Patologia e fisiopatologia generale – Anemie

Anemie emolitiche

DA TRAUMA MECCANICO E DA AGENTI FISICI:

• Emoglobinuria da marcia
• Anemia emolitica cardiaca traumatica
• Anemia emolitica microangiopatica
• Ustioni
• IPERSPLENISMO

DA AGENTI CHIMICI: farmaci, xenobiotici

DA INFEZIONI:

• BATTERI: clostridi spp, Diplococcus pneumoniae, Piogenus aureus
• VIRUS: Mycoplasma pneumoniae, HBV, HBV e HCV, citomegalovirus, herpes virus
• PROTOZOI: Plasmodium falciparum

AUMENTO DELLA PERDITA

• EMORRAGIA CRONICA
• EMORRAGIA ACUTA

CONSIDERAZIONI GENERALI

Le anemie emolitiche sono caratterizzate da:

1. Accorciamento della t½ dei GR
2. Accumulo dei prodotti del catabolismo dell’Hb (bilirubinemia, urobilinogeno)
3. Iperplasia compensativa del midollo osseo

L’emolisi può essere intravasale:

• Emoglobinemia, emoglobinuria e metaemoglobinuria, metaemealbuminuria, ittero, emosidernuria, diminuzione dei livelli sierici di aptoglobina

L’emolisi può essere extravasale:

In sede splenica, si verifica quando le emazie sono danneggiate o rese “estranee”

all'organismo o perdono la loro plasticità. Sequestro⇒splenico splenomegalia. Non compaiono emoglobinemia ed emoglobinuria, tuttavia possono essere presenti ittero e diminuzione di aptoglobina per aumento del catabolismo dell'Hb.

LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI:

Il paziente è pallido, subitterico o itterico, può presentare splenomegalia. Frequentemente si ha emissione di urine scure o francamente rossastre. Anamnesi familiare.

• incremento della conta reticolocitaria
• aumento della bilirubinemia indiretta
• Ipersideremia
• diminuzione dell'aptoglobina se l'emolisi è intravasale

SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard

EZIOLOGIA: difetto intrinseco del citoscheletro della membrana degli eritrociti ereditato come carattere autosomico dominante.

La SE è stata riscontrata in molte razze. Negli USA ed in Europa ha un'incidenza di 1:5000 ed è diagnosticata ad ogni età. Negli USA è

È stata riscontrata raramente nei neri ed in altri gruppi razziali. In Europa potrebbe essere sottostimata: si è notata una prevalenza del 1% di aumentata fragilità osmotica nei donatori di sangue apparentemente sani. La SE ha nel 75% dei casi carattere autosomico dominante. Nel restante 25%, non avendo riscontrato familiari malati, si è ipotizzata o una trasmissione di tipo recessivo, o l'insorgenza di nuove mutazioni. Il gene della SE dovrebbe trovarsi sul cromosoma 6 vicino al locus dell'HLA o sul cromosoma 12.

PATOGENESI
La forma sferica dell'eritrocita appare il risultato di un difetto fondamentale dello scheletro di membrana, il difetto primario non è noto con certezza. Le proteine chiamate in causa nella patogenesi della SE sono quattro; si può avere, infatti, una carenza di: spectrina, anchirina (con deficit secondario di spectrina), banda 3, proteina 4.1.

consta di 2 catenepolipeptidiche α e β a formare un dimeroelicoidale. I singoli dimeri rappresentano gli elementi di un'estesa rete di collegamento con altre proteine del citoscheletro. • l'anchirina costituisce un ponte tra le molecole di spectrina e la proteina banda 3 che funge da trasportatore di ioni Cl e HCO-3. • L'insieme di questi complessi sovramolecolari conferisce la forma, l'elasticità e la flessibilità della membrana eritrocitaria. • La proteina 4.1 collega la spectrina alla glicoforina, contribuendo alla flessibilità della membrana eritrocitaria. Il difetto di spectrina è l'anomalia più comune in tutte le forme di SE. Il contenuto di spectrina in questi pazienti varia dal 60 al 90% ed è correlato con la gravità della patologia. Tutte le mutazioni che si osservano nella sferocitosi ereditaria comportano un difetto nella struttura del citoscheletro ed, in particolar modo, inficiano le interazioni verticali con il bilayer di membrana. Sonostate identificate mutazioni anche nel gene dell'anchirina e nel gene della banda 3 (20% dei casi). Il deficit di spectrina è accompagnato da ridotta stabilità di membrana e da perdita spontanea di frammenti della membrana cellulare eritrocitaria quando le cellule sono sottoposte alle sollecitazioni che incontrano in circolo. L'assunzione della forma sferica modifica le proprietà della membrana eritrocitaria: se normalmente il globulo rosso riesce a deformarsi aumentando anche del 230% la propria lunghezza (ciò gli è indispensabile quando deve passare attraverso i cordoni di Billroth ed èm), entrare nei sinusoidi splenici che hanno dimensioni inferiori di 2-3 gli sferociti se da un lato non riescono a deformare la propria membrana, dall'altro sono più sensibili agli stress osmotici. Sequestro splenico degli sferociti. DECORSO CLINICO E DIAGNOSI: Gli aspetti clinici caratteristici sono: anemia, splenomegalia ed ittero. Lagravità dellamalattia varia da un paziente all'altro. Molti pazienti sviluppano calcoli biliari bilirubinici inseguito all'iperemolisi cronica.
• in una minoranza di pazienti la patologia può comparire sin dalla nascita con ittero intenso⇒ trasfusione
• nel 20-30% dei casi la malattia è asintomatica, l'emolisi è modesta e compensata daaumento dell'eritropoiesi. ⇒• nella maggior parte dei casi anemia emolitica cronica non compensata anemia moderatao lieve. Talvolta si manifestano crisi aplastiche (parvovirus) in cui possono essere necessarietrasfusioni.
La DIAGNOSI si basa sull'anamnesi familiare, sui reperti ematologici e sul test di fragilitàosmotica.
La maggior parte dei pazienti trae beneficio dalla splenectomia.
CARENZA DI G6PDH o FAVISMO
EZIOLOGIA: deficit ereditario della glucoso-6-fosfato deidrogenasi. L'eredità èlegata al cromosoma X (locus Xq28), nei maschi il deficit

enzimatico è decisamente marcato, le donne possono essere portatrici sane o affette. La carenza di G6PDH è una malattia rara, ne sono affette 400 milioni di persone al mondo, in Italia circa 400000, circa lo 0,8% della popolazione. È diffusa soprattutto in Africa, in Asia meridionale, e nel bacino del Mediterraneo. In Italia l'incidenza più alta si ha in Sardegna, nella zona del delta del Po ed in Veneto. Anche per la diffusione della carenza di G6PDH ha avuto un ruolo importante la malaria.

PATOGENESI
L'enzima G6PDH catalizza la reazione di deidrogenazione del G6P a F6P con produzione di NADPH(H+). La G6PDH è espressa in tutti i tessuti ma il suo deficit si manifesta essenzialmente negli eritrociti. Le unità riducenti prodotte sono indispensabili nelle reazioni di riduzione del glutatione. Il glutatione è una molecola antiossidante che previene l'ossidazione dell'Hb e la conseguente denaturazione. L'ossidazione dei

gruppi –SH dell’Hb porta alladenaturazione della proteina che precipita (corpi di Heinz), i precipitati danneggiano⇒ ⇒la membrana cellulare emolisi, dimuiscono la plasticità sequestro splenicoL’insufficiente attività enzimatica si traduce inuna minore capacità delle emazie di resistere aldanno ossidativo con accorciamento della loroemivita.Sono state descritte centinaia di mutazioni alleliche di cui lamaggior parte non produce alcuna manifestazione clinica I.difetti molecolari consistono essenzialmente in mutazionipuntiformi della sequenza codificante, che comportanosostituzioni aminoacidiche; non sono note mutazioni di tiponull. Quelle più comuni sono:le varianti mediterranee attività<10% (forma grave),le varianti africane A (forma lieve),Mahidol (forma moderata)Canton (forma grave) nel sud-est asiatico.DECORSO CLINICO E DIAGNOSI:La sintomatologia clinica dipende dal tipo di mutazione. La maggior parte delle

personeaffette è asintomatica, anche se alcuni pazienti presentano ittero neonatale e anemiaemolitica acuta, dopo infezione o ingestione di farmaci ossidanti (compresi alcuni farmaci antimalarici) o di fave (favismo) emolisi acuta autolimitantesi in seguito a stressossidativo.

INFEZIONI: epatiti virali, polmonite, febbre tifoide.

La crisi emolitica si manifesta improvvisamente a 12-48 ore dall'ingestione dei farmaci o dei cibi indicati, possono insorgere tachicardia, astenia, respiro difficoltoso, pallore abnorme, ittero, febbre, urine di colore scuro, dolori muscolari, perdita di conoscenza. Terapia: riposo assoluto, idratazione, ospedalizzazione ed eventuale emotrasfusione.

DIAGNOSI: al di fuori delle crisi emolitiche questi individui sono ematologicamente normali. L'emolisi è sia intra- che extravascolare, emazie con corpi di Heinz, reticolocitosi spiccatissima, dosaggio dell'attività enzimatica della G6PDH rispetto ad altri enzimi (piruvatochinasi).

o esochinasi)iperbilirubinemia indiretta

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

EZIOLOGIA: mutazione del gene per il glicosilfosfatidilinositolo glicano A (PIGA)

essenziale per il corretto ancoraggio di alcune proteine alla membrana cellulare

mediante glicosilfosfatidilinositolo. Non è ereditaria.

PATOGENESI

Il glicosilfosfaditilinositolo è un fosfolipide che ancora alcune proteine alla membrana cellulare

La mutazione somatica del gene PIGA colpisce le cellule staminalipluripotenti: la progenie clonale (eritrociti, piastrine, leucociti)

presenta deficit di tutte le proteine che sono ancorate mediante GPI, tra queste alcune inattivano il complemento sensibilità allalisi mediata dal complemento.

DECORSO CLINICO E DIAGNOSI:

Nel 25% dei casi si ha emolisi intravascolare che si presenta in forma parossistica enotturna. La maggior parte dei casi presenta emolisi cronica senza che si manifesti una drammatica emoglobinuria. Sono manifestazioni cliniche le frequenti trombosi venose

delle vene epatiche, portali e cerebrali che sono fatali nel 50% dei casi. La sopravvivenza media è di 10 anni. Talora evolve in altre alterazioni delle cellule staminali: anemia aplastica, leucemia acuta.

ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE

Dovute alla presenza di Ab nel siero capaci di legarsi alla membrana eritrocitaria che determina un accorciamento della vita media delle emazie in circolo con conseguente emolisi, immediata o ritardata.

CLASSIFICAZIONE:

DA ALLOANTICORPI:

• malattia emolitica del neonato
• azione emolitica trasfusionale

DA AUTOANTICORPI:

• da anticorpi caldi (primaria e secondaria)
• da anticorpi freddi (primaria e secondaria)
• da anticorpi bitermici (primaria e secondaria)

DA FARMACI:

• formazione di anticorpi anti-eritrocitari