

Dunque noi ieri siamo arrivati a parlare, parlando del fegato, abbiamo fatto un accenno al danno epatico indotto dall’alcol.

Abbiamo visto che esiste un rapporto tra la quantità giornaliera di alcol, poi sono andata a documentarmi eri, in realtà abbiamo un

apporto che corrisponde più o meno a 6-7 birre, che sono circa 4 once di super alcolico, perché c’era qualcuno ieri che parlava

della grappa. Abbiamo visto che l’alcol può indurre danni epatici o per azione diretta o per azione indiretta. Dicemmo ieri che il

fegato subisce questa modificazione che viene detta anche steatosi o degenerazione grassa del fegato, dopo vedremo perché si

accumulano questi lipidi a livello epatico, che possono depositarsi sottoforma di micro o macro vescicole. La steatosi epatica è 80

ancora un processi reversibile (vi ricordo che oltre alla steatosi epatica potete avere la steatosi del cuore), e il processo di

degenerazione grassa si verificano di solito in quei tessuti che utilizzano lipidi per i loro fabbisogni metabolici. E’ una

degenerazione piuttosto comune nelle persone che assumono alcol, è reversibile se voi vedete il danno, è caratterizzata da pochi

sintomi, quindi è generalmente asintomatica e il referto che si può associare a questa patologia è epatomegalia, quindi

l’ingrossamento del fegato e un modesto aumento degli enzimi epatici che sono le transaminasi. Poi ancora il quadro può essere

caratterizzato da una steatoepatite che è degenerazione grassa più infiammazione della cellula epatica e danno. E’ meno comune,

in genere precede il processo cirrotico, anch’essa è caratterizzata da pochi sintomi, però può indurre anche danno a più organi

come abbiamo visto per lo shock settico, e infine abbiamo la possibile evoluzione della steatosi e dell’altra forma nella cirrosi. La

cirrosi è caratterizzata da noduli a livello epatico, si sviluppa nel 20% delle persone che fanno abuso di alcol. E’ caratterizzata da

ascite, cachessia, infezioni ricorrenti, eventualmente da encefalopatia, e talvolta può evolvere nel cancro del fegato nel giro di 10

anni.

Perché l’alcol induce danno epatico:L’alcol può agire o direttamente sugli epatociti provocandone la morte, in genere apoptosi, o

può portare alla produzione di prodotti tossici che secondariamente agiscono sugli epatociti. Quindi l’alcol può avere un effetto

diretto epatocitario o indiretto, e dopo vedremo qual è questo effetto secondario che l’etanolo esercita. Ora vediamo

l’epototossicità diretta in cosa consiste. L’alcol viene metabolizzato a livello epatico da un enzima che è l’alcol deidrogenasi .

Questo enzima trasforma l’etanolo che noi assumiamo con la dieta in acetaldeide; l’acetaldeide viene a sua volta trasformata in

acetato dall’aldeide deidrogenasi. Cosa succede quando si inerisce una grossa quantità di etanolo: succede che formandosi molta

acetaldeide, viene messa a disposizione molta nicotinammide-adenin-dinucleotide (NAD). Questa sostanza induce la formazione

di grassi, favorisce il processo di formazione dei lipidi a livello epatico, e questo spiega perché il primo seno che voi avete è

l’accumulo di lipidi, e quindi la steatosi.; e non solo, ma viene anche favorita la sintesi delle lipoproteine a livello epatico. Stiamo

parlando non di quantità normali, ma di una condizione per cui vi è una iper produzione di questa acetaldeide e quindi quasi tutto

il metabolismo della cellula epatica è spostato verso la formazione dei lipidi e come conseguenza avete una steatosi della cellula

epatica. Quando noi ingeriamo etanolo, viene stimolato il citocromo p450 il quale produce dei prodotti tossici all’interno della

cellula, e ancora vengono attivate delle specie ossidanti microsomiali tra cui il più importante è il cip2e1 che inducono la

formazione di specie reattive all’ossigeno. Quindi come conseguenza di ingestione da alcol voi avete la formazione di acetaldeide

e di acetato, l’acetaldeide induce la formazione di lipidi e di lipoproteine, poi avete ancora l’attivazione di queste sostanze reattive

che portano ala formazione di sostanze tossiche, di tossine quindi, e poi avete l’induzione delle specie reattive all’ossigeno che

avviene soprattutto perché l’etanolo stimola la produzione di queste specie ossidanti microsomiali. Quindi avete un’attività

tossica delle tossine attivata dal citocromo p450, avete un’attività tossica dell’acetaldeide e un’attività tossica delle specie reattive

all’ossigeno. Questa è l’epatotossicità diretta, cioè il danno diretto che l’alcol indurrebbe a livello della cellula epatica. Abbiamo

visto però che ci può essere anche un danno di tipo indiretto. In questo caso succede che l’etanolo ingerito, a livello intestinale

viene degradato in acetaldeide da parte dei batteri intestinali. L’acetaldeide che si libera indurrebbe la produzione di endotossine e

tra queste endotossine una delle più importanti è il TNFα che agisce secondariamente provocando danno alla cellula epatica. E

questo è il danno di tipo indiretto in cui la tossicità del’etanolo va ad agire prima a livello intestinale, poi tramite il rilascio di

TNFα si avrebbe il danno epatico. TNFα come il TGFβ hanno delle azioni duplici: in alcuni casi possono stimolare l’apoptosi

delle cellule, in alcune condizioni il TNFα può stimolare l’apoptosi delle cellule, il suicidio delle cellule, in altre condizioni

stimola la sopravivenza, più o meno come il TGFβ, il quale poi addirittura in alcuni casi stimola la proliferazione, in altri la

migrazione. Il TNFα funziona perché è riconosciuto da dei recettori di membrana, questi attivano delle vie di segnalazione del

segnale intra cellulare le quali convergono a livello mitocondriale dove stimolano il rilascio del citocromo c e di specie reattive

all’ossigeno ed attivano anche le caspasi intracellulari. Nel’insieme questi processi inducono la morte della cellula per apoptosi. Il

TNFα fa un’altra cosa importante, cioè va a liberare un altro fattore che l’NFkB il quale trasloca in forma attiva nel nucleo, va ad

attivare la trascrizione di geni coinvolti nella sopravvivenza cellulare. Quindi da un lato abbiamo un’azione del TNFα che si

svolge tramite caspasi, citocromo c e ROS e che favorisce la morte della cellula, dall’altra abbiamo l’attivazione di questo

effettore terminale, NFkB (effettore della via del fosfatidil inositolo 3chinasi, è controllato dall’attivazione della via IP3 chinasi

perché ricordate che i sistemi di sopravivenza cellulare sono sempre controllati dalle via del IP3 chinasi e dalla via della serin

treonin chinasi AKP. A valle di questa via esistono vari effettori finali, tra cui questo NFkB che quando poi traslocano nel nucleo e

sono attivati, vanno a indurre la trascrizione di geni coinvolti nella sopravvivenza cellulare). Quindi abbiamo questo duplice

effetto attivato da questo TNFα. In seguito all’assunzione cronica di etanolo, una della vie viene bloccata: la via dell’NFkB viene

bloccata, e quindi si blocca la via della sopravvivenza cellulare. A questo punto la risposta diventa impari: una parte della via è

bloccata e l’altra funziona. Quindi la via della sopravivenza viene blocata, mentre viene enormemente attivata la via che porta alla

morte cellulare attraverso l’attivazione delle caspasi e delle specie reattive all’ossigeno. Tutte le vie del segnale funzionano in

questo modo: quando una via viene attivata,l’altra viene in qualche modo a essere silenziata o inibita, tranne pochi casi, come le

chemochine. In questa maniera l’etanolo indurrebbe attraverso il TNFα la morte cellulare.

Cirrosi: è un processo di fibrosi in cui il parenchima normale viene sostituito da tessuto connettivo fibroso, come abbiamo visto

nel processo di guarigione delle ferite. A questa fibrosi fa seguito la formazione di noduli parenchimali. Questa formazione di

noduli sovverte l’organizzazione del fegato. E’ proprio la presenza di questi noduli nel parenchima epatico che caratterizza tutti i

segni caratteristici della cirrosi epatica. L’eziologia della cirrosi è molto dibattuta: nel 60% dei casi è associata a una malattia

epatica alcolica, nel 10% può essere conseguenza di un’epatite virale,soprattutto l’epatite C che cronicizza nella maggior parte dei

casi, in minima quantità può essere dovuta a malattie croniche delle vie biliari, a ancora nel 10-15% dei casi è criptogenetica, cioè

non è associata a nessuna di queste condizioni precedenti. Ora dal punto di vista anatomopatologico le cirrosi si distinguono in

cirrosi micro nodulari, tipica dell’epatopatia alcolica,e la cirrosi macronodulare con noduli più grandi a livello del parenchima

epatico, che ostruiscono la circolazione portale. 81

Patogenesi: voi avete come conseguenza del danno che la cellula ha subito, un deposito di collagene di tipo I e di tipo III nei

lobuli epatici. Questo deposito di collagene comporta il fatto che si formano dei nuovi vasi che bypassano l’epatocita; questo

sangue viene quindi portato direttamente dal versante circolatorio portale a quello ella vena centro lobulare. A questo punto tutti i

processi metabolici che avvengono nella cellula vengono completamente saltati. Il sangue che arriva alla vena non è un sangue

completamente depurato, e quindi sarà pieno di scorie metaboliche e tra cui una delle più importanti è l’ammonio. Oltre alla

formazione di vasi, voi avete il continuo deposito di collagene negli spazi di Disse; questo collagene a furia di depositarsi,

formano questi noduli che poi strozzano completamente la circolazione epatica.

Ora perché viene depositato questo collagene: perché la cellula epatica danneggiata è sottoposta a un processo infiammatorio

cronico e come conseguenza avete la continua produzione di fattori di crescita, quali TNFα, IL1 e TGFβ; ancora avete la continua

produzione di citochine da parte delle cellule del Kuppfer attivate e da parte delle cellule endoteliali; quindi come vedete si tratta

sempre di mediatori chimici liberati in un processo infiammatorio cronico; poi ancora avete distruzione della matrice

extracellulare normalmente presente nel fegato e soprattutto la stimolazione delle cellule di Ito che servono come deposito della

vitamina A. Quando le cellule di Ito vengono attivate, subiscono una modificazione fenotipica, diventano simili a mio fibroblasti e

cominciano a secernere collagene e a depositarlo. Quindi abbiamo infiammazione cronica, rilascio di TNFα, IL1 e TGF ,

attivazione dei macrofagi residenti e delle cellule endoteliali, liberazione di citochine da parte di queste cellule attivate, abbiamo

ancora distruzione della matrice extracellulare e stimolazione delle cellule di Ito, che normalmente servono come cellule di

deposito, ma in questo caso subiscono una modificazione fenotipica, si differenziano in senso miofibroblastico e quindi possono

produrre collagene e si possono anche contrarre. Quindi noi abbiamo la produzione e il deposito di collagene di tipo I e II che va

poi a strozzare l’epatocita.

Ora quali sono i segni e le complicanze più importanti di questo processo fibrotico: i segni più importanti sono ipertensione

portale, ascite, alterazioni del metabolismo ormonale, potete avere iperestrogenismo e come conseguenza nella donna possiamo

avere alterazioni del ciclo che vanno dal’oligomenorrea all’amenorrea, poi ancora potete avare degli eritemi palmari, delle

formazioni teleangectasiche (che cosa sono, sono delle alterazioni cutanee caratterizzate dalla presenza di un’arteriola centrale

molto più rossa con delle diramazioni stellate che si dipartono, sono come rush cutanei), poi ancora potete avere degli shunt porto

sistemici che danno origine a delle vere e proprie varici dei plessi emorroidali ed esofagei, molto più gravi di quelle del plesso

emorroidale che danno delle semplici e banali emorroidi,ancora potete avere la rottura di queste varici, ancora come conseguenza

grave della cirrosi potete avere encefalopatie porto sistemica dovuta a una quantità elevata di ammonio che non può essere

degradata e quindi supera la barriera ematoencefalica, arriva al cervello, inibisce la sintesi di neurotrasmettitori importanti, nonché

inibisce la sintesi di amminoacidi che sono indispensabili x il metabolismo delle cellule nervose.

Le manifestazioni cliniche più importanti sono 1)l’ipertensione portale,2) l’ascite, 3) gli shunt porto sistemici e 4) la

splenomegalia.

1) Ipertensione portale: aumento della pressione nella vena porta dovuta non solo a cause intraepatiche. In questo caso

parliamo di cause intraepatiche perché è il processo fibrotico la causa dell’ipertensione portale perché i noduli epatici che

si formano durante il processo fibrotico strozzano i rami della porta e quindi avrete un aumento della pressione della

porta. I vasi sono strozzati per l’accumulo di collagene. Esistono altri tipi di ipertensione portale che possono essere pre

epatici o post epatici. Che cosa accade in questa ipertensione, accade che in seguito a strozzamento voi avete un aumento

di pressione nella vena porta. Come conseguenza voi avete un aumento degli shunts porto sistemici perché vengono

stabiliti dei collegamenti tra la circolazione portale che si è interrotta e la circolazione sistemica. Questi shunt si vanno a

2) stabilire a livello del plesso emorroidale e possono provocare le emorroidi, o si possono stabilire e livello del plesso

esofageo, provocano varici esofagee che addirittura possono portare la rotture del vaso e morte x emorragia. Quindi le

varici esofagee sono una delle conseguenze più serie che potete avere in corso di cirrosi epatica.

3) Ascite: è l’accumulo del liquido nella cavità peritoneale. Questo liquido è un trasudato, ovvero un edema non

infiammatorio. Se il liquido dell’ascite è inferiore a una quantità di 2ooml, voi l’ascite non la potete vedere, quindi è

invisibile all’indagine clinica; la potete solo reperire attraverso ecografia. Se invece il liquido che si versa supera i 200ml,

si incominciano a vedere i segni clinici, apprezzabili a livello addominale con la palpazione. La patogenesi dell’ascite: in

condizioni normali il fegato regola la concentrazione del volume plasmatico e degli elettroliti plasmatici. Avete nel

processo cirrotico una diminuzione delle proteine plasmatiche, della pressione colloido-osmotica e quindi una

diminuzione dell’albumina epatica. Durante il processo cirrotico, una quantità di sangue, per stazionare intorno al fegato

cirrotico, viene sottratta dalla circolazione sistemica; il rene viene ipoperfuso; il rene risponde attraverso il sistema

renina-angiotensina; avete quindi vasocostrizione, aumento del riassorbimento di sodio e acqua e rilascio di ADH che

aumenta ulteriormente la ritenzione di acqua e sodio. Questo è il motivo per cui nella cirrosi epatica complicata da ascite

si somministrano diuretici. Quindi da un lato la terapia si basa sulla somministrazione di albumina ricombinante per

ripristinare la pressione colloido-osmotica del plasma, e dall’altra terapia con diuretici. Molto spesso il paziente cirrotico

muore per complicanze renali,più che per complicanze dovute a distruzione della cellula epatica.

4) Come conseguenza di questi shunt porto sistemici si formano delle varici a livello esofageo e queste sono le varici che

possono andare incontro a rottura; poi ancora come conseguenza degli shunt porto sistemici si formano delle varici a

livello addominale che vengono chiamate caput medusae proprio perché ricordano la testa di una medusa.

5) E infine, sempre come conseguenza dell’occlusione del parenchima epatico voi avete la splenomegalia, ovvero

l‘ingrossamento della milza.

Quindi, i segni più importanti, ricapitolando,sono ascite, ipertensione portale, shunt porto sistemici con la formazione del caput

medusae e varici esofagee, e ingrossamento della milza. 82

Per i tumori ormono-dipendenti è interessante il meccanismo degli ormoni, e in particolare degli estrogeni, degli androgeni e dei

progestinici, cioè degli ormoni sessuali maschili e femminili. Prima di parlare di questi ormoni io vi volevo ricordare cos’è il

sistema endocrino e cosa sono gli ormoni. Il sistema endocrino è formato da ghiandole specializzate (ipotalamo, ipofisi, tiroide,

gonadi ) che secernono delle sostanze che vanno ad agire a distanza rispetto a quella ghiandola che le ha secrete e questo tipo di

segnalazione è detta appunto segnalazione endocrina perché li ormoni vengono per esempio secreti dal pancreas, come l’insulina,

e vanno ad agire su un organo completamente diverso. Questa segnalazione è diversa dalla segnalazione autocrina in cui la cellula

secerne delle sostanze che agiscono su se stessa; è questo il meccanismo per esempio di alcuni oncogeni come SIS omologo del

PDGF, secreto dalle cellule tumorali e agisce sulle cellule stesse. E ancora esiste un altro tipo di segnalazione che viene detta

paracrina in cui un mediatore chimico viene rilasciato da una cellula e va ad agire sulle cellule vicine. Ora gli ormoni sono dei

messaggeri chimici che vengono secreti da un organo endocrino, vengono immessi in circolazione talvolta liberi, talvolta legati ad

altre proteine a seconda della loro natura. Vanno ad agire in diverse parti del corpo e si dividono in due classi: ormoni steroidei

che derivano dal colesterolo e quindi nono sono solubili in ambiente acquoso, e questi sono gli ormoni che vengono veicolati in

genere attraverso delle proteine leganti (secrete dal fegato) e sono l’estradiolo, progesterone,androgeni, corticoidi, glucocorticoidi,

vengono tutti veicolati in circolo da queste proteine leganti. Poi ci sono degli ormoni di natura peptidica per esempio l’insulina,

che viene veicolata in circolo libera, poiché può essere solubile nel plasma, e trova i suoi recettori specifici a livello dei tessuti

bersaglio. Le classi chimiche degli ormoni sono: derivati da proteine, peptidi e glicoproteine,derivati di amminoacidi come per

esempio l’adrenalina, derivati di lipidi come gli eicosanoidi, testosterone ed estrogeni. Ora questi ormoni funzionano perché sono

riconosciuti sulla superficie cellulare da recettori di natura proteica. La caratteristica del legame al recettore è basata su due cose:

si tratta di un legame ad alta affinità ed è un legame specifico. Cosa significa ad alta affinità, che quella molecola recettoriale è

avida di quel ligando, quindi questo concetto di alta affinità viene seguita in laboratorio attraverso l’analisi della costante di

dissociazione: più alta è l’affinità, più bassa è la costante di dissociazione, attraverso un’analisi molto utilizzata in biochimica che

viene detta Plot di Scacciard in cui voi mettete una certa quantità di ligando e vedete quanto recettore si lega a quel ligando. La

caratteristica di questa interazione è che, oltre ad avere un’alta affinità, è saturabile; ciò significa che se io metto 10 molecole di

ligando, queste si legheranno a 10 molecole di recettore, se ne metto 20, a 20 molecole di recettore e così via; tutto questo arriva

però ad un plateaux al di là del quale voi non avete più,anche se continuate a mettere il ligando, il legame tra ligando e recettore.

Quindi la caratteristica è l’alta affinità e la saturabilità di questo legame. Un’altra caratteristica importante è la specificità, che in

pratica è come un meccanismo di chiave serratura: quel ligando è riconosciuto da quel recettore, sebbene ci siano dei ligandi

molto simili, appartenenti alla stessa famiglia, ma questi recettori riconoscono un solo ligando. Basta una mutazione singola sul

recettore, e questa mutazione non permette più al recettore di riconoscere il proprio ligando. E’ chiaro che il meccanismo di azioni

di questi ormoni è basato sul riconoscimento di questi recettori. Ma come possono essere questi recettori ormonali;possono essere

dei recettori di membrana, quando l’ormone è idrosolubile(insulina, PGF, PDGF) poiché tali ormoni non possono attraversare la

membrana plasmatica e quindi a livello della membrana trovano il loro recettore. Una volta che avviene il legame, i recettori si

attivano, ovvero dimerizzano tra loro attraverso dei movimenti laterali sulla membrana, quindi avviene una modificazione

conformazionale della molecola recettoriale e la trasduzione di questo segnale chimico all’interno della cellula. Una volta che

questo segnale chimico si è trasdotto, avete la produzione di secondi messaggeri all’interno della cellula, come l’AMPciclico, e

quindi l’attivazione della cascata di chinasi dipendenti dall’AMPciclico, poi ancora avete la liberazione del calcio intracellulare e

del diacil glicerolo che anche vanno ad attivare delle chinasi dipendenti dal calco, o ancora potete avere l’attivazione di tirosin

chinasi che portano al’attivazione delle piccole proteine che legano GTP, come Ras, e quindi l’attivazione di MAP chinasi; e poi

ancora, nel caso d ormoni steroidei, parliamo di molecole lipofiliche, ovvero di molecole che possono attraversare la membrana

della cellule, e per questi ormoni sono stati identificati dei recettori che vengono detti intracellulari; il meccanismo classico è che

tali ormoni attraversano la membrana e trovano i loro recettori all’interno della cellula, quindi intracellulari sulla cui

localizzazione ancora si discute molto, e il complesso recettore ormone migra nel nucleo dove il recettore si va a legare a delle

sequenze specifiche di DNA che vengono dette sequenze di risposta agli ormoni steroidei. Questo meccanismo vale per tutti gli

ormoni steroidei, con delle minime modificazioni. Ora i recettori degli ormoni steroidei sono dei fattori di trascrizione, che quindi

una volta attivati vanno a modificare l’espressione di geni target. Anche l’identificazione di questi geni è molto discussa: secondo

alcuni sarebbero geni implicati nel controllo del ciclo cellulare come p21, p27, mic, fos; secondo altri gli ormoni steroidei non

sono in grado di andare ad attivare questi geni direttamente ma si servirebbero di altre vie. Gli ormoni steroidei attivano delle vie

di segnalazione rapide, quali la via IP3chinasi, la via attivata dalla chinasi in tirosina Sarc, e attraverso queste vie rapide, gli

ormoni steroidei riescono a controllare per esempio il rilascio di ossido nitrico a livello endoteliale. Questo è un meccanismo

regolato dagli estrogeni, ma che non è di tipo trascrizionale; cioè l’NO che viene liberato dalle cellule endoteliali in seguito a

stimolazione con estrogeni, è un processo che avviene attraverso l’attivazione della via del IP3 chinasi AKT, ed è un processo

rapido osservato sia in vivo che in vitro. Questo spiega come mai li estrogeni siano protettivi in confronto della placca ateromasica

dell’aterosclerosi, con un meccanismo di tipo non trascrizionale, che non prevede cioè l’interazione del recettore per gli estrogeni

con il DNA, ma l’attivazione di via extranucleari. Questi recettori sono importanti perché sono un indice prognostico favorevole

in caso di tumori ormono-dipendente; questi sono i tumori mammari e tumore della prostata che sono in assoluto i tumori più

diffusi nella popolazione femminile e maschile della società occidentale. I tumori mammari sono stati messi in relazione con

diversi altri fattori epidemiologici come per esempio il numero di gravidanze: si sa infatti che il tumore alla mammella è più

diffuso nella popolazione femminile che non ha mai avuto gravidanze, poi ancora un’altra cosa importante è stato messo in

rapporto alla lattazione, cioè una donna più ha allattato nella vita e minore è la possibilità che questa donna sviluppi il tumore alla

mammella; ancora è stato messo in relazione alle diete, si sa infatti che l’alcol, il fumo, hanno una certa incidenza epidemiologica

su questo tumore. Quindi per quando il tumore mammario la presenza del recettore per gli estrogeni e del recettore del

progesterone sono indici prognostici. 83

Per quanto riguarda i tumori della prostata, questo è un tumore che nella maggior parte dei casi viene scoperto per caso, in corso

di altri tipi di analisi, ed è un tumore che rimane in uno stato di quiescenza per molti anni e poi improvvisamente da delle

metastasi; queste cellule tumorali restano infatti bloccate in G1, quindi no sono caratterizzati da un indice mitotico e proliferativo

elevato questi tumori, però succede che improvvisamente diventano altamente metastatici, e danno delle metastasi a livello osseo;

infatti la maggior parte delle volte il tumore è identificato per le metastasi, e poi si risale al tumore originario. In questo caso il

marcatore importante è il recettore per li androgeni. Ora perché questi sono dei marcatori importanti, perché se questi tumori

esprimono ancora questi recettori, vuol dire che non hanno perso del tutto il controllo ormonale. Quindi per questi tumori si può

usare una terapia basata sull’uso degli antagonisti degli ormoni steroidei. Quindi nel caso dei tumori mammari viene usata una

molecola, che è il tamoxifene, un antiestrogeno. Nel caso dei tori della prostata viene usato un antiandrogeno, il casodex. Molto

spesso però succede che questi tumori che inizialmente rispondono a queste terapie basate sul’impiego di agonisti, cominciano ad

evadere rispetto a questa terapia e quindi cominciano ad acquisire una refrattarietà verso queste terapie e cominciano ad avere una

progressione neoplastica; così questi tumori acquisiscono quella che in clinica è detta androgeno indipendenza, nel caso del

tumore della prostata, ed estrogeno indipendenza, nel caso del tumore della ghiandola mammaria. Questo passaggio da tumore

ormono dipendente, a tumore ormono indipendente non è ancora chiaro; ci sono diverse ipotesi tra cui la presenza di un recettore

mutato per gli estrogeni per quanto riguarda il tumore della ghiandola mammaria e del recettore degli androgeni nel tumore della

prostata. Ancora queste mutazioni altererebbero questi recettori in maniera tale che quel tessuto non riesce più a rispondere a

trattamento con li antagonisti. Quelli che si usano sono degli antagonisti puri di questi recettori, che spiazzano completamente i

recettori dai loro ligandi. Un altro meccanismo ancora che è stato preso in considerazione per spiegare questo cambiamento

fenotipico è il possibile cross- talk, cioè un dialogo intracellulare tra questi recettori e il recettore per i fattori di crescita. Può

succedere in pratica che per un’alterazione intracellulare il recettore steroideo non sta più sotto controllo del proprio ligando, ma

viene attivato dai recettori per i fattori di crescita e tra questo il più importante è il recettore dell’EGF. Quindi in questi tumori i

recettori per gli androgeni, e i recettori per gli estrogeni, possono essere attivati in una maniera che non dipende più dagli ormoni

steroidei, ma dai fattori di crescita, in particolar modo dall’EGF. Il recettore dell’EGF è un indice prognostico sfavorevole nei

tumori della ghiandola mammaria e nei tumori della prostata. Oggi quando l chirurgo opera un tumore della ghiandola mammaria

o della prostata, chiede all’anatomopatologo di andare ad esplorare la presenza di questi recettori per le EGF perché

l’iperespressione di questo recettore costituisce un marcatore prognostico sfavorevole, ovvero un marcatore prognostico di

progressione cellulare, significa che quel tumore avrà moltissime possibilità di metastatizzare e soprattutto non risponderà alla

terapia classica basata sull’impiego di antagonisti. Ancora un’altra osa importante, nei tumori mammari c’è un membro della

famiglia delle EGF che è un marcatore importante di malignità e di prognosi sfavorevole. La molecola si chiama Erb-B2 ed è un

oncogene, iperespresso in questi tumori a prognosi infausta della ghiandola mammaria, è omologo ai recettori dell’EGF,

appartengono alla stessa famiglia genica, diventa un oncogene perché viene attivato costitutivamente;v a segnalare continuamente

a quei effettori tirosin chinasici, che dipendono quindi dalle tirosin chinasi. Altra cosa importante è che esistono dei fenotipi

tumorali, soprattutto nel tumore della ghiandola mammaria, che voi potete avere. Il meccanismo classico degli ormoni steroidei,

come vi ho detto, prevedono che questi ormoni arrivano alla cellula, si legano al recettore, il complesso trasloca nel nucleo e qui

va ad attivare la trascrizione di geni. Allora uno dei geni che iene regolato dagli estrogeni è il gene che codifica per il recettore del

progesterone. Questo significa che se in una cellula non arriva l’estradiolo e se l’estradiolo non si complessa al proprio recettore,

questa cellula bersaglio non potrà esprimere il recettore del progesterone e quindi non potrà rispondere al progesterone. Quindi

l’estradiolo regola la sintesi del recettore del progesterone. Allora quando si vanno a fare i dosaggi di questi recettori come

marcatori nel tumore mammario umano, si chiede la presenza e il dosaggio del recettore degli estrogeni e del progesterone. SE voi

avete la presenza di ambedue i recettori, significa che il segnale trascrizionale del recettore degli estrogeni è intatto perché il

recettore per gli estrogeni, una volta che si è legato all’estrogeno, induce la formazione del recettore per il progesterone.

Quindi noi possiamo avere diverse possibilità fenotipiche. E quali sono queste possibilità:

1)

2) il tumore può essere positivo al recettore per gli estrogeni e positivo al recettore per il progesterone. In questo caso

questo tumore con buone probabilità risponderà alla terapia basata sugli antagonisti.

3) Poi sono state trovate delle forme di tumore in cui il recettore per gli estrogeni è presente, ma è assente il recettore del

progesterone. Ciò si spiega con il fatto che in questi tumori esiste una variante del recettore per gli estrogeni, mutata, che

non è in grado di attivare trascrizione genica, quindi un recettore che conserva il dominio legante l’ormone, ma che non è

capace di attivare la trascrizione genica, per cui questi tumori sono positivi per il recettore degli estrogeni, negativi per il

recettore del progesterone. Questo significa che i segnali trascrizionali in questi tumori sono interrotti.

4) Poi ancora esistono dei tumori che sono negativi per il rettore per gli estrogeni, e positivi per il recettore del

progesterone. Anche qui esiste una forma mutata del recettore per gli estrogeni che è costitutivamente attiva dal punto di

vista trascrizionale e che ha perso la capacità di essere modulata dal ligando. Quindi voi avete una variante in cui il

recettore per gli estrogeni non lega più l’ormone me è tuttavia presente il dominio che attiva la trascrizione genica. I

recettori sono formati da vari domini: una parte centrale responsabile del legame al DNA, e quindi responsabile della

trascrizione, un dominio carbossi terminale responsabile del legame al ligando.

5) E poi infine esistono dei tumori che sono negativi per il recettore per gli estrogeni e negativi per il recettore del

progesterone. Quasi tutti questi tumori che hanno perso i recettori steroidei, sono invece fortemente positivi per il

recettore delle EGF e ancora sono positivi per la presenza di questo oncogene Erb-B2 e neu Erb-B2. Questi tumori

vengono trattati con degli inibitori specifici, sostanze che vanno ad agire sul recettore delle EGF e bloccano il legame

delle EGF al proprio ligando, oppure le terapie sono basate sull’uso di anticorpi che bloccano l’attività di Erb-B2. 84

Per queste situazioni intermedie la terapia è piuttosto discussa: alcuni somministrano degli antagonisti del progesterone, per

esempio in questi tumori in cui voi avete ridotta o assenza di attività del legame del recettore, ma quando è attiva l’attività

trascrizionale ed è fortemente presente il recettore del progesterone, sono stati somministrati anche degli anti progestinici .

Esiste dunque una scala fenotipica in cui la presenza di entrambi i recettori costituisce un indice prognostico e di terapia molto

favorevole; l’assenza dei recettori significa che quel tessuto è completamente sganciato dal controllo ormonale.

PATOLOGIA 20-02-08

Prof Migliaccio

La Febbre

Breve riepilogo sull’infiammazione: quanti tipi di infiammazione cronica conoscete? Vi ricordate che ‘è una forma ab

inizio,quella che comincia con il granuloma e ha una sua dignità particolare, e poi c’è una forma che invece è un’evoluzione

dell’infiammazione acuta, sono le cosiddette forme evolutive. Se uno ha un’epatite cronica, osa i aspettiamo di trovare il

granuloma? No, ci aspettiamo di trovare un’infiltrazione linfo-monocitaria,una rigenerazione connettivale, soprattutto con

infiltrazione di collagene e di fibroblasti, quindi queste sono forme che portano alla fibrosi,la quale a sua volta può portare alla

cirrosi. La cirrosi è una grave malattia che può portare a un’alterazione del lobulo epatico,perde l’architettura e il contatto con la

rete vascolare e quindi va in necrosi,e questo lobulo viene sostituito con tessuto fibroso,quindi alla fine ci troviamo con questo

fegato completamente fibroso e quindi non funzionante. Invece l’infiammazione cronica,cosiddetta granulomatosa, ha una dignità

del tutto particolare,nel senso che sono delle vere e proprie malattie,h esordiscono come malattia cronica granulomatosa. La

tubercolosi è una malattia a sé stante, caratterizzata dalla presenza del tubercolo, che è un granuloma, che è il prototipo di tutti i

granulomi. Quindi abbiamo detto che le malattie granulomatose sono rappresentate dalla presenza di questo granuloma, nel casi

della tubercolosi dal tubercolo, sono annoverate tra le infiammazioni croniche perché c’è una rappresentazione abbastanza 85

massiccia di cellule infiammatorie (monociti,macrofagi ecc…), e quindi la malattia è rosso modo infiammatoria, anche se in realtà

ha tutto un suo percorso,tutta una sua dignità.

Ora, sulla scorta di queste informazioni, parleremo di meccanismi di riparazione che a di pari passo con l’infiammazione, che

porta alla formazione di tessuto di granulazione, c’è la formazione di questo tessuto particolare. Un altro aspetto da

considerare,oltre la riparazione al danno, sono li effetti sistemici dell’infiammazione, come per esempio la febbre. Allora qual è la

malattia tipica associata al concetto di infiammazione? (intervento: l’influenza. Prof: non è male come esempio, è essenzialmente

provocata da un virus, ma anche la tonsillite, per portare un esempio di natura batterica.). E quali sono i segni caratteristici? Come

si manifesta? Temperatura alta, ma se uno per esempio vuole fare delle indagini cliniche? In un infiammazione cosa ci aspettiamo

di trovare? Aumento della VES, aumento dei leucociti,ma quali leucociti? Sono neutrofili se l’infiammazione è di tipo batterica,

cioè in una tonsillite voi vi troverete 20000 bianchi neutrofili, e quindi l’80% della forma dei globuli, e quindi non abbiamo dubbi

di trovarci di fronte a un’infiammazione di tipo batterica. Ma, in un influenza ci aspettiamo di avere delle alterazioni dei

neutrofili? Un po’ ci sono perché ci sono delle alterazioni concomitanti, ma soprattutto troveremo monociti e macrofagi aumento

della ES, della velocità di eritrosedimentazione, aumento della temperatura, aumento dei granulociti o leucociti, e un’altra cosa

abbastanza caratteristica, aumento della sintesi di proteine della fase acuta. Se voi andate a fare un elettroforesi delle proteine del

sangue, vi troverete che tutta la parte delle beta globuline è abbastanza aumentata, troveremo anche un aumento della gamma

globulina che sono gli anticorpi che vengono prodotti.

Ora uno degli effetti caratteristici dell’infiammazione acuta è sicuramente la febbre. La febbre è uno dei concetti più associati

nell’immaginario collettivo all’idea di malattia. Se noi vediamo uno che sta male, la prima cosa che gli si chiede : ma hai la

febbre? In genere la febbre è un concetto molto importante. Ma che cos’è la febbre? È un’alterazione della temperatura. Questo

significa che ‘uomo ha una temperatura costante. Ma perché? Voi sapete che gli animali si distinguono in eterotermi e omeotermi.

Eterotermi sono le farfalle, gli uccelli, ma anche animali più complessi,come i pesi, le lucertole,alcuni pesci riescono a spostarsi

anche a scopo terapeutico da zone calde a zone più fredde per regolare la temperatura. Noi questo non lo possiamo fare, entrano in

gioco dei meccanismi complessi di regolazione, se andiamo in eccessivo caldo stiamo male, così come con il freddo eccessivo.

Perché c’è questa regolazione raffinata della temperatura corporea?Perchè sostanzialmente la temperatura constante è necessaria

al corretto funzionamento degli enzimi, è necessaria per tutte quelle razioni che sono essenziali per tutte le reazioni vitali. Il

concetto di temperatura costante risiede addirittura nel cervello a livello dei famosi nuclei della base soprattutto a livello

dell’ipotalamo. Ci sono due nuclei della base che presiedono al controllo della temperatura, anzi due centri e che risiedono nel

nucleo sopraottico e nel nucleo paraventricolare. Il centro che risiede nel nucleo paraventricolare soprattutto riceve le afferenze

dalla periferia: recettori superficiali e profondi. I recettori superficiali hanno ovviamente percezione della temperatura ambientale,

quelli profondi sono già dei recettori che avvertono come la temperatura si modifica. Queste informazioni vengono condotte al

nucleo paraventricolare che le trasferisce al nucleo sopraottico, che ha una funzione affettrice, regola la temperatura, mette in

funzione i meccanismi di regolazione a seconda che percepisce una temperatura troppo alta o troppo bassa, quindi meccanismi di

termoconservazione o di termodispersione. Chi gli dice com’è la temperatura? La temperatura è una memoria neuronale, dove ci

sono dei neuroni che conducono un determinato stimolo e producono un determinato effetto, così questi neuroni hanno una

memoria di tipo neuronale per cui quando ricevono uno stimolo, il quale è ad aree: alcune aree ricevono lo stimolo di basse

temperature,altre alta temperatura, se vengono attivate producono meccanismi di termoproduzione o di termodispersione. Tutta

questa area è molto importante nel controllo della temperatura, e in particolare nella febbre. Allora, quali sono le fonti sostanziali

che possono interferire con la temperatura corporea: la più comune è l’irraggiamento ambientale, poi altre maniere di dispersione

del calore sono il contatto, quindi conduzione; un altro sistema che nell’ambiente ha una rilevanza particolare è la convenzione,

cioè il corpo viene continuamente lambito da fonti di temperatura più bassa che in questo modo sottraggono temperatura al corpo

risaldandosi, e infine c’è una maniera caratteristica dei mammiferi superiori (dal cavallo in poi…) che è la sudorazione. Quando fa

troppo caldo si suda, perché viene prodotto un film liquido sul corpo, l’evaporazione che voi sapete è fortemente endoergonica

(assume temperatura) in questo modo si sottrae temperatura al corpo. Questo è un meccanismo fondamentale che permettere di

scendere tantissimo al di sotto della temperatura ambientale, per esempio deve avvenire quando la temperatura fuori è 39°C, noi

riusciamo a tenerci a 37°C grazie a questo meccanismo di termodispersione. La temperatura normale oscilla tra i 35,8 °C ai

37-37,2°C e può oscillare in funzioni di azioni ormonali,di attività fisica, in funzione di una serie di funzioni metaboliche che

normalmente regolano la temperatura. Diciamo però che la temperatura corporea risulta dall’equilibrio di termogenesi e

termodispersione; in linea di massima cerchiamo di produrre temperatura attraverso le reazioni metaboliche esotermiche e

soprattutto attraverso il difettoso accoppiamento dei produttori di energia e utilizzatori. Noi produciamo ATP che poi viene

utilizzato ampiamente nelle reazioni biologiche, questo ATP viene idrolizzato, dall’idrolisi dell’ATP si ricavano una quantità

enorme di kcal,non tutte queste kcal vengono utilizzate per le accoppiate attività endoergoniche ma buona parte viene persa

sottoforma di calore. Un’altra forma caratteristica di produzione di calore è la pompa Na/K ATP dipendente.

La temperatura poi viene dispersa per irradiazione nel 70% dei casi, conduzione ovvero contatto tra superfici di temperatura

diversa che possono riscaldare o raffreddare, convenzione ed evaporazione nel 30 %. LA sede degli scambi è rappresentata gran

parte dalla superficie corporea, la cute responsabile della dispersione del 90% circa della temperatura, mentre i polmoni sono

responsabili dell’altro 10%. Tutto questo, termoproduzione e termodispersione concorrono a mantenere la temperatura il quel

range. L’ipotalamo, quando uno ha freddo attiva i meccanismi di termoprduzione, quando invece a temperatura è troppo alta attiva

meccanismi di termodispersione. La temperatura è circa 37°C a livello centrale; in realtà a livello periferico, soprattutto della

muscolatura periferica e sulla superficie, la temperatura è più bassa, può scendere notevolmente rispetto alla temperatura centrale.

Un’altra cosa che vi volevo dire è questa, cioè che esiste un gradiente termico tra arterie e vene: normalmente la temperatura nelle

arterie è un pò più alta, c’è un flusso di calore che va dalle arterie alle vene. Un’altra cosa che potete vedere è che in condizioni di

temperatura bassa (40F, quindi 7-8°C) c’è una forte adesione delle arterie e delle vene che hanno una temperatura più o meno

simile, proprio per evitare termodispersione. Quando invece la temperatura corporea sale c’è un allontanamento tra le due, c’è una

86

vasodilatazione che fa in modo che il gradiente arteria-vena sia più forte ma soprattutto questa vasodilatazione agevola la

dispersione verso l’esterno e quindi consente una riduzione della temperatura. Allora alla base della regolazione della temperatura

mantenuta costante abbiamo detto tramite un equilibrio. I meccanismi di termoproduzione e di termodispersione risiedono

nell’ipotalamo; come si fa a produrre? A disperdere è più facile: abbiamo visto,la prima osa è la vasodilatazione,aumenta il flusso

di sangue,gradiente artero-venoso,si incrementa la frequenza respiratoria (il polmone è sede di scambio termico e quindi è un

modo per eliminare la temperatura) e poi quel meccanismo molto efficacie, quando funziona bene, se le condizioni ambientali lo

consentono, che è la sudorazione, cioè si produce questo film liquido, che è una soluzione idrosalina, che viene prodotta dalle

ghiandole sudoripare, che consente un a sudorazione di calore dal corpo e quindi un’efficace termodispersione. Come si fa invece

a produrre temperatura, a parte che la produzione di temperatura è obbligata, nel senso che non è possibile bloccare la pompa del

sodio, i meccanismi metabolici, non si può bloccare l’idrolisi del acidi grassi, però si può modificare, nel senso che si può

aumentare o ridurre la quantità di calore prodotto a livello della muscolatura. Se voi fate un lavoro, chiaramente il calore che si

produce aumenta, se voi state fermi non si produce temperatura. Oltre ai movimenti volontari, ossia la capacità di sviluppare un

lavoro volontariamente, i sono alcune operazioni come il brivido, on il brivido si mettono in contrazione involontaria dei muscoli

che permettono di idrolizzare una quantità non trascurabile di ATP e quindi di alzare la temperatura. Un’altra funzione è

l’orripilazione: questo è dovuto al fatto che innanzitutto è rivolto a quando avevamo i peli, molti anni fa, il pelo faceva da camera

d’aria e produceva la temperatura, adesso comunque c’è un muscolo del pelo e produce quell’effetto che si chiama pelle d’oca.

Quando uno sta in ambiente freddo, altre caratteristiche sono vasocostrizione e riduzione della frequenza respiratoria mentre in

ambiente caldo si ha vasodilatazione ed aumento della frequenza respiratoria dovuta al fato che si cerca di aumentare queste cose.

Ciò è importante perché in alcune patologie che riguardano il controllo della temperatura, vasodilatazione e vasocostrizione hanno

il loro ruolo. Un altro meccanismo di termoconservazione è il grasso bruno: voi sapete che gli animali che anno in letargo, ma

anche noi ne abbiamo una parte, soprattutto gli asiatici, i imponesi mandavano le povere giapponesi nell’acqua fredda a prendere

le perle perché essendo un po’ “chiattoncelle” e soprattutto dotate di grasso bruno, avevano questo meccanismo che in qualche

modo le proteggeva dal freddo. A livello del mitocondrio normalmente che una pompa protonica che cambia gli idrogeni in

idogenioni e c’è idrolisi di ATP; nel grasso bruno l ATP sintetasi è bloccato per cui non si produce ATP e protoni del sistema

NADH dipendente vengono utilizzati completamente per produrre temperatura, per cui esiste una protezione termia dovuta al fatto

che c’è questo grasso particolare che consente la conservazione della temperatura più efficace. Tutti questi sono meccanismi

naturali di conservazione della temperatura cioè quando ci troviamo in ambiente freddo rabbrividire, l’orripilazione e la riduzione

della frequenza respiratoria, la temperatura sale un po’; al contrario, quando ci troviamo in ambiente troppo caldo, con

vasodilatazione ma soprattutto con la sudorazione, la temperatura viene riportata a valori accettabili. Tutto ciò non sempre è

possibile: siamo animali fatti in maniera strana in quanto non possiamo stare a lungo in ambiente troppo caldo o tropo freddo.

Allora quali sono i meccanismi che intervengono in questo tipo di regolazione: quando la temperatura non viene più controllata in

maniera efficace, quando scende, già quando si arriva a 32- 33 ° si ha uno stato di saporoso, sonnolenza e perdita di conoscenza.

Al di sotto dei 30° si parla di poichilotermia, nel senso che vengono rallentate tutte le funzioni vitali, le funzioni vitali che

esplicano poi, nel caso di temperature che scendono al di sotto dei 29°C in interferenze dell’attività di conduzione cardiaca: prima

esordisce una lente fibrillazione atriale (fenomeno per cui c’è una dissociazione tra il pacemaker atriale e il fascio di conduzione

ventricolare, per cui atri e ventricoli non vanno più alla stessa frequenza. Il ventricolo è quello responsabile dell’eiezione della

massa sanguigna, conserva una sua frequenza che è più o meno quella normale. Quella atriale comincia ad avere una frequenza

molto più alta, perciò si parla di fibrillazione; quando comincia a superare i 120-150-180 atti al minuto parliamo di fibrillazione);

è una condizione che può portare a una serie di complicazioni croniche molto gravi, ma nella fattispecie porta a una ridotta

efficacia della contrazione; quest atrio che non si contrae bene può causare problemi al circolo sistemico, può causare danni

polmonari. Al di sotto dei 29° subentra la vera e propria fibrillazione ventricolare,un aumento parossistico della frequenza al di

sopra dei 200battiti al minuto che chiaramente fa perdere l’efficacia di contrazione, il cuore vibra in pratica, non pompa più

sangue ed è una condizione pre-mortale in quanto sono condizioni in cui il sangue non circola più. Quindi se la temperatura

scende al di sotto di questi dati si può avere la morte per una serie progressiva di condizioni di incompatibilità. Cosa succede se

invece la temperatura sale: diciamo che fino a 38- 39° uno ha dei segni soggetti più o meno intensi: mal di testa, cefalea, fastidio

agli occhi, perdita del corretto funzionamento di alcune funzioni superiori, sonnolenza ma non si ha perdita di coscienza. I

problemi cominciano quando si va oltre i 41° : si hanno le convulsioni tipiche dei bambini quando hanno la febbre molto alta;

infatti è temibile in quanto quando si hanno degli episodi convulsivi da bambini, si può subentrare nella vita adulta a uno stato di

grande male, l’epilessia vera e propria. Oltre i 42- 43° c’è danno cerebrale e morte neuronale e il danno può essere più o meno

esteso e più o meno reversibile. Quindi diciamo che la temperatura deve essere contenuta in un regime abbastanza contenuto.

Tutte le condizioni che sono caratterizzate da una bassa temperatura si chiamano ipotermie. Le condizioni caratterizzate

dall’aumento della temperatura si chiamano ipertermie. Ipertermia è un’eccessiva produzione di calore, un eccessivo aumento

della temperatura corporea. Quante ipertermie possiamo considerare? 1)ipertermia di lavoro: se uno lavora troppo può avere un

incremento della temperatura corporea. Poi ci sono le forme più sottili di ipertermia che vanno considerate: una è il colpo di

calore, l’altra è il colpo di sole; l’ipertermia maligne che è una cosa recente, nel senso che si studiava da molti ani, ma solo

ultimamente si è capito cos’è; il feocromocitoma che è l tumore della corticale del surrene caratterizzato da un’eccessiva

produzione di catecolammine; la tireotossicosi, l’aumento degli ormoni tiroidei per il fatto che aumenta l’attività della pompa ATP

dipendente determina un aumento della temperatura. Un’altra cosa, c’è il progesterone che fa salire la temperatura, prodotto dal

corpo luteo su cui si basava un famoso sistema anti-concezionale “che ha dato molti figli alla patria”. Quali possono essere le

cause dell’ipertermia: tutto ciò che impedise la termodispersione: colpo di calore può essere un fatto attivo dovuto alla

temperatura ambientale, contro cui non si può avere un adeguamento delle funzioni di termoregolazione, poi l’abbigliamento

occlusivo; le disidratazione è un'altra causa di ipertermia e poi disfunzioni del sistema nervoso autonomo. Poi ci sono altre

malattie che non si possono considerare delle febbri vere e proprie che sono traumi dell’ipotalamo. Questi possono essere causati

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da accidenti cerebrovascolari, traumi in seguito a incidenti per esempio stradali, tumori cerebrali, meningiti ed encefaliti che

possono portare a un alterazione non immunologia dell’attività dell’ipotalamo per cui non sono delle proprie febbri. Ora veniamo

alla differenza tra colpo di calore e colpo di sole, sono entrambi delle situazioni che portano a un innalzamento della temperatura,

producono guai anche seri ma che sono completamente differenti.

COLPO DI CALORE

Quando si ha colpo di calore? Quando si viene introdotti in un ambiente in cui la temperatura è eccessivamente alta. Ci sono due

forme: la forma cinematografica, edonistica: la sauna di James Bond; nella sauna suda eccessivamente ma non evapora in quanto

l’ambiente è più saturo di vapore di quanto non lo sia egli stesso. La temperatura comincia a salire e c’è anche una percezione

della temperatura che sale, i termorecettori profondi realizzano perfettamente che le cose stanno andando male allora mettono in

funzione meccanismi di termodispersione, allora aumenta la frequenza respiratoria ma soprattutto aumenta una vasodilatazione

molto intensa a livello della periferia. L’intensa vasodilatazione periferica fa crollare la pressione cardiaca, ipotensione grave, il

soggetto va in shock. Questo è il primo segno. Prima di andare in shock, o meglio anche in shock, per contenere i danni cerebrali

vengono messi in atto ulteriori meccanismi di riparazione. La prima cosa che avviene è una vasocostrizione muscolare

compensatoria e soprattutto una vasocostrizione a livello del distretto splancnico (intestini, rene, fegato). Quindi per privilegiare il

cervello viene ridotta la vascolarizzazione degli organi interni e soprattutto dei muscoli. Allora che succede, che ipotensione

grave, associata alla vasocostrizione compensatoria porta a una necrosi del fegato, quindi al danno epatico, e a una necrosi

ischemica del rene. Il rene, come conseguenza alla vasocostrizione che si ha anche a livello dei muscoli, i muscoli vanno in

necrosi (rabdomiolisi), liberano mioglobina, la mioglobina va al rene, provoca danno glomerulare e poi insufficienza renale grave.

Allora anche se il soggetto, in seguito a colpo di calore viene portato al fresco, pur non presentando shock, può succedere che il

giorno dopo sopraggiungano dei danni glomerulari e quindi renali gravi. Quindi aumento della temperatura, corretta percezione

della temperatura, vasodilatazione, ipotensione, vasocostrizione viscerale e muscolare, ischemia dei muscoli e dei visceri e quindi

necrosi, e quindi danni al fegato ma soprattutto al rene.

COLPO DI SOLE

Il colpo di sole si può prendere a mare, su uno scoglio o su una barca, quando c’è un “bel venticello”. Prendendo il sole si ha

irraggiamento solare sulla testa; il vento non dà percezione di questo profondo calore che colpisce soprattutto la testa, quindi non

si mettono in atto neanche meccanismi di termodispersione (non suda o suda poco) e allora che succede, che il calore colpisce

soprattutto i vasi cerebrali determinando così un’ iperemia subaracnoidea, ovvero una vasodilatazione molto intensa a livello

dell’aracnoide; questo porta innanzitutto a un aumento della pressione idrostatica e quindi edema cerebrale, e molto spesso poiché

colpisce vasi molto piccoli e largamente anastomizzati, si cominciano a rompere per cui si determinano delle microemorragie a

livello della corteccia. Infatti i primi segni in questo caso non è lo shock, ma sono seni di tipo corticale. Il soggetto colpito da

colpo di calore è agitato: comincia ad avere mal di testa, si agita; dopo comincia ad avere perdita del sensorio fino al delirio e poi

alla morte dovuta appunto al coinvolgimento dei vasi cerebrali, all’edema cerebrale che porta alla cefalea, e alle microemorragie

che possono portare ala lunga a danni più gravi nel senso che i possono essere danni focali.

Differenze: colpo di calore ha un coinvolgimento generale e è associato a efficienza dei meccanismi di termodispersione, nel

colpo di sole si ha una localizzazione quasi esclusivamente cerebrale e un’inefficiente meccanismo di termodispersione in quanto

non si ha percezione della temperatura che aumenta.

IPERTERMIA MALIGNA

E’ una strana malattia che si eredita con ereditarietà autosomica dominante; uno si dovrebbe aspettare che sia una malattia diffusa,

evidentemente compatibile con la vita; invece è una malattia molto rara riscontrabile in poche persone. Innanzitutto quando ce

l‘avete, le vedete in soggetti sottoposti a interventi chirurgici molto lunghi, in anestesia generale tramite intubazione (interventi di

cardiochirurgia o interenti ortopedici molto complicati), soprattutto in persone soggette ad anestesia con anestetici gassosi.

Succede che il soggetto, se non si fosse operato, non sapeva della sua malattia; il soggetto ha una mutazione di un recettore

presente nel muscolo, a livello del sarcolemma, è un recettore rianodinico del calcio che è il recettore più importante che concorre

alla contrazione muscolare. Succede che quando viene stimolato con anestetici gassosi che sono degli idrocarburi, gli idrocarburi

in presenza del recettore mutati si comportano come lindi del recettore (che porta una conversione della cisteina in arginina)

rianodinico del calcio per cui viene attivato in maniera massiccia, si attiva la contrazione muscolare, il muscolo diventa durissimo

e se il calcio viene rilasciato in maniera massiccia il muscolo rimane contratto: si attiva sia la glicolisi che la glicogenolisi e

soprattutto si ha una violenta idrolisi di ATP. Tutto ciò provoca ipertermia e poi c’è una vera e propria rabdomiolisi che provoca un

rilascio di mioglobina, la quale può portare agli stessi fenomeni, ma in maniera molto più grave, che avete visto nel colpo di

calore. SI cura on il dantrolene, on il raffreddamento e con l’iperventilazione; iperventilazione perché la prima cosa che succede è

un acidosi metabolica dovuta a una glicolisi molto brusca; la temperatura sale fino a 46°C: se non riuscite a far scendere la

temperatura nel giro d pochi minuti, si hanno danni cerebrali molto gravi e scompensi metabolici altrettanto significanti.

Tutto quello che vi ho detto con la febbre centra poco, a questo punto vi devo dire che cos’è la febbre

FEBBRE

Risposta adattativi complessa e coordinata del sistema neurovegetativo che portano a un attivazione dei meccanismi di riparazione

al danno. La febbre è la variazione della temperatura corporea da 1 a 4°C . La differenza sostanziale che c’è tra febbre e ipertermia

l’ipotalamo non è dichiarato, la temperatura sale, ma l’ipotalamo conserva la sua memoria, anzi, nel colpo di calore la corretta

percezione della temperatura è causa del danno perché mette in funzione i meccanismi di termodispersione. Invece nel caso della

febbre siamo noi che “decidiamo di diventare più caldi”. C’è una serie di fenomeni che si associano normalmente alla febbre:

innanzitutto un aumento della secrezione di gluocortioidi e di aldosterone, diminuzione di GH, diminuzione di ADH, diminuzione

del livello di cationi divalenti nel plasma e la secrezione di proteine della fase acuta; vasocostrizione, aumento della pressione

cardiaca (è il modo migliore per vedere se la persona ha la febbre o no) e poi fenomeni quali brividi, ricerca di calore, anoressia se

la febbre perdura per tanto tempo, sonnolenza e malessere che si possono associare all’insorgere dello stato febbrile. Ma perché si

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ha questo spostamento dell’ipotalamo? Mente nell’ipertermia maligna voi subite passivamente l’aumento della temperatura in

seguito a fattori ambientali o a incidenti di varia natura, nella febbre non i sono fattori ambientali, ma siamo noi che spostiamo il

nostro set ipotalamico da 36- 37 ° a una temperatura più alta di 38- 39° e quindi facciamo in modi che la temperatura salga. Il

brivido questo significa, che noi una temperatura che prima consideravamo una temperatura normale di 37°, adesso la

consideriamo bassa perché il nostro ipotalamo ha deciso che dobbiamo avere 38-39°. Questo perché c’è stata quasi sempre una

reazione infiammatoria legata quasi sempre a un agente infettivo. La prima osa che è necessaria è l’attivazione dei macrofagi i

quali portano alla riduzione di citochine pirogene (IL-1, TNF, IFN-γ, IL-6). Queste sostanze raggiungono un organo, che è

l’organo vascoloso del Corti a livello dell’ipotalamo e attivano la sintesi di prostaglandine, questo determina lo spostamento della

memoria termica, viene immediatamente aumentato il tono muscolare, viene indotta sudorazione, poi vasocostrizione, aumento

della temperatura. Quindi la febbre viene dal dentro come reazione al danno. Ma chi è che fa venire la febbre: la presenza di

endotossine e in genere i microrganismi, i prodotti microbi e poi tutte le circostanze in cui vi è un’intensa fagocitosi; ancora può

essere indotta la formazione di pirogeni tramite la formazione massiccia di complessi immuni e dal danno tissutale (questo è

l’esempio in cui nei tumori noi abbiamo febbre di solito bassa tranne alcuni tumori che sono caratterizzati da stati febbrili

altissimi, ma in genere è una piccola febbre che non regredisce con gli antipiretici dovuta al danno tissutale e alla liberazione di

TNF tipica del tessuto che ha un’attività pirogena). Tutto queste sostanze portano alla liberazione di sostanze pirogene che tutte

insieme sono pirogeni endogeni che entrano nella circolazione sistemica, raggiungono l’ipotalamo, attivano qui la produzione di

prostaglandine e si ha la febbre. Il momento più caratteristico della febbre è proprio la sintesi di prostaglandine, infatti succede che

questi pirogeni hanno dei recettori di membrana che portano all’attivazione del breakdown dell’acido arachidonico: questo può

prendere due strade, la strada delle lipossigenasi che porta alla formazione di leucotrieni che possono essere responsabili degli

effetti sistemici della febbre quali vasocostrizione, broncospasmo, aumento della permeabilità vasale ma soprattutto possono

portare all’attivazione della ciclossigenasi, che è inibita dagli antinfiammatori non steroidei, e alla formazione di prostaglandine

che hanno effetto termoproduttivo e quindi si ha l’aumento della febbre. Infatti una delle cose che voi fate quando c’è febbre qual

è,i sono due modi per bloccare la termogenesi legata a febbre: somministrazione di glicocorticoidi che fanno scendere la febbre in

maniera drammatica, bastano infatti 4mg di bentelan, da medici non lo fate mai, può infatti nascondere la presenza di altre

patologie gravi, manda poi in apoptosi molte cellule, va a bloccare infatti la fosfolipasi a2 e quindi non fa formare acido

arachidonico e quindi blocca la febbre alla radice. Invece la somministrazione di antinfiammatori non steroidei quali la buon

vecchia aspirina o acido acetilsalicilico, ma anche la tachipirina (paracetamolo) tornata “di moda” dopo le disgrazie dell’inibitore

più specifico della ciclossigenasi2 quale la nimesulide (aulin). Quali fenomeni sono sostanzialmente accompagnati da febbre: le

malattie infettive, tutte le malattie infettive sono accompagnate da febbre; le malattie con patogenesi immunitari come l’artrite

reumatoide; le malattie infiammatorie, ogni qual volta c‘è il richiamo di monociti e macrofagi c’è l’attivazione di pirogeni e

quindi febbre; le malattie granulomatose, tipiche la tubercolosi, la lebbra, il granuloma di Veghener (boh) che non si vede più da

tempo, colpiva soprattutto la faccia; e poi i tumori, la febbre da cancro è una condizione che poi studierete anche in oncologia

legata alla necrosi tissutale e alla liberazione di componenti tissutali; e poi i traumi, se uno si fa male, si rompe una gamba ha un

po’ di febbre e ce l’ha perchè i fenomeni riparativi legati alla liberazione di calcio quasi sempre chiamano in causa cellule

infiammatorie. I segni che accompagnano la febbre sono i brividi, la sudorazione perché la temperatura si deve continuamente

riaggiustare, le convulsioni in casi più gravi, la confusione mentale e poi l’herpes labialis perché passa a uno stato di latenza

periferica e può riavere una manifestazione labiale. Ora una domanda che potreste porvi è ma sta febbre serve solo a “rompere le

scatole” o ha effetti positivi? In realtà è solo un gran fastidio, però è una cosa importante in alcune malattie: pensate che fino

all’avvento degli antibiotici più potenti la sifilide terziaria era curata con la piretoterapia: si prendeva il paziente sifilitico e gli

davano il plasmodio della malaria, che porta la temperatura a 40° e uccide il treponema pallido ma a volte anche il paziente.

Quindi c’è un effetto benefico, serve a far morire alcuni batteri, molti virus oltre i 38° non sopravvivono, infatti avrete sentito

qualche infettivologo che dice non prendete niente il primo giorno, ma cominciate a prendere qualcosa dal secondo giorno in

modo tale che uccidete una carica consistente di batteri. Poi ci sono anche degli affetti mediati: un aumento della risposta

infiammatoria acuta perché vengono prodotte tutte quelle proteine che sono importanti nella fase acuta dell’infiammazione,

stimola le attività fagocitiche e chemiotattiche, poi ha un effetto sull’interleuchina-1 quindi potenzia il sistema immunitario. Gli

effetti nocivi sono la perdita di peso (ora qualcuno potrebbe dire e mica è tanto male, no perché non è il grasso ad essere colpito

ma la massa magra) e il deperimento muscolare, aumento del lavoro e del ritmo cardiaco; poi sempre associato all’aumento della

temperatura c’è la perdita di acqua e Sali; poi effetti soggettivi quali cefalea, fotofobia e malessere; e poi quando le cose superano

una certa soglia si hanno le convulsioni.

Ma quali sono queste azione sull’IL-1 per cui potrebbe essere benefica la febbre?Prima di tutto la stimolazione di IL-2 da parte dei

linfociti T, poi serve alla stimolazione della proliferazione dei linfociti B,mobilitazione dei precursori a livello dei depositi

midollari, attivazione dei neutrofili quindi attività chemiotattica, purtroppo c’è una diminuzione della concentrazione dei cationi

bivalenti soprattutto di ferro e zinco, e poi vengono prodotte le proteine della fase acuta (beta globuline, la proteina C reattiva).

C’è una perdita di peso, ma questa perdita di peso non a danno del tessuto adiposo ma soprattutto c’è una perdita di aminoacidi nel

muscolo per proteolisi e poi ci possono essere altri effetti quali l’attivazione di fibroblasti.

Andare a vedere uno che febbre ha può essere importante perché dal tipo di febbre voi potete avere un’idea della malattia.

FEBBRE CONTINUA

Allora a cosa vi fa pensare? Sono virus e batteri Gram- . Questa ha una fase di aumento che si chiama fase di effervescenza per cui

la febbre sale, c’è l’attivazione di macrofagi e l’attivazione di interleuchine e la temperatura sale. Poi la temperatura rimane

ostante con oscillazioni minime di mezzo grado per 2-3 giorni se la malattia è a decorso benigno: questa fase è detta fase di stato.

Dopo la febbre si risolve: secondo gli autori classici la febbre si risolve in due modi, per crisi e per lisi. Quando si risolve per crisi

è quella tipica del crollo di prostaglandine improvviso (esempio quando prendete l’aspirina cosa fate, sudate molto perché

immediatamente c’è il crollo di prostaglandine, il termostato si ristabilizza e voi immediatamente cercate di recuperare la 89

temperatura). Invece per lisi è dovuta a un esaurimento progressivo dei fattori pirogeni e quindi batteri, virus eccetera. Quindi la

febbre continua è tipica dei batteri ram-, di virus e alcuni batteri Gram+ , tranne nel caso in cui c’è setticemia.

Poi ci sono delle forme di febbre più esotiche:una è la febbre remittente, l’altra è la febbre intermittente. Che differenza ‘è?

Entrambi sono febbri non stabili, sono febbri in cui c’è un oscillazione superiore a 1° nel corso della giornata.

FEBBRE REMITTENTE

E’ caratteristica della febbre settica, tipica quindi in caso di setticemie ma anche nei casi di infezioni batteriche da Gram-. Vedete

che vi viene un freddo terribile e la febbre sale, tende a salire soprattutto la sera: la mattina la temperatura è quasi normale, la sera

aumenta notevolmente. SI chiama remittente perché non scompare mai; se c’è un oscillazione di più di un grado ma la

temperatura non torna mai alla normalità.

FEBBRE INTERMITTENTE

Se invece la febbre scompare proprio durante il decorso nell’arco della giornata si parla di febbre intermittente. Questa è tipica di

alcuni particolari agenti patogeni; il caso più noto è la brucellosi o febbre maltese. Chi ha la brucellosi la mattina ha la temperatura

bassa; verso l’una comincia a salire progressivamente, verso le 11, mezzanotte gli arriva sotto i 40° dopodichè si risole da sola e

nel giro d un’ora è tornata a 36-37° .

Poi ci sono altri tipi di febbre che sono caratteristiche. Quando la febbre intermittente assume un ritmo costante, tipico, allora noi

parliamo di FEBBRE RICORRENTE perché la febbre compare e scompare a intervalli tipici. La malattia più caratteristica è la

malaria, terzana, quartana maligna, in cui la febbre compare a giorni alterni, regolarmente ogni 2-3-4 giorni. C’era anche una

malattia neoplastica, la malattia di Ocvin (non capisco!!!!) viene chiamata febbre del venerdì sera perché i soggetti che avevano

questo linfoma avevano una febbricola che compariva ogni settimana per uno o due giorni e poi scompariva. Nella malaria invece

la febbre è tipica e corrisponde esattamente al ciclo riproduttivo del plasmodio.

Accenno di microbiologia: perché c’è questo tipo di febbre nella malaria? Voi sapete che la malaria è una malattia provocata da

una zanzara che prima malignava anche dalle nostre parti ma adesso sembra completamente scomparsa. Questa zanzara si cresce i

plasmodio della malaria in un ciclo, che è il ciclo sessuale, all’interno dell’intestino della zanzara. Quando morde il soggetto, per

fluidificare il sangue, la zanzara inocula un po’ dalla sua saliva e in questa saliva ci sono i precursori, gli sporozoiti che entrano

nel sangue. A questo punto gli sporozoiti vanno nelle cellule del fegato in cui danno origine a una forma ancora precursiva che è lo

schizonte. Questo fa riprodurre tutti gli sporozoiti, dopodichè spara tutti questi sporozoiti in circolo. In circolo succede che questi

entrano nel globulo rosso, diventa tropozoita e matura progressivamente. Poi si sdoppia: da un ciclo sessuale all’esterno del

sangue e un ciclo asessuale all’interno dove darà origine a nuovi schizonti all’interno del globulo. Dopo che hanno raggiunto

un’elevata concentrazione rompono il globulo rosso con produzione di interleuchine e pirogeni e la febbre sale. DI solito questo

fenomeno avviene ogni tre giorni, per cui la febbre sale ogni 3-4 giorni, si ha lo scoppio dello schizonte, la fuoriuscita dei

tropozoiti, si rompono i globuli rossi e si ha un episodio febbrile. E questo è il motivo della febbre ricorrente.

Prof. Migliaccio 05/03/08

Fatta da: Alessio Vinicio Codella

Il metabolismo del calcio e del fosforo, come la ritenzione idrica, vengono precedentemente dominati dal controllo delle

ghiandole endocrine.

Calcio e fosforo sono estremamente importanti: ci sono una serie di effetti importanti legati alla concentrazione di calcio e di

fosforo, ma soprattutto del calcio.

Durante la vostra professione spesso vi troverete di fronte a situazioni di ipocalcemia, ipercalcemia, il fosforo centra quasi di

riflesso; ma vedremo che molti fattori che regolano il calcio regolano anche il fosforo. Alterazioni della concentrazione di fosforo

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possono essere secondarie ad alterazioni della concentrazione di calcio per l’intervento di questi fattori di regolazione (ormoni

sostanzialmente).

Un altro elemento molto importante è il magnesio che vedremo. Sono tutti responsabili di effetti biologici molto importanti.

Veniamo subito al calcio che ha una serie di effetti molto importanti. Voi come ve ne accorgete?

Azioni extracellulari:

1-mineralizzazione dell’osso - in condizioni di ipocalcemia ci sono ritardi della mineralizzazione dell’osso e quello che è

mineralizzato tende a riassorbirsi.

2-coagulazione - in assenza di calcio non è possibile questo processo

3-eccitabilità neuromuscolare- un elemento utile per una diagnosi di ipocalcemia grave è la tetania

effetti intracellulari:

4-attivazione neuronale

5-contrazione muscolare

6- secrezione di molti organi

7-è un secondo messaggero- voi sapete la via della fosfolipasi C, le vie fosfatidilinositolo-dipendenti il sistema della calmodulina

richiedono il calcio che è un cofattore essenziale

8-è un regolatore diretto attraverso recettori specifici calcio-dipendenti della trascrizione quindi delle attività metaboliche che

discendono dall’espressione di geni specifici

9-conduzione nervosa

10-a livello molecolare interviene perché controlla la stabilità delle membrane.

La concentrazione normale del calcio nel sangue va da 8.5 a 10.4 mg/dl; di cui la parte veramente importante è 4.7 (calcio

ionizzato), c’è un’altra parte legata a proteine di non così pronta disponibilità (4.8 mg/dl) e poi c’è quello in forma di sali non

dissociati che è una frazione rilevante, meno del 10% (0.6 mg/dl). Sul foglio del laboratorio di analisi troverete da 8.5 e 10.4

grosso modo.

Come viene distribuito il calcio all’interno e all’esterno della cellula: fuori 2.5 mM di cui 1.2 mM libero. La concentrazione del

calcio all’interno delle cellule è irrilevante (100 nM) per il bilancio totale del calcio.

Stesso discorso vale per il fosfato: ha una concentrazione di 1 mM a livello dei fluidi biologici ed è essenziale per la

mineralizzazione ossea perché i cristalli di idrossiapatite che si depositano sulla matrice per determinarne l’ossificazione sono

essenzialmente costituiti da fosfato di calcio; fosfato di calcio pericoloso per i reni perché essendo sostanzialmente insolubili sono

molto spesso responsabili della nefrolitiasi. Il fosfato a differenza del calcio si trova all’interno delle cellule in una concentrazione

(1-2 mM) poco più alta che all’esterno (1 mM) e serve essenzialmente a quelle catene di reazioni definite di fosforilazione. La

fosforilazione non è soltanto quella dell’ATP che serve per produrre la riserva energetica, ma anche per esempio la fosforilazione

delle proteine, dei fosfoinositidi (di tutte quelle molecole, essenzialmente proteiche, che devono essere fosforilate per cambiare il

loro stato di attività – fosforilate=attive defosforilate=inattive e viceversa). Il fosforo è essenziale all’interno delle cellule per la

sua capacità di contribuire alla regolazione dell’attività metabolica. Il fosfato è anche molto importante come base, ovvero come

tampone all’interno delle cellule. In laboratorio per mantenere una cellula in vita non si utilizza tanto il tampone bicarbonato (il

tampone più importante per gli organismi complessi) ma il tampone fosfato: il PPS la salina col fosfato è il tampone più

importante.

Le funzioni principali del calcio sono la coagulazione, la mineralizzazione ossea e l’eccitabilità (la conduzione neuromuscolare).

I livelli corretti di calcio sierico non sono così importanti - calcio misurato mg/dl + 0.8 x (4 –albuminemia g/dl)

I livelli di fosfato sierico oscillano tra 2.7 e 4.5 mg/dl; anche in questo caso gli effetti extracellulari sono legati alla

mineralizzazione (in forma di fosfato di calcio concorre alla formazione dell’idrossiapatite), gli effetti intracellulari

essenzialmente riguardano la struttura di membrana, i legami ad alta energia e la regolazione di proteine di importanza biologica

ad attività enzimatica (fosforilazione proteica).

Magnesio: ha anch’esso dei ruoli sia a livello extracellulare: eccitabilità neuromuscolare, controlla la secrezione del paratormone;

che a livello intracellulare: è un cofattore molto importante nel sistema nervoso, stabilizza macromolecole – soprattutto gli acidi

nucleici, interviene nel metabolismo energetico in quanto controlla l’ossidazione a livello dei mitocondri - è essenzialmente un

cofattore.

La concentrazione è più bassa (livelli di magnesio sierico tra 1.7 – 2.4 mg/dl), ha un range di oscillazione relativamente limitato

ed ha comunque un’importanza notevole.

Nel controllo di questi ioni c’è una gerarchia: il più importante è il calcio, perché attraverso una serie di interazioni a feedback è

quello che controlla direttamente o indirettamente anche la concentrazione degli altri ioni e poi il calcio è quello che dà gli effetti

più macroscopici, più evidenti.

Come avviene la regolazione dell’omeostasi del calcio e del fosfato che poi significa sostanzialmente del calcio:

Noi abbiamo una riserva di calcio enorme essendo animali forniti di uno scheletro, noi abbiamo questa specie di volano che è il

calcio; tutti gli animali vertebrati hanno lo scheletro che oltre a fornire una funzione di sostegno ha anche una funzione

metabolica perché rappresenta una riserva di calcio.

Quindi l’osso è il primo bersaglio di tutti i fattori di regolazione del calcio perché dall’osso si può ottenere il calcio e sull’osso si

va a depositare il calcio che è eventualmente presente in eccesso nel sangue. Poi siccome il calcio come tutti gli altri oligoelementi

non ce lo possiamo produrre da soli, il suo equilibrio risulta tra introduzione e perdita; viene introdotto essenzialmente con

l’alimentazione, quindi l’intestino ha un ruolo fondamentale nel regolare l’introduzione del calcio nonché il suo assorbimento, un

po’ l’intestino contribuisce anche all’eliminazione (il calcio in minima parte viene eliminato anche con le feci), ma il calcio è

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eliminato sostanzialmente attraverso il rene ed è proprio quest’organo l’altro bersaglio dei fattori di regolazione (ormoni): il più

importante è il paratormone (PTH) che influisce sulla regolazione diretta dei livelli di calcio agendo su tutti questi bersagli (osso,

rene, intestino), non meno importante è la vitamina D e infine la calcitonina, prodotta dalle cellule C della tiroide, che avrebbe

un’azione antagonista rispetto a quella del paratormone (che aumenta il riassorbimento osseo), la calcitonina infatti aiuta la

fissazione del calcio all’osso; per questo la calcitonina presa dai salmoni è stata e credo ancora lo sia somministrata alle donne in

menopausa poiché per effetto della caduta dei livelli di estrogeni vanno incontro ad un fenomeno abbastanza importante che si

manifesta anche negli uomini con la caduta degli androgeni ma non con la stessa gravità che è l’osteoporosi. In realtà non è che la

calcitonina funzioni così efficacemente. La calcitonina è molto importante come marcatore tumorale: i tumori delle cellule C della

tiroide o comunque vari tumori tiroidei in genere maligni sono caratterizzati da un’alterazione dei livelli di calcitonina per cui

viene utilizzato molto spesso come elemento diagnostico.

Il più importante di tutti è il paratormone, prodotto dalle paratiroidi che sono organi pari presenti in numero variabile da 4 a 6,

qualcuno ne ha anche 8 poste in posizione paratiroidea a livello del collo, questo può essere un motivo di ipoparatiroidismo poiché

nei tumori della tiroide e nella gotta chi va a togliere la tiroide può togliere anche le paratiroidi (in tumori infiltranti può essere

necessario rimuovere le paratiroidi e questo può essere causa di ipoparatiroidismo). Il paratormone agisce su 3 bersagli

fondamentali: primo bersaglio è l’osso, il secondo bersaglio è il rene, il terzo bersaglio, però indiretto, è l’intestino.

Per quanto riguarda la riserva del calcio voi dovete considerare vari compartimenti: il sangue, il fluido extracellulare osseo (molto

ricco di calcio più del sangue) e poi l’osso che è calcio allo stato puro.

Il paratormone aumenta il rilascio del calcio a livello dell’osso (riassorbimento), stimola la ritenzione di calcio a livello del rene

però fa eliminare il fosfato a qualsiasi concentrazione di fosfato nel sangue, può quindi indurre ipofosfatemia. Sul rene determina

l’attivazione della vitamina D che controlla l’assorbimento intestinale del calcio.

Il paratormone è un polipeptide di 84 amminoacidi che però viene trasformato soltanto nel fegato in una forma attiva che

corrisponde al suo frammento N-terminale, mentre l’estremo carbossi-terminale viene eliminato.

Come avviene la regolazione? Voi avete vari modi per controllare l’attività di un ormone nei sistemi di regolazione a feedback: la

cosa più ovvia che voi potreste pensare è che quando c’è bisogno un sensore percepisce questo basso livello di ormone circolante

e ne induce la sintesi attivando la trascrizione del suo gene. Per esempio il calcio basso attiva un sensore del calcio il quale a sua

volta attiva la trascrizione del gene del paratormone e il paratormone aumenta di livello: nel caso del paratormone non è così.

Il paratormone viene prodotto in concentrazione quasi costante: gli mRNA del paratormone si trovano in cellule di paratiroidi in

concentrazioni non dipendenti dalla concentrazione calcemica. Il calcio agisce determinando il destino del paratormone che viene

secreto: se i livelli di calcio sono alti il paratormone viene buttato direttamente nei lisosomi e distrutto, se i livelli di calcio sono

bassi il paratormone non viene distrutto ma viene inviato sull’apparato del Golgi e successivamente secreto, quindi troveremo il

paratormone circolante in concentrazione molto più alta nonostante la velocità di produzione non sia sostanzialmente alterata.

Quando aumenta il calcio extracellulare aumenta di riflesso anche la sua concentrazione intracellulare e il paratormone viene

proteolizzato; se invece è basso il livello di calcio intracellulare poiché è basso anche quello extracellulare (i meccanismi di

pompa riflettono abbastanza fedelmente le concentrazioni) il PTH viene inviato attraverso l’apparato del Golgi nei granuli di

secrezione ed eliminato all’esterno per poi agire a livello extracellulare.

Effetti del PTH:

a livello del rene:

1- aumenta l’escrezione urinaria di cAMP (il che è importante)

2- aumenta il riassorbimento di calcio a livello del tubulo convoluto distale

3- riduce il riassorbimento di fosfato a prescindere dalla sua concentrazione plasmatica, quindi in un soggetto che si trova in

ipofosfatemia l’aumento del PTH porterà ad una ipofosfatemia ancora più spinta

4- stimola l’attività della 1α-idrossilasi che attiva la vitamina D

a livello dell’osso:

1- aumenta il riassorbimento di calcio e fosfato da quest’organo e ne accentua il flusso verso i liquidi extracellulari

a livello dell’intestino:

la sua azione è fondamentalmente mediata dalla vitamina D attiva che aumenta l’assorbimento di calcio e fosfati.

L’immagine fa vedere com’è regolata la secrezione del paratormone, il sensore è all’interno della cellula delle paratiroidi e

percepisce il livello di calcio intracellulare. Fino ad una certa concentrazione (concentrazione di cut-off) non agisce (il livello di

calcio non influenza sensibilmente la secrezione di paratormone), dopodiché, quando i livelli di calcio crescono, c’è una caduta

dei livelli di calcio circolante abbastanza intensa perché viene rapidamente proteolizzato il PTH neoformato.

Quando ci sono mutazioni dei recettori intracellulari di calcio potremmo andare incontro a forme assai severe di ipo o

ipercalcemia

L’immagine fa vedere i vari ligandi del recettore del paratormone; questi sono suoi precursori il paratormone si lega sui recettori

presenti sugli osteoclasti e sulla placenta e ci sono sia recettori che lo percepiscono positivamente (PTH 2 receptor) e poi c’è il

PTHrP la cui funzione è discussa, non si sa se abbia una azione positiva. Comunque ci sono vari ligandi e vari recettori per il

paratormone che sono essenziali per la regolazione. 92

Una mutazione a livello dell’esagono rosso: condrodisplasia di Blomstrand; mutazioni a livello dei triangoli rossi:

condrodisplasia di Jansen; rettangoli azzurri: punti di interazione con proteine G

L’immagine fa vedere la struttura generale del recettore del paratormone: è un recettore di membrana a 7 ripiegamenti legato ad

una proteina G attivante, a sua volta legata ad una adenilato ciclasi; quando è stimolato il recettore stimola l’attività dell’adenilato

ciclasi, induce un aumento del cAMP all’interno della cellula, si attiva la chinasi A ed insieme ad essa si attivano i CRE (cAMP

response element) fattori di trascrizione regolati dal cAMP e si hanno gli effetti biologici. Esistono 3 tipi di mutazione che

possono determinare una patologia: alcune nel dominio trans-membrana, una sola nel dominio extracellulare (responsabile della

condrodisplasia di Blomstrand), un numero non trascurabile di mutazioni può avvenire a livello della zona intramembranosa.

Queste mutazioni possono essere causa di pseudoipoparatiroidismi: condizioni in cui il PTH c’è però non funziona perché il

recettore è mutato; molto spesso la mutazione può produrre 2 effetti: o non viene proprio attivata la proteina G oppure non legano

proprio l’ormone. I più raffinati per capire che ipoparatiroidismo c’è dosano il cAMP nelle urine. Comunque queste patologie

quasi sempre portano all’ipocalcemia.

Ci sono 2 modi per far funzionare il PTH:

legame PTH-recettore >>> attivazione proteina Gs α (stimolatrice) >>> attivazione adenilato ciclasi >>> formazione di cAMP

>>> attivazione PKA;

legame PTH-recettore >>> attivazione proteina Gq α (stimolatrice) >>> attivazione fosfolipasi C >>> formazione IP3 + DAG

>>> attivazione PKC e aumento intracellulare di calcio

Questi 2 meccanismi hanno effetti lievemente diversi e questi meccanismi sarebbero sostanzialmente diversi a seconda dei tessuti

su cui agisce il paratormone e il suo recettore.

Azione del PTH sul rene: il calcio viene riassorbito per il 65% in maniera ormono-indipendente (come avviene anche per il sodio)

a livello del tubulo contorto prossimale; la parte regolata avviene nella parte finale: a livello dell’ansa di Henle, a livello del tubulo

contorto distale e collettore. L’escrezione del fosfato invece avviene nell’80% nel tubulo prossimale e per il 10% nel tubulo

distale.

Qui il prof. fa un po’ un pastrocchio, credo convenga osservare l’immagine x capire come il PTH induce il riassorbimento di

calcio a livello del tubulo distale e collettore.

Effetti del PTH sull’osso: sostanziale riassorbimento dell’osso che determina una mobilizzazione del calcio che porta ad un

aumento del calcio circolante. Esistono 2 modi di azione: effetto rapido ed effetto lento. Il primo è indipendente dalla sintesi

proteica, il secondo effetto è strettamente dipendente dalla sintesi proteica (viene inibito dagli inibitori della sintesi proteica). Il

primo effetto corrisponde ad una permeabilizzazione del fluido extracellulare osseo; nell’osso all’interno delle lamelle e a livello

del tessuto spugnoso c’è un liquido (fluido extracellulare osseo) che ha una concentrazione di calcio che è molte volte superiore a

quella del siero. Quindi il PTH prima di tutto permeabilizza l’osso e fa uscire questo liquido con elevate concentrazioni di calcio

all’esterno, ciò determina un rapido incremento della calcemia. Se ciò non basta induce il rimodellamento osseo, attacca la matrice

e quindi il calcio se lo fa da solo.

Quindi da un lato libera calcio e fosfato dai cristalli di idrossiapatite, dall’altro induce a livello renale l’escrezione di fosfato e il

riassorbimento di calcio.

Il processo di rimodellamento osseo richiede l’intervento di cellule che erodono l’osso (inducono direttamente il rimodellamento

osseo): gli osteoclasti che agiscono con lo stesso meccanismo utilizzato anche nella ossificazione encondrale. Esiste un doppio

ciclo di attivazione: primo ciclo riguarda l’osso non lamellare (o a fibre intrecciate o woven bone) che porta ad un

rimaneggiamento delle trabecole; una seconda fase del ciclo porta alla formazione di osso compatto ovvero di osso lamellare.

Entrambe queste fasi sono controllate dall’osteoclasta (nella seconda fase chiaramente devono intervenire anche gli osteoblasti) e

possono essere controllate dal paratormone che attiva gli osteoclasti e questi a loro volta inducono la prima fase di erosione che

riguarda l’osso trabecolare rompendo queste trabecole, in una seconda fase questi frammenti vengono eliminati e vengono

depositati nuovi frammenti di matrice ad opera essenzialmente degli osteoblasti. In condizioni normali l’osso va incontro

continuamente a rimodellamento osseo grazie a questi 2 meccanismi. Il PTH va ad alterare l’equilibrio tra l’azione degli

osteoclasti e quella degli osteoblasti. In caso di elevato PTH cronico avremo una elevata concentrazione di osso trabecolare e un

assottigliamento di osso lamellare. Infatti nell’osteoporosi le trabecole ossee sono molto aperte, molto rare e c’è un

assottigliamento della parete ossea.

Osteoclasta: come fa ad erodere l’osso? Si crea un microambiente grazie alle integrine e ci sono 2 sostanziali attività: una è

l’attività delle serino-proteasi (la catepsina-K è abbastanza specifica ed erode la matrice proteica), un altro è un meccanismo di

scambio tra il cloro e i bicarbonati: i bicarbonati vengono riassorbiti e viene secreto il cloro assieme agli idrogenioni nel

microambiente che diventa ad altissima acidità che attacca il calcio, poi la catepsina toglie la matrice in modo tale da evitare la

riaggregazione del calcio. Questa azione erosiva è alla base del funzionamento degli osteoclasti ed è quella che induce il

riassorbimento dell’osso ed è controllata in maniera significativa dal paratormone.

Altro ormone molto importante è la vitamina D che è sostanzialmente un ormone steroideo: c’è un recettore intracitoplasmatico o

più probabilmente intranucleare che attiva la trascrizione di un fattore specifico che serve per il riassorbimento del calcio. L

vitamina D per definizione deve provenire dall’ambiente esterno (dall’ergocalciferolo - vitamina D2 - derivante dalle piante e dai

lieviti e dal colecalciferolo - vitamina D3 - che si trova soprattutto nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo e che può essere

sintetizzato a livello cutaneo). Questa vitamina può essere prodotta anche dal fegato sotto forma di 7-deidrocolesterolo ma

comunque c’è un passaggio essenziale per la formazione della vitamina che non possiamo effettuare senza la luce ultravioletta

(primo step dell’attivazione della provitamina 7-deidrocolesterolo che porterà alla produzione di vitamina D). La vitamina D

93

legandosi al suo recettore controlla questo fattore di assorbimento che è una pompa del calcio e stimolandone l’attività aumenta

l’assorbimento contro gradiente a livello dell’intestino.

Nella via di sintesi più comune che parte dal 7-deidrocolesterolo a livello della cute i raggi ultravioletti lo trasformano in

colecalciferolo che a livello del fegato, per azione della 25 α-idrossilasi viene trasformato in 25-idrossicolecalciferolo o calcidiolo,

a questo punto a livello del rene la 1 α-idrossilasi converte il calcidiolo in calcitriolo (1,25-diidrossicolecalciferolo) che è il

composto attivo.

Il paratormone controlla l’attività della 1 α-idrossilasi a livello renale.

Il recettore del calcitriolo si trova soprattutto nelle cellule dell’orletto villoso a livello intestinale: nel nucleo fa produrre l’mRNA

del trasportatore intrinseco che consente al calcio di passare attraverso la cellula e di essere in questo modo riassorbito attraverso

la superficie luminale e restituito allo spazio interstiziale, questo anche contro gradiente di concentrazione. In assenza di vitamina

D:rachitismo. A livello dell’intestino il calcitriolo aumenta il riassorbimento di calcio e fosfato. A livello dell’osso fissa il calcio

alla matrice, ed è essenziale per la mineralizzazione poiché contribuisce a creare quel microambiente che è necessario per la

fissazione di calcio e fosforo alla matrice proteica. A livello renale sembra stimolare l’attività della 1 α-idrossilasi per la sua

ulteriore sintesi (feedback positivo).

Cosa succede quando il paratormone non funziona: in una situazione di ipocalcemia quali segni ci possono essere; prima di tutto

bisogna distinguere 2 condizioni abbastanza diverse: l’ipocalcemia cronica caratterizzata da un abbassamento progressivo e lento

della concentrazione di calcio: i primi segni che vengono in questi casi sono generalmente parestesie (si addormenta un arto o le

dita, sensazioni strane di prurito di formicolio a livello della cute); man mano che questa condizione va avanti si hanno le mialgie:

delle contrazioni isometriche assolutamente indipendenti dolorose che a volte arrivano proprio allo spasmo, ci può essere lo

spasmo carpo-podalico, più serio è il laringospasmo e la condizione più grave è la tetania. Quando la calcemia è al di sotto di 5 –

4 mg/dl la persona è innanzi tutto ipereccitabile e se va avanti può arrivare fino alla tetania (contrazione dei muscoli agonisti ed

antagonisti che porta ad un irrigidimento fino alla paralisi dei muscoli respiratori e alla morte), per arrivare alla tetania per

ipocalcemia ce ne vuole, però per alcuni casi sottovalutati vi si può arrivare (uno dei primi segni è il riso sardonico della morte), ci

possono essere anche le convulsioni. Prima di arrivare alla tetania ci sono dei metodi per vedere se c’è uno stato di ipereccitabilità:

si può osservare col martelletto (anche col riflesso rotuleo), ma ci sono segni più caratteristici: segno di Chvostek e segno di

Trousseau. Il primo: col martelletto sulle emergenze dei nervi faciali se ipereccitato si tira la faccia da quel lato. Il secondo:

braccio disteso con sfigmomanometro gonfiato parecchio (il braccio viene reso ischemico) già in ipocalcemia subclinica le dita si

flettono a livello delle articolazioni metacarpo-falangee, ma per il resto rimangono estese e il pollice a sua volta esteso viene

opposto alla loro punta. Segni cardiovascolari: allungamento intervallo QT che può arrivare fino all’arresto cardiaco o

all’insufficienza cardiaca. Un altro segno dell’ipocalcemia è la cataratta e la calcificazione dei gangli della base.

Ipocalcemia: le cause possono essere varie infezioni, sepsi, insufficienza renale ma quello che ci interessa nell’ipocalcemia

cronica è l’ipoparatiroidismo che può essere primario o secondario.

Cause di ipoparatiroidismo primario

Un caso di ipoparatiroidismo primitivo è quello che può essere determinato dall’ablazione delle paratiroidi (che a volte può essere

una necessità nel caso di tumori tiroidei che hanno infiltrato tessuti circostanti);

poi c’è la sindrome di Di George in cui c’è agenesia delle paratiroidi associata ad ipoplasia del timo;

c’è l’ipoparatiroidismo idiopatico (non si conosce la causa), in alcuni casi è autoimmune (può essere locale o coinvolgere più

organi -sindrome polighiandolare- può essere associato al morbo di Addison o al diabete.

infiltrazione delle paratiroidi: metastasi, emocromatosi (deposito di minerali pesanti che possono portare all’insufficienza), morbo

di Wilson (infiltrazione di rame a livello delle paratiroidi)

Poi ci può essere un ipoparatiroidismo funzionale in caso di ipomagnesiemia severa o di madri che avevano un iperparatiroidismo

(la mobilizzazione del calcio nella madre inibisce la produzione di PTH nel feto e a volte rimane come effetto permanente)

Pseudoipoparatiroidismo di tipo IA (deficit proteinaGs, anche mutazioni del recettore nel punto in cui si lega a Gs), tipo IB (il

recettore non si forma, non è espresso), tipo II (deficit di sintesi di cAMP- per questo gli endocrinologi più sofisticati fanno dosare

il cAMP nelle urine)-(prima venivano definiti pseudo o pseudo pseudo o pseudopseudopseudoipoparatiroidismo): il PTH ematico

è normale, a volte anche la calcemia può essere nella norma, ciò che è anomalo è l’escrezione di calcio, perdono quantità

eccessive di calcio nelle urine ma possono compensare con la dieta.

Poi c’è la secrezione di PTH biologicamente inattivo.

Ipoparatiroidismo secondario:

può essere legato soprattutto negli anziani a deficit da vitamina D: per scarsa esposizione solare, alterata attivazione epatica (la 25-

idrossilasi è prodotta dal fegato) in gravi epatopatie, alterazioni del ciclo entero-epatico (malassorbimento) e poi malattie renali

che portano ad una perdita di vitamina D. Portano a forme di rachitismo vitamina D dipendente.

Da resistenza alla vitamina D e da resistenza al PTH (pseudoipoparatiroidismo o ipomagnesiemia grave)

Ipocalcinuria associata ad ipoparatiroidismo secondario, si osserva nei pazienti trattati con agenti chelanti (EDTA – acido

etilendiamminotetracetico e simili chelano il calcio e fanno ridurre la sua concentrazione nonostante i meccanismi di controllo)

Tutte queste forme sono di ipoparatiroidismo secondario associato all’ipocalcemia; c’è anche l’ipocalcemia non legata

all’ipoparatiroidismo, in questo caso ci può essere anche un iperparatiroidismo compensatorio non sufficiente ad eliminare il

problema.

Cosa succede quando c’è un elevata secrezione di PTH (iperparatiroidismo) e quindi un’elevata mobilizzazione di calcio può

essere dovuto a vari motivi: Iperparatiroidismo primario dovuto ad: adenoma delle paratiroidi (83% dei casi, porta ad una

iperproduzione di PTH), in altri casi c’è la semplice iperplasia delle paratiroidi (15%), solo nel 2% dei casi c’è un tumore maligno

(carcinoma). I tumori benigni sono caratterizzati da un’iperattività della ghiandola che colpiscono, un tumore maligno siccome

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tende a perdere la differenziazione perde la funzione dell’organo (nella tiroide ci può essere il nodulo caldo o il nodulo freddo, il

primo capta molto iodio ed è espressione di una esaltata attività della tiroide – segno di tumore benigno, adenoma; quando si parla

di nodulo freddo, ovvero che non capta lo iodio e non produce ormoni- non è sempre un tumore maligno, perché in molti casi è un

tessuto che sta andando in calcificazione, ma se non è così allora è un tumore maligno).

Nella stragrande maggioranza i tumori maligni delle paratiroidi danno luogo ad ipoparatiroidismo.

Ci può essere un iperparatiroidismo secondario: da insufficienza renale cronica perché si perde il calcio o a deficit di vitamina D.

Poi quello terziario che è conseguenza di una prolungata esposizione ad una condizione che porta ad iperparatiroidismo.

L’iperparatiroidismo primitivo: è la causa più frequente di ipercalcemia, è molto più presente nelle donne che negli uomini

(Rapporto M:F = 1:2-3), colpisce soprattutto gli anziani dai 50 anni in su, è raro nei bambini ed è spesso associato a disturbi

sistemici MEN (malattia endocrina neoplastica) di tipo I e tipo IIA (colpiscono molti tessuti endocrini e sono di origine

neoplastica); nel tipo I si possono avere in sedi ectopiche produzione di paratormone che porta appunto all’iperparatiroidismo.

L’effetto fondamentale del PTH è l’ipercalcemia che può portare varie cose: il calcio viene fondamentalmente dall’osso e quindi si

ha sofferenza ossea generale (dolore osseo) che può esitare anche in fratture patologiche (spontanee); il calcio a sua volta produce

altre rogne: si possono formare cristalli di fosfato di calcio a livello renale (nefrolitiasi), se la cosa si protrae si può avere la

nefrocalcinosi (deposito di cristalli di fosfato di calcio a livello dei calici), altri segni sono l’ipertensione arteriosa, l’allungamento

del QT, potenziamento degli effetti tossici della digitale (farmaco per aumentare il potere inotropo del cuore- la capacità di

contrazione del cuore) che può dare problemi di aritmie; mentre l’ipocalcemia determina tetania dei muscoli scheletrici,

l’ipercalcemia determina debolezza e ipotrofia muscolare; spesso abbiamo poliuria e polidipsia, sintomi neuropsichiatrici, ulcera

peptica, stipsi, pancreatite per la deposizione di calcio a livello delle isole pancreatiche, in alcuni casi calcificazioni di tessuti

molli. L’ipercalcemia porta a calcificazioni ectopiche e metastatiche.

Segni di ipercalcemia nelle indagini di laboratorio: aumento della calcemia, riduzione della fosfatemia, aumento della fosfatasi

alcalina, il dosaggio della calciuria nelle 24h è fortemente aumentato.

Segni di iperparatiroidismo: osteopenia (rarefazione della trama ossea) un primo riassorbimento dell’osso trabecolare e poi una

mancata riapposizione di sali alla matrice per cui c’è un assottigliamento, l’osso è semitrasparente,

a livello del periostio è molto più sottile e poi c’è l’effetto sale e pepe nel cranio che è dovuto all’erosione della calotta (vedete

quell’alone che c’è sopra è la formazione di tanti buchetti).

Si possono avere anche casi gravissimi tipo frattura della colonna vertebrale.

Il tumore bruno è un’altra causa di ipercalcemia.

Con la DEXA (densitometria ossea computerizzata) trovate una ridotta produzione di fosfati e quindi una rarefazione dell’osso.

Segni dovuti all’ipercalcemia: vedete queste macchie bianche nella radiografia, sono cristalli di fosfati di calcio nei calici renali

(nefrocalcinosi).

Con l’ecografia si vede come si è fatto proprio il calco del rene dovuto alla deposizione dei cristalli di calcio a livello dei calici

renali.

Il tecnezio fa vedere nella scintigrafia la distribuzione delle paratiroidi, questo signore ne ha 4 e fa vedere progressivamente la

velocità con cui viene concentrato il tecnezio e viene poi successivamente eliminato.

Il rachitismo: è quasi sempre una mancanza di vitamina D3 (mancata introduzione) o una mancata attivazione (viene introdotta ma

non attivata).

gambe “a cavallo”, gli arti sono fortemente inarcati, se andate a fare una radiografia sostanzialmente c’è una mancata

mineralizzazione dell’osso, il quale è composto da una matrice proteica molto flessibile (al contrario di quello che succede

nell’iperparatiroidismo dove le ossa si rompono).

Questo è un bambino, lo vedete dall’anello intorno al polso e vedete che le ossa stentano a ricongiungersi (c’è un nucleo centrale

ma non crescono per il semplice fatto che non si depositano cristalli di fosfato di calcio in corrispondenza delle estremità

epifisarie)

cartilagine di accrescimento: a sinistra tessuto normale, a destra tessuto di un individuo affetto da rachitismo in cui si vedono

trabecole molto più spaziate, queste poi si riempiono di grasso chiaro proprio perché non si ha un compattamento dell’osso;

sostanzialmente ciò avviene per un deficit di deposizione di sostanza minerale (idrossiapatite) a livello della matrice ossea.

bambino che ha perso addirittura dei denti, questo soggetto ha una resistenza alla vitamina D ovvero ha una mutazione nel

recettore della vitamina D, questo recettore è molto simile ai recettori steroidei, anzi è un recettore steroideo

i recettori steroidei sono caratterizzati da questi due zinc-finger che servono ad attivare la trascrizione, ci sono una quantità

enorme di mutazioni che possono sia colpire gli zinc-finger e quindi non far attivare la trascrizione, sia ci sono una serie

altrettanto importante di mutazioni che colpiscono il residuo carbossi-terminale del recettore che è l’hormone binding domain

(dominio che lega l’ormone).

In questi soggetti anche se viene data vitamina D non abbiamo un miglioramento della loro condizione.

Qui è finita la lezione, queste sotto sono le ultime due slide che il prof ci ha risparmiato: 95

Ipofosfatemia: <2.0 mg/dL

•Cause principali:

–Inadeguato assorbimento conseguente a deficienza di Vit. D, uso eccessivo di anti-acidi, abuso di alcool, alcalosi respiratoria,

eliminazione renale eccessiva di Pi.

•Effetti:

–Anoressia, astenia, osteomalacia, tremori, convulsioni, coma, alterazioni delle cellule ematiche e della coagulazione.

Iperfosfatemia: >4.5 mg/dL

•Cause principali:

–Insufficienza renale acuta e cronica, chemioterapia, uso cronico di lassativi contenente fosfati, IPOPARATIROIDISMO.

•Effetti:

–Segni analoghi all’ipocalcemia.

12 Marzo 2008 Patologia Prof. Migliaccio

Allora ragazzi, come vi faccio vedere vi mostro volutamente una prima diapositiva del genere… In effetti è difficile stabilire dalla

prima diapositiva di oggi su che cosa sarà la lezione. Voi potreste pensare soltanto che si tratta di una lezione sulla patologia

genetica che immagino avete già fatto abbastanza ripetutamente nella parte precedente del corso. Non è di questo che parleremo

oggi ma solo parzialmente di questo. In realtà noi cominciamo a parlare della parte più avanti, la parte finale della patologia

generale che è la fisiopatologia generale … la fisiopatologia generale dei sistemi, in effetti non è che facciamo tutto, faremo

l’endocrino e il sangue come sistemi definiti, in genere cuore polmoni viene mandato direttamente allo studio specifico, che farete

negli anni, nei mesi di studio successivi.

Cominciamo a parlare della fisiopatologia del metabolismo. Il metabolismo, che è quel processo di trasformazione che riguarda le

molecole di interesse biologico che noi utilizziamo per il normale espletamento delle funzioni vitali. Allora questi sono dei

concetti fondamentali: quando parliamo di patologia del metabolismo, noi sappiamo che i processi metabolici sono una sequela di

fenomeni biochimici che portano alla trasformazione di alcune molecole che sono necessarie alle funzioni vitali. Ora questi sono

alcuni concetti fondamentali che regolano in linea generale tutta la patologia del metabolismo. L’altra volta, vi ricordate, abbiamo

cominciato a parlare di malattie di accumulo, cioè ci sono malattie che portano all’accumulo di una sostanza, e questa sostanza

può avere origini diverse. Perché ci può essere accumulo di una sostanza? Diciamo che in linea di massima un accumulo di una

molecola che può produrre effetti tossici può essere determinata da fattori esogeni, per esempio l’aumentata introduzione di questa

sostanza. Ci sono degli esempi molto illustri, per esempio gli acidi grassi, i lipidi, voi avete sentito già la lezione o la sentirete tra

poco, della Prof. Castoria sull’arteriosclerosi, vi avrà parlato delle dislipidemie; nelle dislipidemie c’è sicuramente una

componente esogena molto importante perché una persona che mangia come un maialetto ha sicuramente ottime possibilità di

determinare una situazione dislipidemica rispetto a una persona che ha un’alimentazione più povera, regolare, e d’altra parte si

può correggere regolando l’apporto di nutrienti, anche eventuali funzioni e disfunzioni;parliamo della iperglicidemia(?) familiare,

dell’ipercolesterolemia familiare; c’è l’ipercolesterolemia familiare che in qualche modo è indipendente da quello che uno mangia

o dallo stile di vita, perché ci sono degli enzimi che regolano il metabolismo lipidico, però si può controllare riducendo l’apporto

96

lipidico adeguatamente. Quindi ci sono delle componenti in cui l’accumulo di sostanza può essere determinato da una componente

esogena.

Nella maggior parte dei casi, invece, noi ci troviamo di fronte ad una cosa abbastanza semplice e cioè a una distinzione di un

meccanismo biochimico che porta a che cosa? O all’accumulo di una sostanza o alla mancata produzione di essa, tale che le

funzioni vitali sono in vario grado compromesse. E’ chiaro, ci possono essere: mancare la sintesi di una molecola vitale e in

questo l’alterazione può essere letale; e ci può essere l’accumulo o l’alterazione di molecole relativamente meno importanti per

cui avremo soltanto disfunzioni di varia entità.

Noi cominceremo oggi a parlare della parte meno conosciuta del metabolismo glicidico, cioè parlando dei contenuti e parlando

delle altre alterazioni del metabolismo glicidico,diciamo minori, e in parte genetiche, per andare poi a parlare più avanti di quello

che è un problema molto importante medico che è quello del diabete che rappresenta un’alterazione sistemica complessa del

metabolismo glicidico, con conseguenze sia acute, cioè sul funzionamento immediato, sia conseguenze croniche per la serie di

processi degenerativi che vengono inoltrati dalla situazione di iperglicemia e dalla situazione in generale dall’alterazione

metabolica, che sono molto importanti e possono compromettere il funzionamento di vari organi. Allora questo è il concetto

generale. Il diabete: nel diabete, vi anticipo questo, noi ci troveremo di fronte a una doppia componente: una componente

ambientale, una componente di derivazione genetica, infatti stiamo parlando di una patogenesi molto complessa,in parte neanche

benissimo caratterizzata. In questo caso invece stiamo parlando di qualcosa di diverso, stiamo parlando di malattie che sono

determinate da una disfunzione di un singolo enzima, ogni enzima ha un gene, quindi alterazioni che si possono considerare come

alterazioni sostanzialmente genetiche e che portano per effetto di un enzima che controlla la sintesi di una via metabolica a una

malattia.

Allora questa è una definizione generale dei concetti che vengono appunto enunciati, concetto di malattia e di malattia genetica,

tutti i processi biochimici sono sotto il controllo genetico. Perché? Perché i processi biochimici sono tutti caratterizzati da

reazioni. Ora in condizioni normali, nella materia vivente ogni reazione chimica è catalizzata da un enzima, ogni enzima è una

proteina, o complesso multiproteico, quindi sotto il controllo di uno specifico gene. Quindi la mutazione di un singolo gene può

apportare una alterazione di questa catena vitale e quindi all’alterazione di una singola reazione chimica. Al prosieguo della

reazione che succede? Accumulo delle sostanze che sono annesse e scarsa…mancata produzione delle sostanze, che sono a valle,

le molecole a valle, che sono molecole che possono ripetere una funzione fondamentale. Qui è un concetto un po’ vecchio, 1909,

non c’eravamo noi, quello che questo signore ci ha pensato, che tutte le malattie genetiche possono essere dovute alla mancanza di

un enzima e un catalizzatore organico e infatti lui utilizzò questo concetto osservando che l’acido omogentisico che è alla base

della alcaptonuria è dovuto alla mancanza dell’enzima che ossida l’acido omogentisico e questo riassume in una parola quello che

dicevo prima. I processi metabolici sono una serie di reazioni cata-anaboliche catalizzate da un enzima, questo enzima è una

proteina sotto il controllo di un gene, quindi alterazioni genetiche.

Questo anche non vi dice nulla di nuovo: sono i concetti fondamentali di trasmissione.

Vi ho messo quella …-linked(?) , quella mitocondriale che voi avrete già studiato in genetica. Diciamo che esistono

sostanzialmente due maniere che noi considereremo d’ora in avanti, per gran parte della patologia che ha una base genetica per i

deficit delle attività enzimatiche: come autosomica dominante o come autosomica recessiva. Autosomica dominante è più rara al

contrario di quanto uno pensi, perché l’autosomica dominante in genere porta a un meccanismo di autoselezione, laddove

l’autosomica recessiva grazie alla capacità di segregazione dei caratteri e quindi all’esistenza di portatori sani, cioè persone che

hanno mutazioni conservate e possono trasmettere la malattia, sono malattie che perdurano filogeneticamente più a lungo e cioè si

possono portare più avanti. Nell’autosomica dominante, lo dico a voi, quali sono le caratteristiche fondamentali?Allora sia in

omozigosi che in eterozigosi, quindi non esistono portatori sani, sono tutti malati però il grado di malattia può variare per alcune

malattie, e che quindi il 50% della prole è potenzialmente affetto come appunto questo quadro vi fa vedere. Dunque esiste un

soggetto malato,quindi il 50%... i figli sono stati fortunati, di cinque solo due, il terzo ha avuto la grazia!... ehm… mmm… ehm…

può… ehm… può…sono malati!

Diverso invece il caso della malattia autosò…[telefono] … Nell’autosomica recessiva, vedete, c’è questo carattere che dobbiamo

distinguere nella specie in soggetto sano, soggetto portatore e soggetto malato. Chiaramente il soggetto, quando dal matrimonio,

dall’accoppiamento di due soggetti portatori, noi abbiamo una percentuale prossima al 25% di soggetti malati. Di questa coppia,

vedete che ha avuto ben otto figli (la moglie non perdeva occasione!), di questi otto figli due sono ammalati, tre sono normali,

quattro sono portatori, questa è la condizione ideale, in genere, soggetto sano ovviamente, il marito non aveva… Perché tutte

queste cose che voi già sapete bene, le rivolgo a me stesso,non c’è bisogno di dirlo a voi, perché vi dico questo? Perché la maggior

parte delle malattie che noi andremo a considerare, che non sono molte oggi, sono tutte trasmesse con caratteri autosomico

recessivi, cioè ci sta un deficit di enzimi che vengono catalizzati, scusate, che vengono trasmessi come carattere autosomico

recessivo e che catalizzano le reazioni. E quali sono queste benedette malattie di cui parliamo oggi. Dovendo parlare di

metabolismo glucidico oggi cominciamo a parlare delle glicogenosi. Sono malattie frequenti, vi chiederete? Ci capiterà quando

saremo medici di vedere una glicogenosi? Poco, molto poco. Molto poco, soltanto la vedrà qualcuno di voi che farà il pediatra. Vi

capiterà di fare diagnosi di malattie genetiche soprattutto a soggetti… ehm… bambini, difficilmente una malattia trasmessa con

caratteri genetici esordisce molto avanti negli anni. Se uno è malato per motivi genetici in genere si vede subito. La glicogenosi,

questa è un’altra domanda che voi potreste fare, giustamente, è una malattia grave la glicogenosi? Beh, diciamo che ce ne sono

due che sono proprio mortali, in genere il bambino muore prima dei due anni, tutte le altre sono più o meno fastidiose ma non

sono mortali. E soprattutto, un’altra domanda che voi potreste farvi, è dire che possiamo fare una volta che ci siamo accorti che

questo soggetto è affetto da glicogenosi, abbiamo possibilità di intervenire trattandosi di interventi ed effetti genetici ed essendo

ancora un po’ indietro con la terapia genica?E questa è la domanda. In tutte le malattie metaboliche, questo è il trattamento che si

fa, voi avete varie possibilità di intervento: ripristinare il metabolita che non c’è, lo vedete nella fenilchetonuria, lo potete dare

questo, oppure fare in modo somministrando l’enzima ricombinante che adesso c’è, in modo che … si elimina il metabolita

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tossico. Nel caso delle glicogenosi, Che sono le glicogenosi? Lo dice il nome, sono patologie di accumulo, patologie di accumulo

in sedi naturali o artificiali, di glicogeno in quantità eccessive, tali da compromettere le funzioni di un organo o di un sistema. Il

glicogeno, non vorrei fare biochimica, voi lo sapete meglio di me, comunque è un polisaccaride di riserva, un polisaccaride

importante che contiene una specie di volano delle riserve energetiche che noi abbiamo a disposizione, perché voi sapete che il

prodotto energetico, il combustibile più rapidamente disponibile è rappresentato dal glucosio, il glucosio naturalmente non può

essere sempre e comunque circolante essendo estremamente solubile, quindi viene accumulato sottoforma di un polimero molto

complesso, un polisaccaride di riserva, che è appunto il glicogeno, che è accumulato prevalentemente nei tessuti che più hanno

bisogno del glucosio, quindi fegato e muscoli. I polisaccaridi di riserva, questa è una nota colta che è stata aggiunta, sono molto

diffusi nel mondo animale e nel mondo vegetale, e grazie alla loro scarsa ionizzazione mantengono molto bassa l’osmolarità, per

cui possono stare a contatto col torrente circolatorio senza alterare significativamente né le caratteristiche di solubilità né la

densità e l’osmolarità del sangue. Quindi non sono composti che possono essere cristallizzati in quantità relativamente consistenti.

Quali sono? L’amiloso, l’amilopectina che ci riguarda, la cellulosa che ci riguarda un po’ meno tranne per quei… che vengono

detti vegetali, e il glicogeno che è il più importante.Come è fatto il glicogeno, il glicogeno è una sequenza di molecole di glucosio

legate tra loro da legami, ditelo voi, alpha 1,4glicosidici, però non finisce qua, perché se fosse soltanto 1,4 glicosidici ci sarebbe

un piccolo problema, che c’è in una delle glicogenosi, quella di tipo 4, una delle brutte, una delle due mortali,dove, che cosa

succede? Si forma, a furia di allungarsi, si forma una specie di reticolo completamente insolubile, che induce una reazione

infiammatoria di tipo granuloso, di tipo grave, per cui questi bambini muoiono con la cirrosi epatica prima di due-tre anni… .

Perché? Perché se si allungasse molto, esclusivamente attraverso legami 1,6, noi avremo una specie di reticolo molecolare

complicato insolubile, che non potrebbe essere XXXX(?) E poco, poco poco disponibile in generale e quindi non sarebbe buono

come riserva di glucosio, e soprattutto innescherebbe queste reazioni gravi di tipo granulomatoso a livello degli organi in cui si

conserva essenzialmente. Allora come è fatto? Per ovviare a questo piccolo problema, c’è quella che si chiama ramificazione, cioè

la sequenza è sempre di legami 1,4 e a un certo punto in corrispondenza della posizione 6, un enzima che si chiama enzima

ramificante, lega un’altra molecola di glucosio che poi verrà allungata sempre attraverso legami 1,4 glicosidici formando così

questa specie di albero molto ramificato che conserva elevate caratteristiche di solubilità e facile accessibilità, turn over molto

elevato e quindi è una riserva ideale di glucidi per il metabolismo del fegato e in generale dei tessuti. Naturalmente questo prevede

che ci siano due enzimi, uno che fa questa ramificazione che è l’enzima ramificante, e un altro enzima che si occupa del problema

opposto che è l’enzima deramificante che ve lo fa a pezzi una volta che si è arrivati in corrispondenza del legame 1,6 perché la

glicogenolisi procede normalmente soltanto in funzione del legame 1,4, quando si arriva all’1,6 c’è l’enzima deramificante che

taglia queste code. Questo è dove sta il glicogeno. Il glicogeno, vedete, è una molecola relativamente poco energetica confrontata

ai trigliceridi: 125000 sono le chilocalorie per mole per il trigliceride, anzi, sto dicendo, scusate, una corbelleria, una cazzata,

come direbbero i siciliani, come contenuto totale, contro i 600 circa del glicogeno, mentre invece a livello del muscolo, il

glicogeno è, in parte perché è anche più anidro, ha una riserva energetica maggiore, comunque questo è un dato relativo, quello

che vedete, è che si associa in vacuoli all’interno di queste cellule o anche vedete all’interno delle fibrocellule muscolari striate,

questi sono i vacuoli di XXX(?), che formalmente sono pochi e sparuti e servono soltanto come riserva, perché c’è una

utilizzazione continua del glicide. E nei muscoli si usano prevalentemente poi i lipidi nello sforzo muscolare massimale, mentre

nelle condizioni di base viene continuamente consumato glucosio, a spese del glicogeno. Ora il fenomeno, naturalmente la

concentrazione, l’accumulo di glicogeno in questi tessuti risulta dall’equilibrio di due fasi: una fase di deposito e di sintesi – il

deposito viene ampiamente dopo la sintesi – e una fase di demolizione che parte appunto da questi depositi di glicogeno e dal

glicogeno fa in modo che si ottengano molecole di glucosio che vengano utilizzate per il comune metabolismo energetico. Nella

fattispecie i due fenomeni sono la glicogenolisi , forse vi dovevo far vedere prima la glicogenosintesi, vi faccio vedere prima la

glicogenosintesi e poi la glicogenolisi; la glicogenosintesi avviene ovviamente, poi vi faccio vedere anche la glicogenolisi, a

partire dal glucosio. Il glucosio nel fegato a reazione dell’esochinasi viene trasformato in glucosio fosfato, il glucosio fosfato,

nella fattispecie il glucosio 1 fosfato, in presenza di UTP si trasforma in UDP glucoso ad opera di un enzima che si chiama UDP

glucosopirofosfatasi. Una volta che ho trasformato questo UDP glucosio, l’UDP glucosio, vedendo il glicogeno, si lega per azione

della glicogeno sintetasi, che è UDP glucosio glucosiltransferasi, UDP glucosio glicogeno transferasi, questo è il nome vero ma

nessuno la chiama così, per gli amici è la glicogeno sintasi o sintetasi; la glicogeno sintetasi prende una molecola di glucosioUDP

e la fonde, quindi la fase importante è l’unificazione del glucosio; il glucosio, una volta che si è formato UDP glucosio, questo

UDP glucosio si aggiunge alla molecola primer preesistente di glicogeno e la allunga di un’unità. In realtà vedremo che la cosa è

un pochettino più complicata, perché all’inizio è una proteina, questa famosa glicogenina che grazie alla presenza di radicali

ossidrilici costituisce lo scheletro dove si formano queste molecole di glucosio che vengono sintetizzate insieme e formano il

glicogeno primer. Il glicogeno primer viene poi allungato attraverso la glicogeno sintetasi che aggiunge molecole di UDP glucosio

allo stesso primer di glicogeno che si è già formato. Questo avviene normalmente per giustapposizione o per elongazione

attraverso la formazione di legami 1,4 glicosidici. A un certo punto, però, interviene questo famoso enzima ramificante, che

trasferisce gli ultimi residui da una catena a un’altra catena in posizione 1,6 a distanza di almeno 4 residui da un’altra

ramificazione. Questo streppone, scusate, questa piccola molecola, serve poi a essere allungata ancora dalla glicogeno sintetasi,

mediante legami 1,4 e formare quest’ampia ramificazione. Chiaramente l’enzima è una transferasi, aumenta i punti di attacco per

gli enzimi della glicolisi e fa in modo che il turn over del glicogeno sia molto accentuato rispetto a quello che sarebbe se la sua

struttura fosse semplicemnte una struttura semplice e lineare.

Come avviene la demolizione?Questa è la glicogenolisi, che prelude alla glicolisi e quindi alla distruzione completa del glucosio.

La prima cosa che deve avvenire è una fosforilazione, un’altra volta. Se il glucosio1 fosfato veniva trasformato in glucosio per

essere inserito nel glicogeno, il percorso è tutto il contrario. Adesso una glicogeno fosforilasi fosforila in corrispondenza

dell’estremità non riducente del glicogeno una molecola di glucosio, trasformandola in glucosio 1 fosfato, il glucosio1fosfato a

questo punto se ne va. A un certo punto interviene… ed è libero, però così com’è è pressoché inutile, allora che succede?

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Interviene… a meno che non venga immediatamente inserito nel metabolismo glicidico, evenienza più unica che rara perché i due

fenomeni avvengono in compartimenti separati; allora che cosa deve avvenire perché possa essere utilizzato? Interviene un

secondo enzima che è la fosfoglucomutasi che non si può dire isomerizza perché il composto quello è, ma trasferisce il

fosfato,vabbè… fosforila in posizione1, fosforila in posizione 6 e lo trasforma in glucosio 6 fosfato. Il glucosio 6 fosfato a questo

punto è la molecola che prelude alla sua successiva catabolizzazione però non basta, deve succedere una cosa importante, deve

perdere anche quest’ultimo fosfato, perché, a livello del reticolo endoplasmatico… e questo avviene attraverso una fosfatasi

specifica che è la glucosio 6 fosfatasi, ricordatevi questo nome perché la glucosio 6 fosfatasi è l’amante di molte di queste

malattie, e soprattutto della glicogenosi di tipo primo. Un’altra cosa importante, vi dicevo, è che questi fenomeni sono di una

complessità notevole, perché avvengono in compartimenti separati, per esempio il glucosio 6 fosfato deve essere fosfato perché

deve essere localizzato dalla traslocasi, la traslocasi se lo porta nel reticolo endoplasmatico e nel reticolo endoplasmatico viene

defosforilato e si trasforma in glucosio. A quel punto se ne può andare. Pure la traslocasi, secondo il principio aulico che tutto

quello che c’è si può scassare e quello che non c’è non si scassa, può essere causa di un’altra forma di glicogenosi. A questo

punto un’altra domanda che potreste farmi, la faccio io, qual è? Perché è importante che venga defosforilato il glucosio,secondo

voi? Allora la cosa importante è che venga defosforilato così può uscire dalle cellule, uscire nel sangue e trasportato nei tessuti,

negli utilizzatori vitali finali… A questo punto ,vedete, anche in questo caso è necessario, però, che non tutta la demolizione di

legami 1, 4 avviene attraverso la glicogeno fosforilasi, perché a un certo punto si arriva, quando ci sono ramificazioni, quando

arriva a 4 residui dal legame 1-6, si ferma la glicogeno fosforilasi e deve intervenire un secondo enzima che è l’enzima

deramificante,cioè una traslocasi in effetti… dopo di ché, anzi una trasferasi, dopo di ché agisce sul legame 1-6, stacca il pezzo

1-6 e in questo modo demolisce completamente la molecola di glicogeno.

Questa è una visione più complessiva della intera cosa ve la do se vi volete divertire ma dice grosso modo quello che vi ho detto

prima, il glucosio 1 fosfato ad azione della udpc fosforilasi forma udpc glucosio, forma una molecola di glicogeno costituita da

una molecola in più di glucosio rispetto a prima. Il glicogeno a sua volta attraverso la fosforilasi viene … scusate, scisso e viene

eliminata una molecola di glucosio. C’è anche un ma. Questo glucosio che viene liberato, in parte viene fatto uscire, viene

defosforilato ad azione della glucosio 6 fosfatasi che viene mutato prima a glucosio 6 fosfato. Glucosio 6 fosfato-glucosio 6

fosfatasi… ragazzi io vado veloce perché immagino queste cose le sapete anche meglio di me, ma se ci sono dubbi dite. Il

glucosio 6 fosfato viene appunto defosforilato in glucosio e come giustamente dice la collega esce nel sangue e viene utilizzato a

livello degli altri organi. Non tutto il glucosio che viene liberato, però, va a finire a questo destino. Ce ne è uno che va purtroppo

nei lisosomi, cioè ci sono dei rimasugli di glucosio che vengono inglobati dai lisosomi, e questo è un po’ un problema. Secondo

voi perché va nei lisosomi? Se siete bravi e rispondete avrete 30 e lode , perché io non lo so, ma comunque ci va, quello che sicuro

ci va nei lisosomi è come se fosse spazzatura e comincia a gonfiare i lisosomi. Per fortuna lì dentro ci sta un enzima che si chiama

alfa glicosidasi acida o glucoidrolasi come vedete dal lavoro originale. Questa alfa glicosidasi acida è l’unico enzima che riesce a

catabolizzare il glucosio che va nei lisosomi. Se questo enzima corna facendo manca, si comincia a gonfiare il lisosoma fino a

diventare mostruoso, letteralmente mostruoso e fa morire le cellule, comprime la funzionalità cellulare. Poi vedremo quali cellule,

perché a seconda delle cellule che vengono compromesse si possono avere guai più o meno grossi. E comunque l’unico enzima in

grado di demolire il glucosio, il glicogeno che si accumula all’interno dei lisosomi, perché,scusatemi, non è solo glucosio, perché

insieme al glucosio ci sono anche pezzi di glicogeno più o meno grandi, e questo glicogeno è quello quello che produce la

dilatazione a livello, anche qui per azione della alpha glicosidasi acida viene demolito il glicogeno che si accumula al glucosio,

viene fatto fuoriuscire e può rientrare, anzi, viene fatto uscire direttamente dalla cellula, dove viene utilizzato dagli utilizzatori

terminali.

Come avviene anche la regolazione del livello del glicogeno?Cioè ciclo del glicogeno tra sintesi e demolizione. La glicogeno

fosforilasi abbiamo visto che è l’enzima che demolisce il glucosio perché fosforila la molecola… Ovviamente è un equilibrio tra

la concentrazione di glicogeno all’interno della cellula avviene attraverso un equilibrio tra demolizione e neosintesi. La

demolizione è catalizzata come vedete dalla glicogeno fosforilasi, che fosforila una molecola di glucosio per volta, attaccandola

dall’albero principale di glicogeno, la sintesi avviene attraverso la glicogeno sintetasi…

Allora la glicogeno fosforilasi può essere regolata in maniera positiva da due fasi, soprattutto da due molecole: ciclico AMP e

l’adrenalina; inibita dal glucosio libero, inibita dall’insulina,fattori che intervengono negativamente perché chiaramente non

sopportano che ci sia glucosio circolante. Il glucosio lo regola allostericamente perché dice se c’è già è inutile che fai nuovo

glucosio a partire dal glicogeno; l’insulina perché l’insulina detesta il glucosio libero circolante, non lo può proprio vedere,

quando c’è l’insulina il glucosio viene immagazzinando o comunque non viene riprodotto. Al contrario l’azione è il glucagone, il

composto è quello del glucagone che aumenta notevolmente la idrolisi, diciamo così, possiamo parlare di idrolisi,la

fosforilazione, l’idrolisi del glicogeno e la successiva formazione di glucosio. La glicogeno sintetasi invece è fortemente stimolata

dal glucosio 6 fosfato eventualmente circolante, inibito dall’adrenalina, e al contrario stimolato dall’insulina e inibito dal

glucagone. Le due cose sono abbastanza normali. La notizia che può essere importante è che solo nel glucosio è che solo nel

fegato la concentrazione di glucosio rispecchia quella extracellulare, perché? Perché – il concetto che vi dovete portare in testa- il

glucosio come entra nelle cellule? Non c’entra liberamente, non in tutte le cellule, c’entra soltanto grazie all’insulina, anche se voi

coltivate le cellule in vitro se non ci date l’insulina, quelle schiattano dopo un poco, gran parte delle cellule, perché non entra

glucosio nelle cellule… tranne che alcune cellule. Per esempio il cervello se ne frega dell’ insulina. Il sistema nervoso in generale

è liberamente permeabile alla penetrazione del glucosio indipendentemente dalla concentrazione di insulina. Il fegato a sua volta,

che è un organo insulino dipendente, però ha un trasportatore molto buono insulino indipendente che si chiama GLUT2, che

consente di far entrare molto facilmente il glucosio all’interno delle cellule. Ma tutto avviene sempre attraverso un meccanismo di

trasporto attivo. Vabbè questa è una diapositiva da 10.000 dollari che fa vedere come avviene la regolazione da parte di adrenalina

e glucagone. Adrenalina e glucagone sono sostanzialmente degli stimolatori della glicolisi perché attivano l’adenilato ciclasi,

determinando l’incremento della produzione di ciclico AMP, il ciclico AMP che si libera attiva la protein chinasi A, la protein

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chinasi A determina la attivazione della fosforilasi cinasi e inibisce al contrario la glicogeno sintetasi, la fosforilasi chiaramente

attiva la sua glicogeno fosforilasi trasformandola dalla forma inattiva alla forma attiva e quella chiaramente può fosforilare il

glucosio del glicogeno, liberando… Al contrario l’insulina ha una funzione di inattivazione, e che quindi costituisce un controllo

negativo dell’idrolisi del glicogeno.

Vediamo ora finalmente che sono le malattie congenite, quindi trasmesse geneticamente, tutte causate da deficit del metabolismo

del glicogeno e qui non ci voleva la zingara a capirlo, sono glicogenosi. Se ne conoscono otto forme, le dovete sapere tutte e otto?

Io mi basterebbe che ve ne faceste quattro, cinque, due… ma otto anche perché alcune non me le ricordo neanche io, non vorrei

che vorrei che voi sapete la risposta e io no! Otto: come vedete sono tutte ne manca una in realtà, come vedete viene sottaciuta,

trasmesse come carattere autosomico recessivo. L’incidenza complessiva non è alta ma non è nemmeno bassissima, uno a

ventimila- venticinquemila non credete sia tanto poco; ce ne sono un paio veramente fetenti, che sono la seconda e la quarta però i

tipi più frequenti sono la prima, di gran lunga la più frequente, il tipo secondo, eh… scusate, è molto meno frequente, c’è stato un

caso a Napoli, forse ne avete sentito parlare, un bambino ricoverato al Santo Bono, che aveva bisogno dell’enzima ricombinante,

siccome sono pochissimi casi, la casa californiana aveva deciso “non lo faccio più”, gli costava troppo, non lo faceva più e il

bambino stava morendo, poi sono riusciti a ottenere in qualche modo questo enzima ricombinante che è poi l’alpha glicosidasi

acida che riesce per fortuna a funzionare anche in somministrazione e a eliminare il….Poi la tipo 3 che è quella da enzima de

ramificante e la tipo 9 ora non mi ricordo… che sono di gran lunga le più frequenti. Diciamo la prima importante è questa, la

malattia di Von Gierke,

o glicogenosi di tipo primo, che soltanto all’inizio degli anni…mi ero già laureato, si è complicata ulteriormente perché quando ho

studiato io patologia generale si conosceva soltanto la 1A, si chiamava solo 1 ovviamente, adesso si conosce 1A E 1B perché?

Perché vi ho fatto vedere, anzi non vi ho fatto vedere, ma ve l’ho detto, che la defosforilazione ad opera della glucosio 6 fosfatasi

avviene all’interno del reticolo endoplasmatico, il glucosio non ci va volentieri nel reticolo endoplasmatico, quindi esiste un

trasportatore del glucosio 6 fosfato, che fa andare il glucosio 6 fosfato da tutte e due le parti. La carenza appunto di questo

trasportatore è stata la causa della forma 1B, la forma comunque di glicogenosi definita 1B, che è molto più rara, 1 a centomila

nati, e, insomma ci hanno messo un po’ per trovarla, perciò l’hanno trovata così tardi, non si sentiva la necessità, ma comunque è

esattamente così. Quindi è un deficit della glucosio6fosfatasi. Qual è l’organo colpito, dove avviene? Avviene quasi

esclusivamente nel fegato, nel fegato si manifesta molto presto, cioè voi lo cominciate a vedere nel bambino di tre, quattro mesi;

che cosa vedete? Una pancia enorme!E’ poco trattabile, poi vi faccio vedere una fotografia di una creatura a cui hanno disegnato il

fegato sulla pancia, ma i segni per cui ve ne accorgete non è tanto questo, ma il bambino viene perché piange e ha delle

convulsioni da ipoglicemia, il bambino non cresce, trema tutto quanto, a volte ha crisi ipoglicemica grave, con perdita dello stato

di veglia, non si può parlare di conoscenza in un bambino piccolo, ma una situazione di precoma, se andate a sentire l’odore è

l’odore tipico di acetone perché è dovuto alla chetosi, che è tipica del digiuno prolungato, poi se andate a fare qualche analisi così,

vi accorgete che c’è iperglicemia, iperlitemia (?) iperlipidemia, e in qualche caso si può avere proprio delle reazioni locali, cioè

degli adenomi epatici che si manifestano più avanti. Il bambino comunque il segno fondamentale è la ipoglicemia. L’indice di

ipoglicemia, non ve lo devo dire io…(telefono)….. scusate……. Scusate perché è una “Pronto, sto facendo lezione, sono a Caserta

comunque, trova il Dr Cicatiello a Napoli… Potete far tranquillamente perché è l’altra sala… Arrivederci…” . Scusatemi, ma

erano… allora! Il bambino soprattutto non ha problemi di ipoglicemia moltoXXX…, perché? Perché non esce il glucosio 6

fosfato, non essendo fosforilato, non può uscire dalle cellule, quindi sta tutto nel fegato. Nel fegato sia accumula il glicogeno, però

il glucosio non va nel sangue, il bambino ha ipoglicemia e tutti i segni della ipoglicemia. Se ve ne accorgete, e qua sta la fregatura,

il bambino non sta tanto male, perché uno dei rischi è che possa morire durante una di queste crisi ipoglicemiche estreme che può

avere, però se ve ne accorgete prima voi compensate dando somministrazioni lente di soluzioni, di fusioni lente di glucosio a ore

fisse e il bambino, almeno il problema dell’ipoglicemia, sofferenza cerebrale, convulsioni, crisi ipoglicemiche, sono in qualche

modo contenuti. Se invece siete eh,insomma, il medico è un po’ alla buona, senti questo che tiene, gli fa male la pancia, e cose del

genere, eheh… può avere qualche brutta sorpresa. Comunque questa è una malattia non mortale che consente una sopravvivenza

decente se viene appunto adeguatamente supportata.

Invece seconda, questa è proprio brutta! Esistono tre tipi… diciamo il numero due, esistono soprattutto tre tipi: una che viene

chiamata gravissima, e che il bambino muore nel giro di pochi giorni, una malattia che viene chiamata “dell’adulto”, che è

completamente asintomatica, questo paziente non avrà problemi, sarà come uno di noi per tutta la vita, non è detto che stia bene,

ma comunque non ha problemi; e poi c’è una forma che viene detta moderata che è la peggiore di tutte, perché mentre nella

versione cosiddetta gravissima il bambino muore nel giro di pochi mesi in genere, in questa versione cosiddetta intermedia, la

morte avviene intorno ai due tre anni e il bambino sta veramente malissimo per tutta la sua ancorché brevissima vita. Che cosa

succede? Il tessuto che viene colpito è minimamente il fegato, ma soprattutto il cuore, i muscoli, i muscoli striati e l’accumulo di

glicogeno è proporzionale all’attività del muscolo. Ora qual è il muscolo che non si ferma mai? Il cuore. E quindi è nel cuore che

si accumula a livello dei lisosomi, questo glicogeno va a finire perché man mano siccome viene richiamato più glucosio e

sintetizzato più glicogeno, il glicogeno si fa a pezzi, per motivi che, come vi dicevo prima, sono ignoti, va a finire nei lisosomi, i

lisosomi cominciano a diventare letteralmente mostruosi, io avevo delle fotografie elettroniche ma mò ho perso… stavano sul

lucido, dove si vedevano questi lisosomi che erano delle palle di bigliardo che deformavano completamente la struttura della fibra

muscolare striata. Per cui che cosa succede? Il cuore diventa un cuore cardiomegalico, cioè assume delle caratteristiche simili alle

cardiomiopatie degenerative ipertrofiche, però non pompa più bene, diventa sempre più grosso un po’ come succede nella distrofia

muscolare, solo che succede nel giro di pochi mesi, c’è ipotonia muscolare, ma soprattutto queste cardiomegalie, il bambino

muore per insufficienza cardiorespiratoria, ha proprio uno scompenso, non riesce più a respirare, e ha uno scompenso cardiaco di

tipo congestizio. Talvolta si associa quest’ipotonia muscolare, poi vi faccio vedere le fotografie, ma è veramente una cosa ... Tipo

3… è una forma non rarissima, cioè non comunissima, ma che si vede, la 2 è una forma… la la la la due ha una frequenza non non

non trascurabile, la… Tipo 3… invece l’ enzima deramificante cioè l’amilopectinosi limite, cioè che succede… si… quando

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arriva alla biforcazione, rimangono questi pezzi, questi frammenti di glico.. glucogeno… di glucosio, all’interno delle cellule,

soprattutto a livello del fegato e nel muscolo, che sono comunque molto fastidiosi, possono indurre una forma di sofferenza

epatica, miopatie; l’altro segno è come quella di tipo primo, ipoglicemia a digiuno, ma molto meno grave, perché in effetti deve

arrivare alla formazione di questi in effetti legami 1-6 , ma tutto il legame 1-4 viene normalmente utilizzato e quindi l’ipoglicemia

si può osservare in maniera meno forte. Un’altra caratteristica è che ci può essere un po’ di iperglicemia dopo i pasti perché non

riesce a immagazzinare… è più lento a immagazzinare il glucosio, e un’alterata risposta al glucagone. Un’altra forma molto più

grave, è invece la malattia di Angersten, estremamente rara vederla, insomma, ci fate la pubblicazione, è molto rara. Che cosa

succede? L’enzima ramificante. Succede quella cosa che vi dicevo prima. Si forma un’unica enorme molecola di glicogeno che

dopo un po’ diventa praticamente inattaccabile alla glicogeno fosforilasi, quindi praticamente si accumula sempre più, e

insolubile. Ve ne accorgete perché questo paziente… lo iniziate a vedere già uno o due mesi dopo della nascita, e vedete un fegato

che cresce proprio come se lo stessero gonfiando, molto grosso, il bambino ovviamente non cresce, ma la morte sopravviene

molto rapidamente, un anno e mezzo , due anni, perché? Perché il fegato si degenera completamente, iniziando una serie di

reazioni di tipo fibrotico, che configurano nel giro di uno due anni il quadro della cirrosi cioè Dumbau (???). Non so se vi è stato

già spiegato un po’ cos’è la cirrosi, lo faremo, cioè la cirrosi è un processo fibrotico in cui non c’è più la struttura del lobulo

epatico. I lobuli epatici non hanno più contatto con l’arteriola, con il vaso efferente, con si chiama rigolo biliare, e vanno in

necrosi, quindi il fegato di fatto non funziona più . Questo succede nella malattia di Angersten che è la glicogenosi di tipo Quattro.

Quindi ricordando:

uno glucosio 6 fosfatasi

due alpha glicosidasi acida

tre enzima ramificante scusate deramificante

quattro enzima ramificante

cinque e ci fermiamo qua, poi vi faccio vedere anche, ma quelle che sono importante sono importanti che dovreste sapere di

vostro buon cuore sono fino alla quinta, la malattia di McArdle.

La malattia di McArdle che cosa succede? Manca la fosforilasi, però solo nel muscolo, il fegato sta bene, ma nel muscolo avete un

fenomeno particolare. Ora che cosa utilizza normalmente il muscolo per funzionare? Lipidi o glicidi? Glicidi in condizioni di

base, e i lipidi durante lo sforzo. Naturalmente se il muscolo è più grande, chiaramente tende a consumare di più e quindi attacca

un po’ di più infatti a quelle persone che si devono dimagrire… muovetevi, non tanto per quello che consumate, perché quello che

consumate… pare che noi dobbiamo arrivare fino a Caivano per digerire una pizza, d’altronde è sproporzionato, invece quello che

bisogna invece quello che è molto utile è avere una grande massa muscolare perché quella lavora anche di notte quindi consuma

calorie, normalmente consuma anche a riposo, a riposo consuma soprattutto glicidi. Di questi soggetti che la fosforilasi non

funziona, invece, tende a utilizzare i lipidi al minimo sforzo, anche lo sforzo molto più basso, perché i glicidi in condizioni

normali non vanno, quindi vi accorgete da crampi muscolari molto forti e in casi più gravi ci può essere anche la rabdomiolisi,

cioè muoiono le cellule muscolari e si ha un fenomeno molto preoccupante che è la mioglobinuria, perché la mioglobina esce e

rovina il rene.

Poi ci sono questi altri, la sesta la settima, non so perché ho saltato l’ottava, ma si vede che l’avevo rimosso completamente, che

sono effetto della fosforilasi chinasi, fosfofruttocinasi, a parte la settima che è quella di Tarui praticamente la conosceva solo Tarui

ma le altre, la sesta, la malattia di Hers ha una certa frequenza e somiglia molto al tipo primo ma ha effetti sfumatissimi, cioè c’è

un’ipoglicemia piuttosto intensa, manca la fosforilasi cinasi, cioè l’enzima che regola l’attività della fosforilasi, e c’è c’è c’è il

soggetto si presenta sostanzialmente come una persona magra, un po’ astenica che va incontro con una certa frequenza a crisi

ipoglicemiche, ma sono fenomeni del tutto sopportabili, soprattutto ve ne accorgete quando inizia ad avere l’adolescenza, non è

una cosa che si manifesta così in maniera irruenta come la prima e la seconda.

Ecco qua adesso questa è glicogenosi di tipo primo. Vedete, questo bambino, che, nonostante tutto ha sempre una buona cera, è

sorridente, questa cosa che vedete a 9 mesi, questa cosa che voi vedete qua è il fegato che gli è stato disegnato sulla pancia, vi fa

vedere che dimensioni c’ha il fegato nell’addome globoso, a nove mesi ha una pancia… insomma la fotografia non gli rende…

non è fotogenica la pancia, ma vi assicuro che è enorme, è molto grande, glicogenosi di tipo primo. Questa invece è una fotografia

molto più brutta: un bambino affetto da glicogenosi di tipo 2, e quindi un bambino potenzialmente condannato a morte, e cioè un

bambino che morirà di lì a poco, e che, vedete , questo è il cuore, l’ombra del cuore, non vi ho fatto vedere, non vi faccio vedere

l’elettrocardiogramma, se vedete l’elettrocardiogramma, il QRS(?) ci sono certe cose così … sono dovute al fatto che questo

cuore è enorme, comprime i polmoni, ma soprattutto va incontro a disfunzione a scompenso man mano che la malattia

progredisce, e questo avviene vi ripeto, nei casi, cosiddetti gravissimi avviene nel giro di pochi mesi, nei casi meno gravi arrivano

anche a tre, quattro anni ma non è una situazione augurabile. Ah, in tutto questo non si sa che differenza ci sta tra le tre forme, non

si sa perché la cosa in alcune persone è quasi completamente asintomatica e invece in alcuni casi l’evoluzione è così drammatica.

Quello vabbè, questo vi facevo vedere, sono i lisosomi, questi grumi neri che si vedono all’interno del lisosoma, sono per

l’appunto gli accumuli di glicogeno all’interno dei lisosomi. In una fotografia a magnificazione minore vedreste proprio la cellula

che si deforma, cioè vedete la fibrocellula muscolare striata, che è lunga per definizione, diventa gonfia, così, per l’effetto

dell’accumulo di questi. Vabbè questa è una tabella molto triste che fa vedere appunto i vari casi, la forma infantile la cosiddetta

gravissima, quella moderata… giovanile, e quella cosiddetta dell’adulto: allora, vedete nell’adulto non ci sono morti, tutti vivono

più di quindici anni, la forma cosiddetta infantile, 77 casi 71 sono morti prima di due anni, nella forma invece cosiddetta

intermedia giovanile intorno ai due, tre anni e muoiono la gran parte e due sono sopravvissuti anche ulteriormente.

Quello che fa morire come al solito è la cardiomegalia, qui vedete in tutti i casi c’è stata la cardiomegalia; la debolezza muscolare

c’è pure, cioè il fatto che il muscolo,ma insomma, è un corollario, la causa di morte sostanzialmente è la cardiomegalia.

Questa è un’altra diapositiva che vi fa vedere il consumo, la produzione di lattato in un soggetto normale durante lo sforzo e

invece la produzione di lattato in un soggetto con glicogenosi di tipo quinto, non a caso, l’abbiamo visto ,che sono quelli che non

101

riescono a sfruttare, a utilizzare glucosio soltanto a livello muscolare perché appunto manca la fosforilasi muscolare, è la

glicogenosi di tipo quinto.

Come si fa la diagnosi? E che cosa soprattutto si può fare? Nel Tipo zero ho trascurato anche di dirvelo. Nel tipo primo adesso si

può fare diagnosi anche prenatale, perché si può vedere la mutazione già a livello del cromosoma undicesimo, se eventualmente

disponete delle sonde giuste, ma se lo fate in un bambino più grande lo potete fare la diagnosi di certezza facendo una piccola

biopsia epatica e facendo appunto una diagnosi …

Come si fa a curare? Come si fa a curare… L’unica cosa è dare un pochettino di glucosio, a piccole concentrazioni, … glucosate

quando è bambino, oppure se il bambino è più grande cominciare a farlo mangiare molto spesso. Il problema è che deve mangiare,

almeno fino a una certa età, anche di notte, quindi a volte si fa il garage(?), non è una cosa piacevole. La terapia radicale, se uno

non vuole fare queste cose, è il trapianto di fegato e poi dare, siccome chiaramente non c’è glucosio, quindi c’è neoglucogenesi,

demolizione di amminoacidi eccetera, allopurinolo per ridurre l’iperuricemia ; tipo due anche in questo caso è possibile fare la

diagnosi anche prenatale, perché nonostante le mutazioni siano diverse e non è stata stabilita una relazione precisa tra il tipo di

mutazione, almeno per tutte, e la gravità della malattia. Il trattamento può essere solo sintomatico, cioè alleviare le sofferenze del

bambino fin dove questo è possibile, ma l’unica terapia, quella che si sta cercando è quella di dare l’enzima ricombinante. Nelle

altre forme terza quarta eccetera, ve le faccio vedere così, ma non è…l’unico problema serio… se volete risolvere alla base

bisogna trapiantare l’organo che è sede della malattia, quasi sempre il fegato, in realtà… il trapianto di fegato non è una cosa…

anche perché in questi casi voi potete controllare con uno stile di vita adeguato una vita abbastanza normale, basta dare appunto

un’alimentazione tale da assicurare costantemente la normoglicemia, cioè piccoli pasti molto frequenti in modo che questo fatto

che il glicogeno che rappresenta appunto la riserva e che deve essere demolito quando non ci sta il glucosio nel sangue e deve

essere accumulato quando ce n’è troppo, siccome non funziona questo sistema allora la glicemia ve la dovete fare voi a mano

questo sistema di produzione di glucosio dando glucosio dall’esterno, quindi somministrazioni costanti, regolari di glucosio,tali da

mantenere la glicemia in maniera costante.

Queste sono le glicogenosi che io vi ho detto… utilizziamo questi istanti di tempo che ci rimangono, che sono abbastanza, per la

verità, almeno una mezz’ora e cominciamo a dire qualche cosa sulle altre forme di patologia, scusate, del metabolismo, dicevo

scusatemi perché siccome ho i denti larghi so che avete il problema dello schizzo delle prime file… cercherò di non avvicinarmi!!!

Allora la… che cosa vi volevo dire? Ah!! Le… vi volevo parlare di altre patologie dei carboidrati che ci possono essere. E allora

ora vi mostrerò in realtà l’unica veramente importante che dovete considerare, la galattosemia, perché può avere delle

conseguenze, può avere soprattutto delle gravi insufficienze a livello nervoso. Le altre due che vogliamo considerare sono la

fruttosuria essenziale e l’intolleranza congenita al fruttosio. La fruttosuria essenziale è un deficit anche qui trasmesso con carattere

autosomico recessivo della fosfofruttocinasi epatica: non avviene la fosforilazione del fruttosio nel fegato per cui non si forma

fruttosio 1 fosfato, quindi viene trattenuto nelle cellule epatiche e rimane nel sangue e poi viene viene viene riversato… E’ grave?

No, nessuno se ne frega niente! E’ completamente asintomatica, giusto vi può capitare andate a dosare l’enzima ma non ci sta…

ma non fa niente. Poi c’è l’intolleranza al fruttosio, in questo caso è un deficit che riguarda la fruttoso1fosfato aldolasi epatica.

Che cosa fa? Scinde il fruttosio1fosfato in diceraldeide e diossiacetone, vi ricordate, quella reazione finale da cui si hanno i…xxx

fosfati, da cui comincia l’utilizzazione, l’uso degli acidi tricarbossilici. E’una malattia… cioè una malattia?! E’ una condizione

diciamo un pochettino birbante, nel senso che voi pensate a una malattia che riguarda la glicolisi…se pensate a una glicogenosi

eccetera… no!... semplicemente emula gli effetti di una glicogenosi ma non perché non ci sia glucosio, ma semplicemente perché

non viene utilizzato bene! Quindi quello che succede è l’ ipoglicemia e ci può essere un danno epatocellulare, perché poi si può

avere a volte un accumulo di glucosio.

Invece il problema può esserci per questa malattia che è la galattosemia. Allora qui sono paragonati galattosio e glucosio. Sono

due fratelli quasi gemelli, se non fosse per questo benedetto ossidrile che si gira da una parte e dall’altra. Perché può dare

problemi? Innanzitutto qual è la fine che fa il galattosio? Il galattosio viene normalmente anch’esso fosforilato come ogni esoso

che si rispetti, diventa galattosio1fosfato; il galattosio1fosfato più il glucosio1fosfato viene poi successivamente utilizzato

essenzialmente come trasformazione a glucosio, cioè la cosa fondamentale è che deve avvenire un’azione di una epimerasi, che lo

porta, lo trasforma in glucosio, questo è il concetto fondamentale. Eh… si ottiene dal galattosio un composto che poi arriva al

glucosio, quindi il glucosio è quello che a noi serve. Voi immaginerete: “La galattosemia si ha perché non funziona l’epimerasi?”.

No! Non è l’epimerasi. Non è l’enzima che trasforma il galattosio in glucosio quello che ci manca; è invece un altro enzima e cioè

la galattosio 1 fosfato uridil transferasi, cioè quella che determina poi la fase, la trasformazione successiva in glucosio e la fase

precedente del fenomeno, cioè non è l’epimerasi quella che proprio trasforma ma è soprattutto la galattosio 1 fosfato uridil

transferasi quella che impedisce l’azione dell’epimerasi che può agire soltanto sull’UDP galattosio. A questo punto che cosa si

forma? Si forma un eccesso chiaramente di galattosio. Il galattosio 1 fosfato si accumula nelle cellule e causa un danno neuronale

ed epatico, ma soprattutto neuronale. Se la malattia non viene diagnosticata in maniera sufficientemente veloce, questo danno si

cronicizza, cioè voi potete arrivare ad avere un paziente, un piccolo paziente, che ha dei danni che si protrarranno cioè perché il

sistema nervoso non ha grosse possibilità di recupero, quindi si può avere molto velocemente una crisi convulsive, soprattutto

sono questi i segni che si presentano. Come lo fate a curare? Non si può curare neanche questo però quello che fate se ve ne

accorgete eliminate tutto quello che può contenere il galattosio. Dove sta il galattosio? Lo dice la parola stessa.[IN CORO: Nel

latte!] Quindi il bambino deve essere velocemente svezzato, o alimentato con quelle schifezze di latti tremende che in genere

alimentano… Si può diagnosticare con una relativa facilità perché si osserva subito una galattosemia e una galattosuria piuttosto

elevata e poi siccome il galattosio è un forte riducente può ridurre gli ioni metallici e indurre una reazione di viraggio di

colore,una nota così di laboratorio, ma nessuno di voi lo farà mai, voi prendete il sangue del bambino lo mandate in laboratorio, vi

diranno che c’è. La cosa che deve fare è vedere se c’è galattosuria e galattosemia. Qual è il meccanismo del danno? Lo dico,

questo è interessante, soprattutto vi riguarderà quando studieremo il diabete. Una delle conseguenze del diabete, voi sapete, è la

cataratta, oltre ai danni neuronali, è una conseguenza molto grave; qualcuno ha mai immaginato perché si ha la cataratta o i danni

102

neuronali nel diabete? [decontrazione delle proteine del cristallino…?] E’ imparziale… è parziale! Non è tanto questo, il danno

grave, il danno che tu c’hai grave, lì la xxx ci fa perdere la limpidezza, però c’è un processo di atrofia che riguarda non soltanto il

cristallino, ma riguarda anche le cellule neuronali, cioè c’è proprio morte cellulare. Chi è che porta la morte cellulare? Il sorbitolo.

In realtà l’origine di tutti i nostri guai è questo caspito di enzima, l’aldoso reduttasi, una molecola che altro non fa che donare

protoni, a chi si trova sotto, ma soprattutto agli aldosi, soprattutto ai composti a sei atomi di carbonio. E che fa facendo questo? Li

trasfoma da che erano zuccheri li trasforma in alcool, infatti nel caso specifico il D galattosio diventa Galattitolo, nel caso invece

di glucosio abbiamo la produzione di sorbitolo. Queste sostanze, a differenza del glucosio sono fortemente osmotiche, cioè

determinano innanzitutto un danno per denaturazione delle proteine che sono presenti nella cellula, ma un altro danno grave che

determinano è il danno osmotico, cioè siccome hanno un potere osmotico molto forte fanno entrare acqua nelle cellule, la cellula

si gonfia dopo di che defunge e muore. E questo è causa del danno che voi vedete appunto nel diabete, nel caso che vedete nella

galattosemia, un danno epatico, un danno all’occhio dovuto a morte notevole – una morte notevole, non è che la morte può essere

notevole – morte di un notevole numero di cellule.

I segni quali sono quelli clinici? Il bambino non cresce, il fegato… i segni più gravi che vi devono mettere in sospetto sono i

segni quando ci sono convulsioni che poi durante lo sviluppo si accentuano, questi bambini hanno un riflesso di moto alterato,

cioè tutte quelle caratteristiche, diciamo cognitive, che caratterizzano i primi mesi del bambino vengono fortemente ritardate. La

diagnosi ve l’ho detto come si fa: eh... galattosio nelle urine e il galattosio nel sangue, quella è la diagnosi di certezza. E con

questo anche la galattosemia è servita, quella che vi serve di più, vediamo un pochettino, volevo darvi alcuni spunti, uno su quello

che sarà il nostro futuro argomento che appunto vorrei cominciare a parlarvi del diabete, che cosa è il diabete; prima però di

andare al diabete – questa è l’epatomegalia che vedemmo nella galattosemia- prima di parlare del diabete, perché è così

importante studiare? Innanzitutto perché a differenza della galattosemia che è una cosa per pochi intimi, il diabete è un problema

sociale importante; il problema sociale è che una malattia estremamente diffusa: è una malattia che oscilla anche nella

considerazione: c’è chi considera questa una malattia con cui - e forse fa bene – bisogna convivere, proprio per la sua incidenza,

senz’altro persone ce l’hanno e queste persone ci devono pur campare in qualche modo. Però al di là di questi approcci ci sono dei

fatti estremamente gravi: il diabete è una malattia fortemente invalidante sia che si tratti di diabete di tipo 1, sia che si tratti di

diabete di tipo II che fondamentalmente è molto diverso, perché porta una serie di danni a breve e a lunga distanza,che sono

estremamente significativi, e che possono compromettere la vita delle persone, dei pazienti che ne soffrono. Allora ci sono alcune

cose, che prima di parlare di qualsiasi cosa riguardo al diabete, che vanno tenute in debita considerazione. La prima cosa è che il

glucosio non entra liberamente nelle cellule, perché il diabete che cos’è? E’ una malattia causata, a volte sembra strano ma uno

studente interrogato su che è il diabete a volte comincia a tergiversare, ma tu come fai a dire se uno è diabetico o no? E’ semplice.

Come si fa a dire se uno è diabetico o no? Semplicemente dosando la glicemia nel sangue, la glicemia nel sangue è una cosa da

studente fuori corso, cioè dosando la glicemia, o si dice glucosio nel sangue o la glicemia… Aaah… semplicemente dosando la

glicemia.Quando sale al di sopra di alcuni livelli – vedremo che cosa significa e quali sò ‘sti livelli – si può parlare di

iperglicemia, e tutto questo avviene perché esiste un sistema di trasporto del glucosio- il glucosio non entra liberamente nelle

cellule – che è mediato da regolatori, da trasportatori del glucosio, che vedremo sono diversi, e poi perché questo sistema, tutto il

trasporto, è legato, stimolato, fortemente da un ormone che è molto importante che si chiama insulina che è l’unico che ha un

effetto ipoglicemizzante, abbiamo ben 6 ormoni in grado di determinare un effetto iperglicemizzante e un solo ipoglicemizzante

che è l’insulina. I trasportatori sono questi che noi vediamo: vengono chiamati generalmente GLUT che sono i trasportatori del

glucosio. Ce ne sono cinque tipi, io ora ve li elenco poi andiamo a vedere quali sono gli effetti della glicemia. GLUT 1 e 3 sono

presenti in tutti i tipi cellulari, hanno una costante di uno millimolare per la concentrazione di glucosio nel sangue 4 e 8 quindi 1 è

abbastanza efficace per determinare il trasporto del glucosio e infatti determinano un trasporto continuo del glucosio dall’esterno

all’interno della cellula;

GLUT2 invece è solo presente nel fegato e nel pancreas endocrino e sono quelli che sono sostanzialmente i sensori cioè si attivano

solo quando la concentrazione raggiunge, essendo la loro Km notevolmente più elevata, si attivano solo quando diventa pericolosa

la concentrazione ; sono quelli da cui si ritiene venga attivata poi la secrezione di insulina. L’altro molto importante è il GLUT4

che sta nel muscolo e nel tessuto adiposo e che è quello che consente, pare abbia un ruolo particolare, nella patogenesi del diabete

che vedremo dopo; e poi c’è il GLUT5 che è molto importante che è quello che è necessario a livello dell’epitelio intestinale, per

garantire l’ingresso del glucosio che viene introdotto e viene assorbito a livello luminale, all’interno del sangue, è quello che

funge appunto, essendo in corrispondenza del polo vascolare delle cellule “bortate” (?) , “blusch borter” (?) del lume intestinale, è

quello che controlla l’assorbimento del glucosio.

Veniamo adesso un pochettino più al vivo del problema… un attimo solo …

Allora, tutto quello che vi volevo dire è che… volevo dirvi , l’argomento che dobbiamo affrontare, appunto il problema di una

notevole importanza che è quello del diabete. Il diabete è sinonimo, vi dicevo, essenzialmente di iperglicemia, sinonimo di

iperglicemia che si contrappone invece all’ipoglicemia, è abbassamento patologico della concentrazione del glucosio che avviene,

abbiamo detto quali possono essere le cause di ipoglicemia, oltre alla mancata introduzione, all’eccesso di alcuni enzimi del tipo

adrenalina, noradrenalina, e quindi a fenomeni tossici di vari motivi, l’ipoglicemia può essere legata a quelle malattie che vi

dicevo tipo la glicogenosi e malattie che riguardano comunque l’accumulo sostanzialmente di glicidi e loro precursori. Che cos’è

che controlla la concentrazione di glucosio? Diciamo che come vi dicevo ci sono cinque, qua sono solo quattro ma sono cinque, in

realtà, gli enzimi che controllano positivamente, vale a dire la noradrenalina ovviamente adrenalina,noradrenalina, glucosio,

cortisolo, l’ormone della crescita e un’iperglicemia può essere indotta talora anche dagli ormoni tiroidei, solo in alcuni casi

particolari. C’è un solo enzima, eh… scusatemi, solo un ormone che riesce efficacemente a determinare l’abbassamento della

concentrazione di glucosio nel sangue, è l’insulina. Quindi, vedete, la concentrazione del glucosio si gioca su due fattori

sostanzialmente, sostanziali: la insulina e i trasportatori del glucosio, se non ci fossero questi noi saremmo un barattolo di

marmellata, zucchero da tutte le parti…, essenzialmente l’insulina e i trasportatori sono quelli che abbassano la concentrazione del

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glucosio. Abbassano la concentrazione del glucosio, non vi spaventate, poi passo avanti, non vi allarmate, la concentrazione del

glucosio quindi, viene controllata dall’insulina e come è che si controlla? Facendo sparire? No! Non è esattamente così!

Semplicemente, molto spesso è un gioco di ripartizione, ‘sto glucosio che è presente nel sangue viene fatto passare all’interno

delle cellule, quindi noi ci troviamo di fronte a questa situazione: nei soggetti diabetici noi abbiamo un soggetto che è pieno di

glucosio nel plasma, però se andate a dosare il glucosio all’interno delle cellule, ammesso che si potesse fare, insomma, si

potrebbe anche fare, ma non è il caso, voi trovereste una situazione di carenza di glucosio. Quindi il quadro che vi dovete

immaginare è questo, quando io c’ho un soggetto diabetico tengo una persona pieno di glucosio nel plasma, con pochissimo

glucosio utilizzabile per questa cosa all’interno delle cellule… questo anche ve lo faccio vedere … scusate… vi parlo ora, prima

di andare a parlare di iperglicemia, andiamo con ordine, le cose ce l’ho su un file zippato… ehm ehm… bloccato… non ho potuto

modificare l’ordine delle cose, mi è stato gentilmente fornito dall’ex proprietario, volevo mostrarvi invece il concetto di

iperglicemia ipoglicemia, l’iperglicemia associata al diabete, l’ipoglicemia abbiamo visto per vari motivi. Un’ipoglicemia si ha

quando si ha un afflusso di glucosio evidentemente inferiore al consumo di glucosio stesso, meno di quanto se ne consuma; quali

possono essere le cause di ipoglicemia? A parte le glicogenosi e quelle altre patologie, galattosemia essenzialmente, che abbiamo

visto prima, altre cause di ipoglicemia possono essere uno i farmaci, farmaci che a volte uno prende proprio per facilitare

l’ingresso del glucosio nelle cellule e per ridurre la concentrazione del glucosio nel plasma; tutte le azioni sono drammaticamente

peggiorate dall’alcool, l’alcool infatti in una persona che sta male e sta in una situazione di ipoglicemia ci date l’alcool e gli date

la botta finale, però ci sono alcune sostanze utilizzate in terapia, insulina e solfonilurea che sono delle sostanze normalmente

utilizzate per abbassare la concentrazione di glucosio. L’ipoglicemia la potete avere, vi pare strano, anche nell’insufficienza

epatica, nell’insufficienza cardiaca, deficit della funzione renale, nella sepsi, state attenti una sepsi a volte potete fare brutte figure

con colleghi, la sepsi induce una prima fase di iperglicemia in genere, se voi prendete una persona con una bella colecisti, un

flemmone, una roba del genere voi vedete e dite “oh! Tiene pure il diabete” e invece no è un’iperglicemia normale, però se va

avanti e la sepsi progredisce verso una fase diciamo definitiva, setticemia, uno dei segni che vedete è un’ipoglicemia terribile; poi

deficit ormonali chiaramente, se tutti gli ormoni iperglicemizzanti vengono a mancare evidentemente causano una ipoglicemia, se

manca l’adrenalina c’è ipoglicemia, glicocorticoidi la mallattia di Addinson, l’ipoglicemia è uno dei segni caratteristici della

malattia di Addinson, che voi forse avete già sentito parlare nel deficit appunto della corticale del surrene, nell’iperinsulinismo

endogeno, in alcune forme di autoimmunità soprattutto anticorpi contro i trasportatori, contro l’insulina e il suo recettore, ma

sono cose più uniche che rare, cioè diciamo sono piuttosto… ehh…

Quali sono i segni della ipoglicemia? Come ve ne accorgete? A quest’ora qualcuno di voi avrà avuto anche a me capita spesso,

fenomeni di questo genere. Convulsioni, debolezza anche è un fenomeno che può essere piuttosto, convulsioni è un altro segno di

ipoglicemia, vi ricordate una volta al posto dell’elettroshock si usava lo shock insulinico per indurre le convulsioni; disturbi visivi,

perdita di coscienza e beh questa è la fine proprio, diciamo che pone fine a ogni discussione . Altri segni sono ad esempio le

palpitazioni nel cardiopalma (?), tremori anche ,sono legati ma diciamo non hanno una base fisiopatologica diretta connessa con

l’ipoglicemia ma hanno un’origine essenzialmente neurologica.

Invece l’iperglicemia e il diabete. Mo’ vi lascio la definizione di diabete e poi la settimana prossima… Lunedì o Mercoledì non so

quando devo venire… Mercoledì c’è ancora lezione? Vabbè Mercoledì insomma ci diamo gli auguri di buona pastiera e buona

Pasqua. L’iperglicemia si ha invece quando l’afflusso di glucosio è superiore all’utilizzo di glucosio. Secondo voi il diabete è una

malattia da deficit di utilizzo di glucosio o una malattia da iperafflusso di glucosio? Deficit forzato chiaramente, non è che quello

decide, deficit forzato perché o l’insulina o il trasportatore del glucosio o il recettore dell’insulina, ma diciamo che l’insulina và, la

penetrazione all’interno di cellule tale da essere utilizzato non è adeguata. A questo punto voi mi direte “Quand’è che posso dire

che una persona è diabetica?” E questa è la domanda che a volte si fa all’esame e non sempre… eheh… E’ diabetico è un soggetto

che presenta una concentrazione di glucosio ovvero glicemia superiore a 126 milligrammi per decilitro, non ve lo scordate, in

almeno due determinazioni a digiuno. Cioè non basta che uno va un giorno tiene 126 e voi dite : Vabbè tiene il diabete.

Innanzitutto siate sicuri che è a digiuno, poi un’altra cosa che dovete assicurarvi è che venga fatta in condizioni diverse perché ci

possono essere condizioni che inducono una resistenza all’azione della insulina o un’iperglicemia comunque determinata e in

questi soggetti un solo giorno potrebbe avere anche più di 130 ma non in giorni diversi a una certa distanza; se il soggetto presenta

126 in due diverse condizioni niente da fare, quel soggetto è diabetico. Ed è proprio diabetico conclamato perché se voi andate a

vedere ci sono dei criteri per determinare il diabete anche quando non si hanno così allarmanti, 110 contigui, 105, facendo quella

che si chiama curva di Karp (?) . Alla base di tutto questo anche se si cerca spesso di caricare il significato dell’insulina, l’insulina

è realmente la vera causa del diabete, il diabete gravita intorno all’insulina, questi sono i due signori che l’hanno scoperto e hanno

salvato la vita a milioni, letteralmente a milioni di persone. Questo cane che vedete qua sotto teneva il diabete, non so se

gliel’hanno fatto venire loro oppure sta povera bestia era già … si vede dalla faccia un po’ depressa. L’insulina. L’insulina viene

prodotta dalle cellule beta del pancreas ed è quella verde, differisce dal glucagone,cioè del glucagone se ne fa molto di meno

cellula alpha, e poi la somatostatina, nessuno ci pensa mai, viene prodotta dalle cellule del pancreas,come vedete sono quelle isole

azzurre, che producono anche il polipeptide pancreatico, ma come vedete la specialità della casa della cellula beta è di produrre

l’insulina e il diabete è una malattia direttamente legata all’insulina.

Questo e più di questo ne parleremo la prossima volta anche perché ho perso la voce e comincio a sragionare.

Xxx: parola che non si capisce (?):parola incerta 104

19.03.08

Diabete mellito: perché si studia il diabete mellito in patologia generale? (sarà poi un argomento tipico della clinica medica e dei

corsi successivi) Perché il diabete mellito rappresenta il prototipo di una alterazione metabolica importante di cui non è ben chiara

la patogenesi. Voi potreste obiettare che la patologia generale si occupa dei meccanismi generali di malattia e il diabete è invece

una malattia specifica. In realtà il diabete rappresenta un tipico caso di malattia metabolica molto grave caratterizzata da una

disglicemia, ovvero una alterazione della glicemia, di cui non è chiara la patogenesi; fa capire quanto è importante il metabolismo

glicidico x tutto l’organismo, interessa molti organi. Ora è abbastanza nota la sequela di eventi ma è una malattia in cui si arriva a

questo risultato finale (alterazione della glicemia) attraverso meccanismi patogenetici complicati che coinvolgono vari

meccanismi.

Questa definizione vedete e scordatevela perché è abbastanza vecchia e dice che “il diabete è una malattia cardiovascolare che si

diagnostica valutando la glicemia”, perché chi sopravviveva col diabete presentava soprattutto sintomi di natura cardiovascolare,

le complicanze + importanti sono la micro- e la macro-angiopatia diabetica e in generale disturbi della funzione vascolare.

Oggi come si fa a diagnosticare il diabete, chi è il diabetico? Una persona sofisticata risponde che è una persona che presenta

alterazioni dell’insulina, che ha dei problemi sistemici che ha sete e urina molto (poliuria e polidipsia); in realtà il dato 105

fondamentale è uno: il diabetico è un soggetto (e vi capiterà di vederne a centinaia durante la vostra carriera) che ha una

iperglicemia a digiuno e dopo mangiato ancora + alta. Fino ad una ventina di anni fa si diceva che il diabetico era uno che aveva

una glicemia a digiuno superiore a 140; ci si è accorti che era decisamente ottimistica questa cosa, quindi bisognava sottrarre tutta

la deviazione standard 10% - 14% e si è arrivato a questo numero: un diabetico è una persona che ha una glicemia a digiuno

superiore a 126 mg/dl in due successive determinazioni e possibilmente in giorni diversi (può succedere una sindrome da

sfogliatella che uno ha mangiato e non ha metabolizzato bene e si trova 120-130 il giorno dopo a digiuno). Questo sia nel plasma

venoso (quello solitamente utilizzato), sia nel plasma capillare, nel sangue intero i + severi abbassano ulteriormente questo limite

a 110. Molti non si accontentano di questo, ad una persona che ha 105-110-120 continuamente fanno fare una ulteriore indagine:

curva da carico da glucosio o glicemia post-prandiale: si prende il soggetto, gli si dà una dose di glucosio pari ad un grammo x

chilo (spesso si danno 65-70g di glucosio che può essere eccessiva x le donne e scarsa x gli uomini) si attende e si vede la sua

glicemia dopo 2 ore, se superiore a 200, anche se non ha i 126 a digiuno è questa la vera diagnosi: è affetto da diabete. Il

parametro 200 oscilla a seconda del campione di sangue che viene adoperato ma il dato fondamentale è 200.

Questa è importante x distinguere la situazione di diabete, quella di intolleranza (prediabete) e la situazione di benessere con

scarsa capacità di metabolizzare il glucosio in condizione di non diabete; infatti vedete che con valori inferiori a 126 ma con una

glicemia tra 140 e 180 (dopo 2 ore dal carico di glucosio) voi non potete parlare di situazione di benessere ma di alterata

tolleranza al glucosio. Al di sotto di 140 invece, con una glicemia a digiuno piuttosto alta, tra 100-110-125 si parla di incapacità di

metabolizzare efficacemente, rapidamente il glucosio, quindi mi parlate di una alterata glicemia a digiuno. Tutto questo tipo di

determinazioni si fa normalmente nelle donne gravide dove spesso ci sono segni di intolleranza al glucosio: bisogna capire se sta

sviluppando diabete, a volte si parla proprio di diabete gravidico che regredisce dopo il parto, o se è una intolleranza al glucosio –

davvero molto frequente- questo lo capite con la curva da carico; quando la glicemia a digiuno è ballerina voi a seconda se è 200:

diabete, 140-180: intolleranza, quindi situazione di allarme, inferiore a 140 situazione di benessere che si può connotare con una

alterata glicemia a digiuno in condizioni fisiologiche particolari (x esempio durante la gravidanza, o in situazioni di stress o in

situazioni di esiti di malattie infettive).

In realtà il diabete mellito, per dare una definizione un po’ + moderna, è sicuramente una sindrome metabolica caratterizzata da

una eccessiva glicemia, quindi eccessivi livelli di glucosio nel sangue cui non corrisponde un’adeguata utilizzazione del glucosio a

livello delle cellule, perché le cellule non riescono ad assorbire il glucosio presente nel sangue; la chiave di volta è appunto

questo: il passaggio del glucosio da fuori le cellule al loro interno; chi fa tutto questo? E’ un ormone che si chiama insulina. Tutta

la fisiopatologia del diabete gravita attorno a questo ormone e alla sua attività. Ci possono essere sostanzialmente 2 condizioni:

poca insulina (deficit assoluto di secrezione insulinica), oppure l’insulina c’è, ma non si vede dal punto di vista funzionale (c’è

una riduzione della sua efficacia biologica).

Funzione dell’insulina: è l’unico ormone ipoglicemizzante, ce ne sono ben 5 in grado di iperglicemizzare, l’insulina fa abbassare

la glicemia con un meccanismo semplice: fa passare il glucosio all’interno delle cellule; una volta all’interno delle cellule fa si che

il glucosio o venga immagazzinato sottoforma di polimeri non osmoticamente attivi (glicogeno) oppure fa in modo che venga

demolito x la produzione di energia; se l’energia non serve viene immagazzinato soprattutto sotto forma di lipidi. Questo è il

motivo x cui si può arrivare in presenza di normo o iper-insulinemia e in presenza di elevati livelli di glicemia dovuti ad eccessiva

alimentazione si può arrivare all’obesità e quindi all’aumento della massa grassa assoluta. Questi sono i livelli di glicemia in

condizioni normali: da 70 a 90 a digiuno, dopo mangiato fino a 140-150, dopo un paio d’ore torna a valori normali (inferiori a

110).

Nei diabetici moderati, cosa che ricorre frequentemente nelle civiltà civilizzate, occidentali, la glicemia oscilla dai 140 ai 180 (con

il picco dopo mangiato), una glicemia di 140-150 è una caratteristica del diabete di tipo II ed è una condizione di solito controllata

con ipoglicemizzanti orali ed è una situazione ancora governabile; la curva da carico del diabetico grave si connota x 2

caratteristiche: parte da valori molto alti: anche a digiuno 180-200, ma poi conserva x ore e ore livelli molto alti di glicemia

superiore ai 300-350 con tutte le conseguenze del caso. Il concetto di diabete, scritto su tutti i libri di patologia generale, viene da

una parola greca: διαβαίνω = passare attraverso, è caratterizzato fondamentalmente da poliuria. Nel diabete mellito si hanno urine

dolci, nel diabete insipido c’è insufficienza di ADH e quindi non riassorbe l’acqua a livello dei tubuli contorti distali e collettori e

fa urine molto diluite. Due segni fondamentali che si associano al diabete sono poliuria e polidipsia (aumentata sete); nel diabete

si urina molto perché superati i 180 mg/dl di glicemia, ovvero la soglia renale del glucosio, quest’ultimo rimane va nelle urine e

aumenta la carica osmotica dell’urina e l’acqua viene richiamata fuori dallo spazio interstiziale del nefrone e viene eliminata nelle

urine. Chiaramente x ripristinare quest’acqua che viene persa si ha la sete. Nel diabete insipido è l’ormone che controlla il

riassorbimento di acqua a livello del tubulo contorto distale e collettore che viene a mancare e anche in questo caso il soggetto

urina moltissimo (invece di 1,5 l va dai 20 ai 30 l al giorno) e chiaramente deve ripristinare il patrimonio idrico che perde bevendo

continuamente. I meccanismi sono fondamentalmente diversi ma la caratteristica fondamentale comune è la poliuria.

Diabete mellito: c’è iperglicemia x l’incapacità di utilizzare il glucosio a livello cellulare, x cui resta nel sangue e si accumula

dando degli effetti tossici, mentre all’interno abbiamo la situazione opposta: mancanza di glucosio utilizzabile x le reazioni

metaboliche. Tutto ciò gravita attorno all’insulina: quando è matura è formata da 2 catene: la β (oppure B) e l’α (oppure A); tra i 2

c’è il connecting peptide o peptide di connessione ed è importante perché quando voi l’andrete a dosare, nelle forme + gravi di

diabete, soprattutto nel tipo I, vi accorgete dell’aggravarsi della malattia dal fatto che il peptide di connessione inizialmente si

trova, ciò significa che viene sintetizzata l’insulina, quando invece si va + avanti nelle fasi di malattia e il peptide C scompare

significa che le cose stanno andando male e non c’è + attività sintetica o perché sono scomparse le cellule insulino-dipendenti o

perché è successo qualche altra cosa. Le reazioni indotte dall’insulina sono fondamentalmente anaboliche, cerca di far guadagnare

energia e di utilizzare glucosio perché la sua funziona consiste nel rimuovere il glucosio dal circolo facendolo entrare nelle

cellule; entrato nelle cellule, dato che questa cellula non può avere glucosio all’infinito, quindi il glucosio viene utilizzato x la

sintesi del glicogeno, una parte viene utilizzata x tesaurizzare le riserve energetiche, quindi conversione del glucosio in lipidi, gli

106

acidi grassi a loro volta vengono utilizzati x il metabolismo energetico e possono essere convertiti in lipidi, infine attiva la

captazione degli amminoacidi a livello del fegato e del muscolo (ma soprattutto del fegato) e quindi stimola la sintesi proteica.

Quando non c’è insulina si attiva la gluconeogenesi perché manca l’azione di captazione; quindi c’è una doppia azione deleterea x

la mancanza di insulina che è l’attivazione della gluconeogenesi (formando glucosio da substrati non glicidici) e manca la

captazione di amminoacidi da parte di fegato e muscolo che vengono poi utilizzati x la sintesi proteica. Tutto questo avviene

praticamente in quasi tutti gli organi ma ci sono organi particolari. Dovete distinguere organi insulino-dipendenti da organi

insulino-indipendenti che sono fondamentalmente il SNC e parzialmente il fegato; sono molto dipendenti il muscolo e il tessuto

adiposo. La prima cosa da considerare è che non è vero che non facendo entrare l’insulina il glucosio nelle cellule non faccia

utilizzare da nessuna cellula il glucosio; in alcune cellule vi entra indipendentemente dall’insulina. Il grosso delle cellule però

necessitano di insulina x poter utilizzare il glucosio. L’insulina a livello del muscolo e del tessuto adiposo stimola il trasporto del

glucosio attraverso la membrana, stimola la lipogenesi (nel fegato e nel tessuto adiposo) e la glicogeno sintesi (nel muscolo e nel

fegato). Sia nei tessuti insulino-dipendenti che in quelli insulino-indipendenti stimola la sintesi proteica; in quelle insulino-

dipendenti stimola anche la captazione degli amminoacidi, stimola in maniera specifica l’espressione genica, inibisce l’apoptosi e

stimola la sintesi del DNA; l’insulina è un vero e proprio fattore di crescita: x cellule in coltura è quasi sempre indispensabile

aggiungere insulina altrimenti è impossibile la sopravvivenza perché non captano gli amminoacidi, non trasporta bene il glucosio

etc.

L’insulina è un ormone polipeptidico (proteico) e x definizione non può entrare nelle cellule. C’è un recettore di membrana con

attività tirosin chinasica intrinseca ed è un recettore complicatissimo (è un prototipo delle tirosin chinasi legate al recettore) che

controlla funzioni molto importanti attraverso l’attivazione di varie cascate di trasduzione del segnale. Proteine la cui trascrizione

è attivata dall’insulina: tirosinaminotrasferasi, fosfoenolpiruvicocarbossichinasi, acido grasso sintetasi, piruvato chinasi etc. alcune

sono anche proteine secrete: albumina, amilasi, globulina, proteine coinvolte nella riproduzione: allalbumina? e caseina, proteine

strutturali: proteina detta del cristallino?, altre proteine che sono normalmente controllate. Tutte queste sono controllate

dall’azione biochimica specifica del recettore dell’insulina che ha vari domini, è costituito da 2 catene α e 2 catene β, le prime

sono prevalentemente extracellulari e legate da 2 ponti disolfuro, il sito di legame dell’insulina è probabilmente corrispondente

all’estremo amminino-terminale della catena α. Queste a loro volta sono legate attraverso ponti disolfuro a 2 catene che sono trans

membrana e in gran parte intracellulari che sono le catene β. Le catene β sono le + importanti x la funzione del recettore e anche x

la trasduzione del segnale perché sono quelle dotate di attività tirosin-chinasica, ha vari bersagli e sono quelle + soggette a

regolazione estrinseca da parte di vie di trasduzione attivate da altri fattori di crescita perché c’è un interplan – relazione continua

tra i segnali attivati dall’insulina e i segnali attivati da altri fattori di crescita. Sono molto importanti nella patogenesi di una forma

particolare di diabete che è quello di tipo II. Esistono vari siti di fosforilazione, non solo di auto fosforilazione ma anche siti di

fosforilazione da parte di chinasi di tipo diverso. Guardando un diagramma: il recettore dell’insulina è molto simile al recettore

dell’EGF e funzionano in maniera assimilabile, poi c’è il recettore delle LDL, molto ricco nel dominio esterno e molto breve in

quello interno e poi c’è un oncogene: ERB-b che corrisponde al recettore dell’EGF troncato del dominio che lega il ligando;

quindi struttura generale delle tirosin-chinasi: dominio esterno, dominio transmembrana e dominio citoplasmatico ad attività

tirosin chinasica. Quelle che hanno una funzione ormono-regolata hanno un dominio esterno che viene attivato dal legame col

ligando e determina una modificazione allosterica tale che l’attività chinasica venga attivata.

Che succede quando l’insulina arriva dall’esterno e attiva il recettore: prima di tutto c’è auto-fosforilazione e cross-fosforilazione

(le catene si fosforilano l’un l’altro), c’è anche la possibilità di fosforilare quelle catene che sono immediatamente vicine; l’attività

chinasica riconosce questi siti e li fosforila in una posizione specifica che sono vari residui di tirosina, sono almeno 3 residui che

si possono fosforilare..

Le fosforilazioni in generale possono essere su serina treonina e tirosina (alcuni parlano anche di istidina ma è meno importante);

nella trasduzione del segnale le fosforilazioni sono in tirosina, poi diventano in serina e treonina; x esempio le chinasi della

famiglia non recettoriale SRC (pronunciato sarc) fosforila i suoi substrati in tirosina, queste a sua volta si agganciano ad altre

proteine arrivando a ras che scambia GDP con GTP, una volta attivo acchiappa RAS (serino-chinasi) e se lo trascina sulla

membrana e qui ras fosforila MEK che fosforila ERK e così via; da RAS in poi si va x serine, fino a ras le fosforilazioni sono

prevalentemente in tirosina perché? Perché la fosfotirosina si lega con i domini SH2 (SRC omology domain) delle altre proteine.

In altre parole la fosforilazione in tirosina rende le proteine azzeccose, si legano tra loro.

Quando si attiva il recettore dell’insulina e si fosforila in tirosina ha 2 attività: questi residui di fofotirosina gli consentono da una

parte l’attivazione cinetica della chinasi, questa va su IRS-1 (insulin receptor substrate one), uno dei + importanti substrati del

recettore dell’insulina, d’altra parte le consente di interagire con quella proteina che si chiama SHC (pronunciata scic). SHC è un

adattatore piena di domini SH2, quindi una volta fosforilata interagisce con tutte le proteine che ha a disposizione, nel caso

specifico interagisce con le tirosine del recettore dell’insulina e attiva a questo punto uno scambiatore di nucleotidi guanosinici

che si chiama GRB2 (pronunciato gherb2), fa coppia con SOS, il quale va su RAS che viene attivato e porta il flusso di segnali

verso il nucleo. Invece IRS-1 viene attivato x fosforilazione dal recettore dell’insulina e va su una proteina molto importante la

fosfatidilinositolo 3 chinasi che controlla il metabolismo dei fosfoinositidi: prende il fosfoinositolo 4,5 difosfato e lo trasforma in

fosfatidilinositolo trifosfato, questo va ad attivare altri segnali che sono quelli responsabili degli effetti biologici: lipogenesi,

trasporto del glucosio, sintesi del glicogeno, sintesi delle proteine, trascrizione genica. Arrivano i segnali da 2 vie: dalla via di IP3

chinasi e dalla via delle MAP chinasi (ERK). Una delle due vie attraverso RAS e RAF va su MAP chinasi che attiva il fattore di

trascrizione AP-1 e promuove la sintesi di proteine specifiche; le vie controllate da IP3 chinasi attivano un enzima che si chiama

PDK1 (phospholipid dipendend kinase), questa si attiva e va ad attivare AKT (o protein chinasi B - PKB) e questo a sua volta va

su altri substrati: S6chinasi (importante x la sintesi di proteine), recettore della rapamicina (farmaco immunosoppressore che in

genere viene utilizzato per prevenire la reazione di rigetto da parte dell'organismo in caso di trapianto d'organo o di midollo), le

protein chinasi C atipiche e determina gli altri effetti: sintesi del glicogeno, perché inibisce la glicogeno sintetasi chinasi 3 β; 107

invece le protein chinasi C atipiche (α e β sono le tipiche, ζ ι κ λ sono atipiche) controllano il trasporto del glucosio e regolano

negativamente l’attività dei recettori dell’insulina.

Esistono sostanzialmente 2 tipi di diabete: uno in cui non si produce + insulina perché sono distrutte le cellule β, ciò x 2

meccanismi: uno genetico ed uno immuno-mediato (in realtà i 2 meccanismi si fondono). I soggetti che presentano un particolare

aplotipo del complesso maggiore di istocompatibilità, x una serie di fenomeni, c’è una transizione self-non self di alcuni

determinanti di membrana delle cellule β del pancreas; quindi queste cellule vengono completamente distrutte dal sistema

immunitario sia x via cellulare, attraverso i macrofagi e i linociti T-killer, sia x via umorale (anche se in quantità minore, poiché

vanno contro proteine prodotte dalle cellule β, ma non sono loro la causa peggiore della distruzione).

E poi il diabete di tipo 2, che vedrete molto + frequentemente, è il diabete delle persone grasse, obese, di una certa età; l’insulina

questi soggetti ce l’hanno ed all’inizio della loro storia clinica ne hanno anche tanta; quindi non è la mancanza di insulina il

problema ma la sua inefficacia. Anche qui c’è un substrato genetico importante che può portare o una resistenza periferica

dell’insulina o può portare ad una alterazione della secrezione. Molte delle persone che hanno sviluppato un diabete insulino-

indipendente in tarda età poi alla fine si vanno a fare l’insulina perché è l’unico modo x controllarlo efficacemente. Quindi

all’inizio c’è molta insulina e c’è anche una situazione di compenso, alla fine questa situazione non esiste +, c’è proprio un danno

delle cellule β, x cui l’insulina c’è ma è poca.

Il tipo I è definito anche infantile o magro (i soggetti colpiti sono spesso ridotti all’osso), il tipo II anche della maturità o diabete

adulto o florido.

Alcuni bambini dopo una parotite virale (orecchioni) o un’influenza iniziano a bere ed urinare molto, dimagriscono finchè un

giorno non vanno in coma e vi accorgete che hanno il diabete di tipo I.

Il diabete di tipo II colpisce persone che sono state sempre molto attive a tavola e la fame continua anche col diabete.

Poi c’è anche un altro tipo che si chiama mody (Mature Onset Diabetes of the Young) ovvero diabete insulino dipendente a

comparsa nell’età matura.

Differenza fisiopatologica tra diabete tipo I e tipo II: uno dei segni distintivi è la curva di concentrazione dell’insulina, il soggetto

normale quando mangia ha una immediata secrezione di insulina che non è legata all’insulina di nuova sintesi ma è insulina

accumulata nei granuli di secrezione delle cellule β, siccome c’è un sensore del glucosio, appena la glicemia sale si scatena la

secrezione di insulina, il glucosio entra rapidamente nelle cellule per cui la curva del glucosio scende; a questo punto questa stessa

insulina evoca la sintesi di nuova insulina e quindi voi avete che la discesa non è brusca ma c’è questa seconda spalla dovuta alla

insulina di nuova sintesi. Nel diabetico di tipo II invece, la mancanza della prima secrezione fa in modo che non ci sia questo

picco, ma compare solo questa seconda spalla molto + lungo e + basso. Questo invece è un diabetico di tipo I che praticamente

non ha cellule β e non ha nessuna secrezione di insulina. Nel diabete di tipo II manca l’insulina preformata perché col tempo si

perde l’efficacia del sensore del glucosio, non c’è percezione dell’aumento della glicemia e quindi non c’è lo scaricamento

dell’insulina accumulata, ma del resto l’insulina accumulata è poca perché non essendoci questo fenomeno non ha tempo di

accumularsi, si sintetizza, si accumula all’interno e viene secreta lentamente, quindi c’è solo un secondo picco che corrisponde di

fatto alla insulina di nuova sintesi. Nel diabetico di tipo I ovviamente non c’è nessun picco di insulina.

Diabete di tipo II – di gran lunga quello + diffuso e quello che ha l’andamento + cronico, solitamente il soggetto muore x

complicazioni vascolari legate al diabete, che sono dovute sia alla mancanza di insulina che alla elevata glicemia. Lo troverete in

persone che fino a 45-50 anni non hanno avuto problemi di glicemia, diranno di avere la bocca secca, che hanno sete

continuamente, avolte possono avere già qualche piccola complicanza di tipo vascolare. Sono persone quasi sempre obese e di una

certa età, è una malattia piuttosto diffusa. Le cause non sono ben determinate (a differenza del diabete di tipo I), spesso vedete il

diabete di tipo II nei soggetti obesi, che spesso hanno una massa enorme di grasso; il tessuto adiposo è insulino indipendente,

quindi si sviluppa una forte domanda di insulina, l’adipe che ha maggiore necessità di insulina è un adipe di tipo particolare:

quello intorno alla pancia. L’enorme espansione della massa grassa unita ad una iperglicemia (dato che x essere diventato obeso ha

dovuto mangiare molto e spesso), in un primo momento a questa grossa domanda corrisponde una ipersecrezione; c’è un

momento in cui questo soggetto non è x niente diabetico, anzi ha una situazione di normo-glicemia e di iper-insulinemia che porta

all’internalizzazione dei recettori, i quali stimolano il trasporto del glucosio e fanno internalizzare oltre al glucosio i recettori

stessi. Ciò comporta un aumento della domanda di insulina (dato il minor numero di recettori x l’insulina sulla cellula); x avere lo

stesso effetto biologico serve + insulina. Fino ad un certo punto il pancreas reagisce positivamente secernendo sempre + insulina,

ad un certo punto però non ce la fa +, l’insulina comincia a scendere, il tessuto periferico è diventato refrattario perché ha una

riduzione del numero dei recettori ed è resistente x altri motivi che adesso vedremo. Quindi ad un certo punto l’insulinemia tende

a scendere, mentre x il glucosio prima si ha una forma di intolleranza, poi diventa diabete vero e proprio. E’ soprattutto la

presenza di particolari tipi di recettori che ha quel tipo di tessuto adiposo a determinare questo fenomeno, mentre in altri casi

magari non è così evidente, però ci saranno altre cose; se le cose stessero esattamente così, tutti i chiattoni dovrebbero essere

diabetici e invece x fortuna non è così, così come è vero che persone non obese possono sviluppare il diabete di tipo II. Come lo si

spiega? Le cose sono + complicate, probabilmente ci sono una serie di mutazioni di proteine, in queste persone che sviluppano il

diabete esiste una predisposizione che è causata talvolta neanche da mutazioni, ma da polimorfismi particolari di proteine

coinvolte nella risposta all’insulina: la prima naturalmente può essere il recettore dell’insulina, poi il substrato del recettore

dell’insulina, poi tutte le proteine coinvolte nel trasporto e nella redistribuzione del glucosio (il trasportatore insulino-sensibile del

glucosio), la glicogeno sintetasi, la proteina rad (Ras-Associated with Diabetes,proteina appartenente alla superfamiglia Ras,

sovraespressa in pazienti con diabete tipo 2) che vi ho fatto vedere prima. Sono state descritte molte mutazioni su tutta la

molecola del recettore dell’insulina, su tutte e tre le regioni. E’ stato ipotizzato che forse in queste forme di insulino-resistenza,

come x esempio x la sindrome di Reichstein x la resistenza al cortisone, ci fosse una mutazione del recettore, come nello

pseudoipoparatiroidismo; in realtà non + del 3% dei casi di diabete di tipo II sono da attribuirsi al recettore x l’insulina; altri geni

coinvolti sono i geni del sensore del glucosio, tra questi il trasportatore del glucosio delle cellule β delle isole di Langherans 108

(GLUT-2) e la glucochinasi che ne accelera l’utilizzazione, gli enzimi coinvolti nella sintesi e nella liberazione di insulina,

presenti nei mitocondri, mutazioni dell’insulina, poi altre proteine: l’amilina, il GLP recettore (Glucagon-Like Peptide- recettore

simile a quello del glucagone) la proteina che regola la glucochinasi nelle isole di Langherans: sono tutti geni potenzialmente

coinvolti nella patogenesi, le uniche veramente importanti sono quelle che riguardano o il recettore dell’insulina o il sensore

(GLUT-2) del glucosio; ma tutte le altre sono situazioni che si accumulano, non c’è una mutazione responsabile della malattia.

Il trasporto del glucosio avviene attraverso un meccanismo attivo, come avviene? L’insulina si lega al suo recettore, il quale

trasduce il segnale e attiva delle proteine all’interno della cellula, che sono i trasportatori del glucosio, a spostarsi verso la

membrana della cellula, a questo punto si fonde con la membrana ed espone all’esterno i trasportatori, cioè i canali attivi di

trasporto del glucosio. Una volta che viene fatto trasportare il glucosio l’insulina si dissocia dal proprio recettore, si spegne il

segnale ed i siti di localizzazione del trasportatore del glucosio vengono internalizzati e passano all’interno. Quello che si pensa,

quando viene sfruttato eccessivamente questo meccanismo, è che questi canali, insieme al recettore dell’insulina vengono tutti

quanti internalizzati e questo determinerebbe lo sviluppo dell’insulino resistenza. Ci sono vari tipi di trasportatori del glucosio (4

tipi), a noi interessano soprattutto GLUT-4 (presente sulle cellule bersaglio dell’insulina) e GLUT-2 (che si trova a livello delle

cellule β del pancreas e che agiscono da sensori del glucosio).

L’attivazione indotta dall’insulina di IRS (da 1 a 4 ma ci interessa soprattutto l’1) porta all’attivazione di IP3 chinasi che libera

fosfatidilinositidi, attiva la via di PKB (AKT) e poi c’è GLUT-4 che va sulla membrana.

Ognuna di queste vie può essere sede di mutazione che può portare allo sviluppo del diabete di tipo II, ma possono essere

modificati dall’azione di varie componenti che si possono determinare. Il risultato comunque è questo: che nel diabete di tipo 2

noi abbiamo da una parte una resistenza all’insulina x down-regolation dei recettori, dall’altra avremo alla fine una diminuita

secrezione di insulina x desensibilizzazione o x esaurimento delle β cellule.

Il risultato finale è l’iperglicemia; nel diabete di tipo 2 non c’è carenza di insulina, anzi in un primo momento è aumentata; con

l’andare del tempo però questa insulina comincia a scendere, questo ha delle conseguenze perché nella prima fase di

insulinizzazione (quella che c’è nel soggetto normale ma che manca nel diabetico di tipo 2) abbiamo il blocco della

gliconeogenesi, che è un fatto molto importante e l’attivazione della glicogeno sintesi e quindi l’immagazzinamento del glucosio

in glicogeno, inoltre c’è il feedback positivo insulino-insulinico x cui si ha il secondo picco che influisce sulla seconda fase di

secrezione; x cui mentre è + breve nel soggetto normale la secrezione di insulina che si spegne con l’abbassarsi della glicemia, nel

soggetto di tipo 2 c’è quella bella palla lunga della secrezione di insulina che è legata al fatto che è alerato questo feedback

insulino-insulinico perché manca la prima fase della secrezione. I pazienti con diabete di tipo secondo presentano una alterazione

della secrezione insulinica e si può avere solo la seconda fase, bassa insulinizzazione epatica ed elevata glicemia.

02.04.08

Il Diabete è una sindrome metabolica caratterizzata da una terribile iperglicemia che può essere legata dal momento che l’unico

ormone che presiede al controllo dei CATER negativi dei livelli di glicemia è insulina legata ad una deficiente quota di

introduzione e secrezione di insulina oppure ad una insulino-resistenza.Sulla base di questo,quand’è che una persona viene

definita diabetica?

Quando la concentrazione ematica del glucosio supera i 126mg/L in condizione di digiuno in due differenti determinazioni fatte

possibilmente in 2 giorni diversi;un'altra esperienza diagnostica quando la condizione non è del tutto chiara e avete il sospetto

diagnostico è controllare la curva del carico glicemico che vi dice come deve essere in un soggetto normale,in un soggetto 109

intollerante al glucosio (che non è ancora diabetico ma c’è un elevato rischio che lo sia ed ha una concentrazione di glucosio

compresa tra 110 e 126) ed infine in un soggetto potenzialmente diabetico,pertanto esistono 3 tipi di curve del carico di glucosio:

Per valori inferiori a 140 il soggetto è sicuramente normale,per valori tra 140 e 200 è sicuramente un soggetto intollerante, per

valori superiori i 200 è certamente diabetico anche se i valori di glicemia sono di poco superiori.

Esiste un diabete di tipo I e uno di tipo II: nel primo vi è distruzione delle cellule B e quindi deficit di secrezione di insulina;

nell’altro non vi è necessariamente deficit di secrezione di insulina(in alcuni casi si verifica un’ipersecrezione)ma il problema

grave è dato dall’insulino-resistenza.

Il diabete di tipoII è il piu’ diffuso ed ha un’eziologia più complicata in quanto è difficile l’eziopatogenesi uno dei meccanismi

puo’ essere dato forse da questo circolo vizioso iperalimentazione-obesità-metabolismo glicidico: in un soggetto iperalimentato

abbiamo l’obesità,l’obesità comporta un’espansione del tessuto ormono-dipendente e quindi un aumento del numero dei recettori

e conseguente aumento della domanda di insulina,l’insulina induce internalizzazione e quindi la desensibilizzazione degli organi

di controllo, pancreas soprattutto, e quindi comincia una secrezione anomala di insulina che determina a livello dei tessuti

periferici l’internalizzazione dei recettori dell’insulina con conseguente insulino-resistenza dopodiché diminuisce anche la

secrezione di insulina. Questo modello non è sufficiente perché non tutti gli obesi sono diabetici di tipo II tanto meno tutti i

diabatici sono o erano obesi,il modello presenta nomerose eccezioni,la verità sta nel fatto che esiste una predisposizione

familiare al diabete di tipo II e se voi avete tale predisposizione e avete una condotta di vita e un regime alimentare appropriati

potete ridurre notevolmente il rischio della malattia conclamata.

Alla base del Diabete di tipo II ci sono delle mutazioni:

nell’1 % dei casi vi è la mutazione del recettore per l’insulina;

nel 15 % dei casi interessa i trasportatori di glucosio;

poi vi è l’azione di fattori esterni quali proteine e mediatori chimici secreti da tessuto adiposo che inducono la fosforilazione

in serina del substrato del recettore dell’insulina IRS-1 determinando un cattivo funzionamento e quindi una resistenza

periferica;

altre interazioni interessano la cascata di trasduzione del segnale legata all’insulina.

Nel diabete di tipo II vi è un’elevata secrezione di insulina,nel soggetto normale la curva di secrezione presenta un picco e un

spalla,nel paziente diabetico invece vi è solo un enorme picco in ritardo,cio’ è dovuto al fatto che nel diabetico manca il

feedback positivo dell’insulina e c’è una bassa utilizzazione epatica e quindi la caratteristica iperglicemia.Il diabete ci pone di

fronte a 3 problemi:

- l’insulina che o non c’è o non funziona;

- l’iperglicemia che è il diabete vero e proprio;

- numerose alterazioni metaboliche indotte dall’esistenza o coesistenza delle due precedenti problemi.

Che cosa è dovuto l’ipoinsulinemia e che cosa all’iperglicemia?nel diabete di tipo II ipoinsulinemia non c’è poiche il problema

è l’insulino-resistenza,perciò i danni di questa forma di diabete sono dovuti soltanto all’iperglicemia: due tipi di alterazioni

dovute soltanto all’iperglicemia sono la micro- e macroangiopatia diabetica,in effetti il diabete diventa una malattia di tipo

circolatoria perché colpisce sopratutti i malati di questo tipo. La maggior parte delle complicanze croniche che sono spesso alla

base delle gravi sofferenze dei malati sono legate a problemi di tipo vascolare dovuti a :1)glicazione e ossidazione delle

lipoproteine; 2)alterazione della permeabilità vascolare conseguente all’iperglicemia relativamente costante;3) in alcuni casi

di diabete di tipo II si verifica un’iperinsulinemia e questa può essere la causa di conseguenze “macrovascolari” cioè quelle

che non colpiscono il microcircolo periferico ma sono la causa delle degenerazioni a carico della parete vasale connesse con

l’insorgenza dell’arteriosclerosi: si ha aumento della sintesi delle VLDL e dei Trigliceridi,il che si riflette a livello parietale

inducendo un’alterazione, simile a quella che avviene nell’arteriosclerosi, con aumento della proliferazione di cellule

endoteliali e muscolari lisce determinando Ipertensione Arteriosa. Tutti questi fattori aumentano il rischio di patologie vascolari

su base aterosclerotica e determinano il fattore di rischio cardiovascolare nel diabete di tipo II.

Il Diabete di tipo I è caratterizzato dalla totale assenza di insulina ed è una malattia metabolica cronica risultante dalla

progressiva distruzione delle b-cellule pancreatiche, non c’è nessun danno a carico delle cellule A che producono glucagone

e ciò causa notevoli problemi.Il diabete II si manifesta molto lentamente con i suoi sintomi e problemi in maniera

progressiva,l’iperglicemia inizialmente non supera i 200 per un certo periodo di tempo;la sorte del diabete di tipo I è assai più

drammatica e si manifesta nei bambini intorno ai 10-12 anni anche se untimamente si assiste ad una progressiva dell’eta

attualmente intorno ai 6-7 anni con qualche casi di bambini 3-4 anni che arriva nei reparti clinica pediatrica in coma

chetoacidosico,non reagisce agli stimoli ed ha un alito dolciastro simile alle mele marce,pelle secca,dopo indagini anamnestiche

scopriamo che il bambino nei giorni precedenti ha avuto un’influenza o quelle che chiamano “influenze con la diarrea” che

non sono influenza ma infezioni virali,enterovirus ect.,oppure ha avuto una parotite virale(gli orecchioni)dopo questa infezione

ha cominciato a non voler mangiare più o meglio a non avere più fame,ad avere sempre sete,ad urinare molto e nonostante

questo a dimagrire,e il bambino non si è più ripreso da quest’influenza ed ha sempre questa diarrea cronica. Che cosa è

successo? Ilbambino ha avuto l’infezione virale che ha determinato una transizione self/non-self delle cellule B che ha

innescato una risposta autoimmune che con via sia cellulare che umorale ha distrutto gran parte delle cellule B

pancreatiche. Ricapitolando l’Eziologia: La teoria patoginetica attuale ipotizza un primo danno alla cellula b da parte di un

agente infettivo o tossico, in soggetti geneticamente predisposti.Il sist. Immunitario, nella risposta contro l’agente invasivo,

distrugge le b-cellule. Esiste una suscettibilità genetica

Il virus non mimetizza direttamente, incontra un gene che ha soltanto lo sfortunato proprietario: HLA di II classe; che si

trovano sulle APC. Quando l’agente virale viene coespresso dopo essere stato digerito in presenza di HLA DR3 e DR4 110

viene presentato alle cellule qualcosa che mima una struttura antigenica presente sulla membrana delle cellule beta del

pancreas.

Da questo momento le cellule Beta sono considerate non-self e attaccate attraverso le 2 vie umorale e cellulare.il meccanismo di

distruzione è duplice: 1)Danno attraverso CD8+ e attraverso un meccanismo Fas – Fas Ligand che utilizza la perforina questa

è un tipo di azione immunopatologia con apoptosi indotta di tipo II citolitica citotossica. 2) vengono liberate particolari

citochine da parte dei linfociti (e sono TNFα, IFNγ) che attivano i macrofagi.

Gli antigeni che causano un tale meccanismo sono pochi e sono un enterovirus Coxackie B4, Parotite,Rosolia.

Al termine della risposta immunitaria abbiamo la distruzione di gran parte delle cellule. Un soggetto che ha dr3 dr4 ha 4-5 volte

la possibilità di prendere il diabete di tipo 1, alcune persone posseggono anche un terzo gene quello di br5,possedere tutti e

3 gli antigeni di istocompatibilità (dr3,dr4,dr5) equivale ad una possibilità di contrarre il diabete superiore fino a 25 volte.

La risposta prevalente è di tipo cellulare (ricordiamo che sono 2 urorale e cellulare) perché è una risposta di tipo TH1 che può

essere connessa ad una formazione di granulomi (che sono risultato di una infiammazione acuta e invece una risposta di tipo TH2

è connessa ad allergie acute). Th1 determina l’attivazione dei linfociti citotossici che eliminano le cellule B,IL TUTTO è

ACCOMPAGNATO DA INFIAMMAZIONE,DA CITOCHINE,interferone gamma e tutti quei fattori che mediano

l’infiammazione e la risposta immunitaria,fattori chemiotattici ect.

Una dmanda in clinica che ci può essere posta è: quale è la reale differenza tra diabete di tipo un e diabete di tipo2? La differenza

clinica più importante è che in caso di complicanza grave nel dabete di tipo 1 abbiamo il Coma chetoacidosico;nel diabete

di tipo 2 abbiamo il come iperglicemico.

L’assenza di insulina ha delle gravi complicanze:iperglicemia,incapacità dei tessuti insulina-dipendenti di assorbire Glu

La glucochinasi epatica viene bloccata xkè agisce solo a concentrazione elevate di glucosio,il quale non riesce ad entrare nelle

cellule epatiche…viene bloccata la sintesi di trigliceridi e di glicogeno, ma la reale causa del coma Cheto-acidosico è la

diminuzione della concentrazione del malonil-coA;infatti l’assenza di malonil-coA è seguita dalla mancata inibizione della

carnitina acil transferasi che prende gli acil-coA e li trasporta nel mitocondrio ove andranno incontro a BETA-OX cio’

determina un accumulo incontrollato di acetil-coA che sono trasfornati in corpi chetonici…si verifica inoltre un

abbassamento dell’attività della lipoprotein lipasi e quindi un aumento della c concentrazione plasmatica delle vldl.A

seguito di tutte queste alterazioni metaboliche si arriva al coma chetoacidosico.

Come si evince dal grafico abbiamo varie fasi attraverso le quali si evolve il diabete di tipo 1:

1)la massa di cellule beta non viene ancora attaccata dagli anticorpi e la malattia non si manifesta pertanto non si ha deficit di

insulina;

2)comincia la risposta citotossica le cellule diminuiscono significativamente di numero e i valori di insulina scendono

drasticamente(Insulite)

3)comincia ad aumentare la iperglicemia e l’espressione dell’insulina diminuisce sempre più

Per valutare i valori di insulina prodotti dal pancreas basta misurare i livelli di peptideC( che ricordiamo è rilasciato in

quantità equimolari all’insulina in quanto fa parte assieme all’insulina stessa del precursore dell’insulina, la proinsulina).

Uno dei fattori che condiziona la insorgenza della cheto acidosi è la mancanza di regolazione dell’insulina nei confronti

dell’azione del glucagone,quest’ultimo è poi iperespresso e determina l’aumento dell’attività della carnitina acil transferasi

e quindi un anmento della B-ox e accumulo di corpi chetonici(acido idrossibutirrico ed acetone)poiché gli intermedi del ciclo

di krebs sono consumati per la gluconeogenesi (quindi l’acetil coA non viene utilizzato nel ciclo)…

Come avviene il meccanismo di patogenesi del coma chetoacidosico?I corpi chetonici sono acidi deboli che se presenti in

concentrazioni ematiche rilevanti abbassano il pH. L’abbassamento del pH puo’ condurre al coma chetoacidosico,ma in che

modo?l’acetone è eliminato x via respiratoria mentre il B-idrossibutirrato è elimina attraverso i reni;a livello dei reni c’è

un meccanismo di amplificazone dell’abbassamento del pH:l’acido aceto acetico e il B-idrossibutirrato devono essere

neutralizzati,ovvero espulsi con una molecola di Na++ e gli ioni Na++ vengono scambiati con idrogenioni e quindi il ph

scende vorticosamente e si arriva al coma e a morte

L’iperglicemia puo’ portare a glicosuria di tipo osmotico ,la glicosuria ha una serie di segni: perdita di glucosio, perdita di

calorie, aumento dell’appetito,perdita di peso,accentuato catabolismo di lipidi e proteine(la beta-ox porta

all’acidosi),caratteristico respiro di kussmaul (che serve per la diagnosi differenziale tra coma cheto acidosi,iperglicemico e

ipoglicemico),inversione del bilancio azotato. Inoltre la glicosuria porta a poliuria, perdita di elettroliti e disidratazione.

Quali sono le differenze sostanziali tra diabete 1 e 2?in generale il diabete è una sintomatologia che riguarda soprattutto

l’alterazione dell’attività dell’insulina. Nel diabete di tipo 1 abbiamo un substrato genetico rappresentato dai geni che codificano

per il complesso HLA,riduzione delle celule Beta del pancreas che producono insulina per risposta autoimmune e riduzione della

concentrazione dell’insulina.

Nel diabete di tipo 2 abbiamo una insulino-resistenza periferica e epatica,alterato metabolismo del glucosio nei muscoli

soprattutto, esaurimento delle cellule beta-pancreatiche perché costrette a secernere quantità sempre maggiori di

insulina,ma questo è un effetto secondario del diabete di tipo2 tanto è vero che in una prima fase vi è un aumento di insulina

seguito da abbassamento delle VLDL per attivazione della lipoprotein lipasi. 111

Differenze peuliari tra diabete di tipo 1 e 2 DM I DM II

Aggregazione familiare rara molto frequente

Età insorgenza <20 >30

Fenotipo magro obeso

normale o

Insulinemia bassa o indosabile elevata(inizialmente)o bassa

Chetosi presente assente

Instabili (perché dipendono

dall’insulinache deve

Condizioni metaboliche stabili

essere continuamene

somministrata)

Terapia insulinica costante rara

Associazione con HLA frequente nessuna

Alterazioni immunitarie presenti assenti

Riguardo la terapia insulinica può capitare che in soggetti diabetici di tipo 2 vi sia un’alterazione metabolica tale che una

stessa terapia insulinica praticata in tempi diversi possa condurre a coma ipoglicemico inoltre si puo’ passare da coma

iperosmotico( in cui l’insulina di cui il metabolismo necessità è enorme) a ipoglicemico(in cui l’ipoglicemia è determinata proprio

dalle dosi massive di insulina nella terapia)

Il coma iperosmotico è lento(il paziente ha eccessiva sete per attivazione degli osmocettori),mentre il coma ipoglicemico è

veloce e porta quasi subito allo shock(shock insulinico:il paziente ha sensezione di fame seguita da convulsioni)

La cute è secca sia nel coma cheto-acidosico che in quello iperosmolare.Il respiro è acetonico sia nel coma cheto-acidosico

che in quello iperosmolare.

Complicanze del Diabete

ACUTE

Coma iperosmolare, chetoacidosico o ipoglicemico

CRONICHE

1- Macroangiopatia: Coronaropatia, Vasculopatia obliterante periferica(di medio calibro),Vasculopatia cerebrale.

2- Microangiopatia: Retinopatia(maggior causa di cecità negli USA),Nefropatia Diabetica, Piede diabetico(dovuto a necrosi

causata da insufficienza circolatoria).

3- Neuropatia (degenerazione delle fibre nervose causata da demielinizzazione locale dei circuiti di conduzine)

4- Iperlipidemia e steatosi del fegato

C’è una seconda classificazione delle complicanze croniche del diabete:

Dovute all’iperglicemia:

• retinopatia diabetica;

• nefropatia diabetica;

• neuropatia diabetica;

Dovute all’iperinsulinismo(presente solo nel diabete2):

sono secondarie ad “aterosclerosi accelerata”:

• cardiopatia ischemica (fino all’insufficienza);

• vasculopatia cerebrale (TIA, infarto);

• aneurismi dell’aorta (importante il ruolo dell’ipertensione);

• AOCP(arteropatia obbliterante cronica periferica).

A livello della retina ci sono una serie di complicanze: microaneurismi,emorragie totali perché si comincia ad avere

essudato,rigenerazione e riparazione della lesione. Vi può essere retinopatia proliferativa in cui cellule infiammatorie in

risposta alla lesione migrano nella zona interessata da infiammazione danneggiando le cellule nervose della retina. La

glomerulo sclerosi, la nefrite necrotizzante ,Arteriosclerosi (che può arrivare sino alle forme occlusive)diarrea(perché la

neuropatia colpisce l’apparato gastrointestinale)la Cataratta, Lesioni legate alla via del Sorbitolo e al metabolismo glicidico.

112

La Microangiopatia è legata al processo di glicazione delle proteine(reazione di amodori)…Nella Retinopatia il glucosio

entra nelle cellule nervose ove è presente l’enzima aldoso reduttasi che in teoria avrebbe una funzione detossificante ma in

pratica non è così,il glucusio è convertito da questo enzima in sorbitolo ed altri alcool inattivi,tutto ciò determina un

aumento della forza osmotica e determinano la morte della cellula. La cataratta avviene in maniera molto simile ma si

accompagna ad una opacizzazione del cristallino dovuta all’imbibizionedelle sostanze che s trovano nel cristallino dovuta

all’aumento della pressione colloido-osmotica e quindi alla rottura delle fibre del cristallino.la glicazione delle proteine

interessa anche il Rene e i piccoli vasi (a livello delle membrane basali essenzialmente).da ricordare i numerosi fattori che

regolano la costrizione e la dilatazione dei vasi(endotelina, NO)fattori di crescita e fattori che mediano

l’infiammazione(prostaglandine).

Tornando al meccanismo d’azione dell’insulina,è da dire che nelle cellule muscolari lisce del vaso agisce attraverso 2

meccanismi che determinano diverse risposte:1-meccanismo delle MAPchinasi; 2-via dell’inositolo3 fosfato(si è visto che

attraverso questa via l’insulina esercita un’azione che abbassa il rischio di fattore aterogenetico,stimola la produzione di

ossido nitrico NO,ma in condizioni di diabete questa azione protettiva viene a mancare ed è seguita dall’ iperespressione di

molecole di adesione e di fattori di crescita con alterazioni fenotipiche delle cellule muscolari lisce. Inoltre un altro effetto

della glicazione delle proteine nei piccoli vasi è un vero e proprio ispessimento della parete vasale cui consegue un difetto

meccanico nel funzionamento della parete stessa.

Fisiopatologia delle Ghiandole endocrine Prof. Migliaccio 09-04-2008

Redatta da Roberto Acampora

Il sistema endocrino è un sistema di regolazione dei segnali con cui certe ghiandole riescono a controllare la funzionalità e

l'attività di altri tessuti,organi e cellule attraverso la liberazione di messaggeri,che secreti nel sangue, vengono trasmessi a distanza

a cellule bersaglio, senza alcun rapporto di contiguità, portando un messaggio specifico.Quindi,in qualche modo, il sistema

endocrino formato da tutte le ghiandole di tipo endocrino,ossia a secrezione interna, costituisce un sistema integrato di regolazione

"superiore" per l'organismo.Ciò vale soprattutto per organi come l'ipofisi e il surrene dove la funzione endocrina non si limita a un

singolo tessuto,ma al funzionamento di più organi e quindi, dell'intero organismo.

Buona norma vuole che quando si comincia a parlare delle ghiandole endocrine,bisogni iniziare a parlare dell' ipofisi perchè

questa rappresenta una vera e propria centralina di integrazione di tutti i segnali endocrini dell' organismo.Percepisce,infatti,i

segnali che arrivano dalla periferia, rappresentati dalla secrezione di ormoni rilasciati da altre ghiandole che sono definite

"bersaglio", le integra e secerne, a sua volta, dei fattori di rilascio,fattori di regolazione che consentono di regolare a distanza

l'attivà di molteplici ghiandole bersaglio,quest' ultime poi agiscono su una vastissima gamma di cellule bersaglio.

L'IPOFISI (Ghiandola Pituitaria)

L’ipofisi è contenuta nella sella turcica (fossa ipofisaria), una piccola escavazione dell’osso sfenoide,al centro della base cranica e

sotto la base del cervello in contiguità con il chiasma ottico e superiormente in contatto diretto, anatomico e funzionale con 113

l’ipotalamo per mezzo del peduncolo(stalk), inoltre è limitata dal pavimento del 3° ventricolo,sempre superiormente.Caratteristica

saliente del rapporto tra ipotalamo e ipofisi è sicuramente il sistema porto-ipofisario; si tratta di vasi sanguiferi che assicurano la

vascolarizzazione “funzionale” all’ ipofisi, perché come molti organi esiste una vascolarizzazione trofica che serve al nutrimento e

sostentamento metabolico delle cellule e una vascolarizzazione funzionale che è quella che porta i fattori di rilascio prodotti dall’

ipotalamo all’ipofisi stessa,che può in questo modo elaborarli e tradurre tali segnali nella produzione di altri ormoni.

Negli animali, compresi gli uccelli, l’ipofisi è suddivisibile il 3 distinte parti: una parte anteriore, una parte intermedia e una

posteriore.Nell ‘uomo la situazione è più semplice in quanto si possono considerare sostanzialmente una parte

anteriore(ADENOIPOFISI) e una parte posteriore(NEUROIPOFISI).

La parte posteriore, o neuroipofisi, è la “schifezza” delle ghiandole endocrine non perché non sia importante,ma perché non è una

vera e propria ghiandola endocrina,piuttosto è un dispensatore terminale, un interfaccia con cui i neurosecreti ipotalamici, che

sono dei veri è propri neurormoni prodotti dai nuclei ipotalamici( sopraottico, paraventricolare e arcuato) vengono riversati nella

circolazione sistemica-generale( vene ipofisarie posteriori).

La parte anteriore dell’ipofisi invece, denominata anche adenoipofisi, è un insieme di 7 ghiandole,sostanzialmente sono 3 che

producono 7 ormoni diversi, riccamente vascolarizzate da una vascolarizzazione funzionale e da una trofica, questi fattori solubili

arrivano tramite il sistema porto ipofisario dispersi nel sangue che arriva a questa ghiandola, mentre invece la parte posteriore non

ha questo tipo di regolazione; difatti esistono direttamente terminazioni assoniche che protrudono dalla parte posteriore

dell’ipofisi e che riversano direttamente nel sangue un prodotto che in realtà viene da lontano, viene dall’ ipotalamo, cosiddetto

endocrino,precisamente dai nuclei sopraottico e paraventricolare(nuclei magnocellulari), c’è poi la sostanza arcuata e il nucleo

ventro-mediale che contribuiscono agli effetti della regolazione.Parliamo prima dell’ ipofisi posteriore che è connessa con il

problema dell’ equilibrio idrico-salino e poi dell’ ipofisi anteriore,che è una ghiandola complicata la cui funzione è regolata

direttamente collegata con gli organi bersaglio, che a loro volta vengono regolati e rispondono con la secrezione di altri ormoni. Ci

sarà l’ ACTH che controlla la corticale del surrene, TSH che regola la tiroide, FSH ed LH che controllano altre ghiandole che sono

le gonadi,c’è poi un prodotto un poco più specifico che è l’ MSH ormone melanocitario stimolante e qualche altre ormone più

specifico come l’ormone luteotropo/prolattina e il GH, che è l’unico ormone più specifico che controlla l’accrescimento somatico.

La parte posteriore, o neuroipofisi, produce sostanzialmente 2 ormoni estremente simili fra loro: Ossitocina e Vasopressina.

Non sono prodotti a livello dell’ ipofisi, bensì a livello ipotalamico.

OSSITOCINA= è un ormone polipeptidico con un legame di-cisteinico( disolfuro) a una struttura molto simile a quella dell’

ormone vasopressina o ADH. Quali funzioni riveste l’ormone ossitocina nell’ organismo e soprattutto nella donna??L’ossitocina

fondamentalmente aiuta molto gli ostetrici, in quanto induce e stimola la contrazione della muscolatura liscia

dell’utero( miometrio) durante il parto e il travaglio cosicché da consentire la facile espulsione del feto, viene anche usato come

trattamento farmacologico nei cosiddetti parti “pilotati”. Va detto inoltre che l’ ossitocina è anche molto importante nella

regolazione del riflesso della suzione, in quanto contribuisce alla formazione della montata lattea,probabilmente è attiva anche

nella regolazione della contrazione della muscolatura perianale e perineale( non pensate a cose strane!!) durante

l’accoppiamento.Resta da chiarire se nell’ uomo abbia una qualche funzione importante. E ‘ un ormone che essenzialmente ha la

funzione di regolare la formazione della montata lattea e della contrazione del miometrio dell’utero durante il parto.

VASOPRESSINA( ADH o ormone antidiuretico)=è molto simile all’ ossitocina, la differenza strutturale sta nel fatto che nella

vasopressina un residuo amminoacidico di fenilalanina sostituisce uno di isoleucina (Ile) e soprattutto la presenza di un’ arginina

in una posizione specifica.Si chiama anche arginin-vasopressina proprio per la presenza di tale residuo amminoacidico.A che

serve la vasopressina? Il nome lascerebbe immediatamente pensare che serve a regolare la pressione sanguigna e questo è

effettivamente uno dei compiti di questo ormone,però questo tono non viene mantenuto aumentando le resistenze periferiche

vascolari,ma dall’ aumento del volume del plasma del sangue,questo avviene aumentando la concentrazione di acqua nel

sangue.La regolazione del volume plasmatico viene effettuata modificando la ritenzione e l’eliminazione di acqua.Lo stimolo che

maggiormente attiva la secrezione di ADH è l’osmolarità plasmatica,più il sangue è diluito e poco concentrato è meno è

accentuata la secrezione di vasopressina(ADH), mano mano che l’osmolarità sale,ciò vuol dire che c’è meno acqua e il sangue è

più concentrato, viene attivata la secrezione di vasopressina in maniera lineare a partire da intorno 280-281microOsmoli e poi a

partire da 294 microsmoli viene attivato un meccanismo che è la SETE. Che vuol dire che non basta più risparmiare acqua ma

bisogna introdurne di nuova e si attiva il controllo centrale della sete che determina aumento della secrezione di vasopressina

mano mano che l’osmolarità plasmatica(emoconcentrazione) aumenta, e la funzione è proprio quella di diluire questo sangue e in

questo modo aumenta anche la massa di sangue con aumento della pressione sanguigna .Questo ormone controlla comunque

soprattutto la ritenzione di acqua a livello renale, a prescindere da quale sia il risultato pressione, volume o concentrazione del

sangue(emoconcentrazione), la funzione di questo ormone è di mantenere costanti i parametri di concentrazione i parametri

volume/pressione e concentrazione del sangue attraverso il bilanciamento dell’acqua che viene eliminata o risparmiata. E infatti il

primo stimolo è l’osmolarità, c’è una relazione lineare tra la concentrazione del sangue(osmolarità plasmatica) e la secrezione di

vasopressina(ADH), per incrementi del 10% dell’ osmolarità plasmatica si ha un aumento del 15 volte della secrezione di

vasopressina.Gli altri 2 parametri sono la pressione e il volume. Il volume è una misura indiretta, in quanto la pressione a parità di

gittata è il rapporto inverso tra volume e resistenza,quindi quello che veramente controlla la secrezione di vasopressina come

fattore diretto è la pressione,però un tipo di controllo che c’è nella pressione è un tipo di controllo un po’ diverso da quello che

114

dipende dalla concentrazione,cioè si osserva una zona “morta” fino al 10% di oscillazioni del volume del plasma. Se consideriamo

che uno perde mezzo litro di sangue,ad esempio durante una emorragia, non immediatamente viene attivata la secrezione di ADH,

e se riesce a conservare bene l’osmolarità plasmatica, fino a un 9-10% l’ipofisi non registra tale squilibrio pressorio in una

ipotetica emorragia e non secerne ADH. Dopo invece si ha una impennata parabolica, ed è proprio la caduta di pressione al 30%

che porta a una secrezione massiva di ADH,perché accade ciò??Gli elementi che inducono la regolazione sono i barocettori a

livello del glomo-carotideo ,del seno aortico , e dell’atrio destro e di percettori a livello ipotalamico. A questo punto siamo in

presenza di uno stimolo secretorio di vasopressina, in presenza di una caduta di pressione e un aumento della concentrazione

plasmatica(osmolarità plasmatica), viene indotta la secrezione di ADH o Arginin-vasopressina che agisce in una maniera diretta,

essenzialmente controllando il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli collettori e poi in una maniera indiretta favorendo il

riassorbimento del NaCl( cloruro di sodio) a livello della branca ascendente dell’ ansa di Henle e quindi l’aumento del [Na]+

richiama più acqua.

Ci sono inoltre dei fattori di controllo ad esempio l’ incremento della concentrazione di urea nell’interstizio midollare inibisce la

permeabilità e in qualche modo anche il riassorbimento di sodio(Na) e quindi c’è questo feedback negativo da parte della

concentrazione di urea perché tuttora questo poi, agisce di conserva con i meccanismi di concentrazione dell’acqua che inducono

l’aumento di assorbimento che avviene a livello dei tubuli collettori.In effetti tutto questo è mediato da un sistema di risparmio

dell’acqua;l’acqua in effetti è la molecola più preziosa per gli organismi viventi e per i processi vitali, in quanto oltre a essere la

fase di dispersione di tutti i sistemi biologici,oltre a essere il mezzo nel quale funzionano tutti gli enizimi biologici, l’acqua ha la

funzione fondamentale di trasportare alle cellule sostanze nutrienti, fattori di crescita e tutto quello che serve, e di portare via

dalle cellule attraverso la circolazione venosa tutti i prodotti di rifiuto del metabolismo(residui del catabolismo)cellulare.L’acqua è

filtrata velocemente con una velocità di filtrazione glomerulare piuttosto sostenuta di circa 125 ml/min, quindi circa 180 litri al

giorno,siccome la concentrazione di [Na]+ è di circa 149-150 millieq/l significa che mediamente ciascuno di noi ogni giorno filtra

a livello glomerulare all’incirca 27 moli di Na(sodio)(27000 millieq), e non è poco! Ne assumiamo molto poco,tanto 250 millieq/

die( al giorno) ed è evidente che tutto il resto, Na e acqua viene riassorbito, e in effetti l’uomo riassorbe 99,3% di acqua che

filtriamo e dei 180 litri filtrati, all’incirca 2 litri vengono riassorbiti in condizioni fisiologiche.Come avviene questo

meccanismo,cioè dell’acqua che viene filtrata e quasi completamente riassorbita?

Succede che il sangue arriva al glomerulo,e nella capsula di Bowmann c’è una filtrazione in cui passa tutto, tranne cellule e

proteine di peso molecolare superiore ai 10000 Dalton. Quindi l’intero filtrato glomerulare finisce nel tubulo prossimale del

nefrone, dove incomincia un assorbimento passivo di ACQUA, SODIO,GLUCOSIO,AMMINOACIDI e MICROELEMENTI

come il Mg(magnesio) e Cu(rame)e il 90% di tutto quello che è stato filtrato viene riassorbito.A questo punto tutto quello che è

stato filtrato a livello glomerulare e NON riassorbito a livello del tubulo prossimale, comincia a passare nella branca discendente e

nell’ansa di Henle, per poi proseguire in senso opposto nella branca ascendente.Alla base del meccanismo di riassorbimento

tubulare è fondamentalmente un gradiente di concentrazione e una pressione osmotica che lo genera .Ma perché c’è questo

gradiente di concentrazione che va in senso cortico-midollare nel rene e interstizi cellulari a livello renale sempre più

concentrati??E’ il riassorbimento selettivo di Na+(sodio) che c’è nella branca ascendente dell’ansa di Henle che determina una

concentrazione maggiore di Na(sodio) nell’interstizio cellulare e quindi richiamo osmotico di acqua, con una pressione osmotica

che porta l’acqua dalla zona ipotonica (poco concentrata) a quella ipertonica(molto concentrata) che in questo caso è lo spazio

interstiziale extratubulare.L’acqua scende nell’ansa di Henle poi risale per la branca discentente per continuare fino al tubulo

distale dove avviene un’ ulteriore riassorbimento di Na e di acqua controllato questa volta dall’ aldosterone,dopo di che riscende

nel tubulo collettore e si trova di nuovo di fronte a questo gradiente osmotico e viene riassorbita, questa volta non in maniera

passiva ma dal sistema di controllo rappresentata dall’ ADH. Come si forma il sistema operativo del riassorbimento di acqua e

sostanze a livello renale??Immaginatevi un neonato che non ha mai utilizzato il rene,succede che il filtrato comincia a scendere

,per un meccanismo di riassorbimento passivo quasi tutta l’acqua,amminoacidi,glucosio e Sali minerali vengono assorbiti per il

90% a livello del tubulo prossimale, dopo di che, la parte rimanente comincia a scendere nell’ansa di Henle dove c’è una libera

circolazione sia di acqua,sia di altri soluti. A questo punto, al vertice della midolla, succede che comincia a risalire,e la

concentrazione fino a questo punto è rimasta costante perché sono stati riassorbiti sodio e acqua e la concentrazione è sempre la

stessa ,e succede che c’è un meccanismo che pompa solo il Na(sodio), ma non si può portare via l’acqua,perché questa zona non è

permeabile all’acqua,quindi alla base comincerà a pompare più sodio, quindi si svilupperà una concentrazione più grande, man

mano che sale trova meno sodio da pompare, e quindi anche la concentrazione all’ esterno di sodio negli spazi interstiziali sarà

nettamente più bassa, si avrà quindi una concentrazione di sodio più bassa al vertice e più alta verso l’apice delle piramidi renali,

dopo di che si inverte nuovamente il flusso e questa volta si avrà che questo liquido si troverà ad attraversare un ambiente che è

complessivamente più concentrato.Nella vita adulta(solo a livello teorico-didattico) il gradiente si genere immediatamente ,perché

l’assorbimento di Na( sodio) è altrettanto immediato a livello della branca discendente dell’ ansa di Henle.Già la prima volta

scendendo verso l’apice della piramide midollare l’ urina viene a trovare una concentrazione nell’ interstizio sempre maggiore e

quindi si perde acqua in grandi quantità e quindi la concentrazione che all’ inizio era di circa 200milliosmoli arriva fino a 1400

osmoli ,perché la pressione osmotica si tira fuori l’acqua per riequilibrare la midolla.A questo punto che cosa succede??Viene

portato via il Na(sodio) ma l’acqua non se ne va, ne rientra, quindi si diluisce nuovamente e arriva a 100 milliosmoli,ma questa

volta non perché rientri acqua ma semplicemente perché viene riportato via anche il sodio, infine c’è una perdita ulteriore di acqua

e riaumento dell’ osmolarità con urine molto concentrate.L’assorbimento diretto e ulteriore di acqua per mezzo dell’ azione dell’

ADH avviene soltanto a livello dei tubuli collettori.La percentuale dell’ acqua totale riassorbita e riassorbibile a livello dei tubuli

collettori è il 10 % di 180 litri di acqua filtrata quotidianamente, quindi 18 litri.L’acqua viene riassorbita a livello tubulare

semplicemente seguendo un gradiente osmotico, quello che fa l’ADH è creare dei cancelli e delle porte che permettono un

passaggio, un riassorbimento selettivo di acqua a livello dei tubuli collettori. 115

L’ADH agisce a livello delle cellule dei tubuli collettori tramite 3 recettori della membrana plasmatica di queste,Il più comune è il

T1,che è il più diffuso,che però sul rene ci sta poco perché è tipico delle fibrocellule muscolari lisce dei vasi,sul fegato,sulle

piastrine, sul sistema nervoso centrale.Il funzionamento è sempre il medesimo,si tratta di una G-protein(recettore serpentina), che

associato con una proteina legante il GTP permette l’attivazione di una protein chinasi C(calcio dipendente) che controlla la

contrazione della muscolatura liscia vascolare,l’adesione piastrinica, e probabilmente ha una regolazione anche sulla

neurotrasmissione.La funzione più importante è la contrazione della muscolatura liscia che serve ad aumentare la resistenza

periferica e quindi la tensione.T2 e T3 sono quei recettori che invece hanno pertinenza diretta nel riassorbimento dell’ acqua a

livello dei tubuli collettori.T2 è il più importante perché quello che sta sul versante baso-laterale dei tubuli collettori.Anche qui è

una proteina G che però è associata con l’attivazione dell’ adenilato ciclasi e quindi delle PKA, che porta all’aumento

dell’espressione genica e della trascrizione dell’ acquaporina 2 oppure controllerebbe direttamente con la fosforilazione,

l’attivazione e l’esposizione a livello della membrana di tale acquaporina2 che serve a far passare attraverso le membrane delle

cellule dei tubuli collettori l’acqua. L’acqua passa liberamente, ma deve sempre esserci una spinta pressoria osmotica o un

gradiente.

I recettori T3 invece controllano la secrezione di ACTH e hanno un effetto importante sulla secrezione degli ormoni cortico-

surrenalici.Entro certi limiti l’acqua passa per diffusione attraverso la membrana, in realtà esiste questo sistema di acquaporine

che sono delle proteine transmembrana che si uniscono per formare dei veri e propri pori (strutture a tarallo) che serve per far

passare acqua in maniera voltaggio-indipendente. Esistono vari tipi l’acquaporina 2 che è il mediatore dell’azione dell’ormone

ADH, e permette il richiamo di acqua dai tubuli collettori. Esiste anche l’acquaporina 3 che serve per far passare l’acqua che

entrata nelle cellule del nefrone verso l’altro lato,ossia verso i capillari e gli interstizi e acquaporina 6 che non si sa a cosa serva.

La funzione è la seguente: c’è un polo urinario che si affaccia verso il lume del neurone ed un polo vascolare che guarda verso i

capillari e gli interstizi extracellulari. Succede che l’acquaporina 2 che viene normalmente sintetizzata soprattutto sotto stimolo

dell’ ADH,viene condotta a maturare per mezzo dei sistemi proteico-enzimatico ATP-ciclico dipendenti e viene esposta sulla

superficie, con un movimento di torsione che porta alla formazione di questi canali proteici preferenziali a livello del polo urinario

che può in questo modo assorbire acqua sempre a livello del tubulo collettore. Inoltre viene prodotta acquaporina 3 a livello del

polo vascolare che lascia passare acqua verso i capillari e spazi interstiziali. E ‘ molto importante questo processo perché il 10 %

dell’ acqua è assorbita proprio a livello del tubulo collettore, se uno non ha questo 10 % di assorbimento ha 2 fenomeni molto

importanti:

-non produce urine concentrate, quindi sempre molto diluite)

-soprattutto perde quantità ingenti di acqua che determina disidratazione, con poliuria e polidipsia.

Infatti quando tutto questo sistema non funziona come dovrebbe funzionare, si parla di DIABETE INSIPIDUS o INSIPIDO

Cos’è il diabete Insipido?

Il diabete insipido è una malattia caratterizzata dalla eliminazione abnorme di liquidi attraverso le urine a livello renale,c’è quindi

una poliuria.Mentre il diabete mellito è connotato da una (diuresi)poliuria osmotica in quanto le urine sono ricche di glucosio,qui

invece semplicemente l’acqua non viene riassorbita perché il tubulo collettore è scarsamente permeabile all’acqua per mancanza

dell’ ADH e della presentazione di acquaporine 2 e 3.Le persone con carenza di ADH e affette da diabete insipido emettono una

ventina (20 L) di litri al giorno di urine.Il diabete insipido può essere di 2 forme :

-Nefrogeno= che è il più comune , che è causata da un’ alterazione distale dei recettori, con un deficit di risposta alla vasopressina(

ADH). L’eziologia può essere di forma familiare-ereditaria oppure per una situazione acquisita di ipokaliemia(bassa

concentrazione di potassio nel sangue), ipercalcemia, quindi anche per iperfunzionamento delle ipertiroidi.Può essere dovuto

anche per calcoli renali ostruttivi e nelle glomerulo-nefriti.Come causa ci può essere anche la somministrazione di alcuni

neurofarmaci come i Sali di litio utilizzati nel trattamento delle psicosi e manie depressive, alcuni anestetici, nelle gravidanze.

-Neurogeno= si chiama così perché è dovuto a un deficit di produzione a livello IPOTALAMICO, con una alterazione della

secrezione.Ha diverse eziologie:-una eziologia ereditaria autosomica dominante, che è piuttosto rara,poi una serie di forme

acquisite di tipo idiopatico(quando non è chiara l’origine,l’eziologia della malattia),traumatico( persone che hanno subito gravi

traumi , per incidenti, a livello cerebrale con poliuria e alterata secrezione di urina)- poi ci sono varie forme secondarie a neoplasie

sempre di tipo cerebrale (laringiomi che originano dalla tasca del Ratcke e sono generalmente benigni,linfomi,meningiomi)-

malattie di tipo ipofisario come la sindrome di SHIAn( se così si scrive), tipica dei parti impegnativi,che determinava sindrome

ipossica che colpiva proprio l’ipofisi posteriore e in parte quella anteriore- infinte trombosi e aneurismi delle arterie ipotalamiche

e ipofisarie -malattie granulomatose- vari infezioni come le encefaliti

Il diabete insipido di tipo neurogeno è una eventualità che si manifesta soprattutto in coesindrome,compare in effetti perché c’è

una situazione di sofferenza cerebrale e si protrae per un certo tempo.

Come si distingue un diabete nefrogeno, da uno neurogeno?

Si effettua una prova che si chiama “prova di affietamento”(?): si considera un paziente con i classici sintomi da diabete insipido

ad eziologia ignota e non lo si fa bere, ad un certo punto la sua osmolarità plasmatica aumenta e dovrebbe esserci a questo punto

l’aumento lineare della secrezione di ADH, se il soggetto fosse normale, ma in un paziente con diabete insipido di natura

neurogena(centrale): la concentrazione ematica di ADH rimane sempre uguale, perché non avviene secrezione di ADH da parte

dell’ ipotalamo,mentre invece un soggetto con diabete insipido di tipo nefrogenico, ha una strana risposta, ossia, per

concentrazioni plasmatiche( osmolarità plasmatica)poco superiori a quelle normali,inferiori ai 300 microsmoli ha una risposta

simile a quella del diabete neurogeno( cioè secrezione e aumento di ADH non c’è),ma quando la concentrazione plasmatici

aumento sopra ai 300 in maniera drammatica,immediatamente c’è un aumento di secrezione e quindi di concentrazione dell’ ADH

con una risposta del tutto analoga a quella di un soggetto normale, tuttavia essendoci deficit dei recettori a livello distale- renale

non c’è riassorbimento di acqua. 116


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Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - durata 6 anni) (CASERTA, NAPOLI)
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I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia e Fisiopatologia Generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Seconda Università di Napoli SUN - Unina2 o del prof Castoria Gabriella.

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