Patologia della colecisti e delle vie biliari

Patologia della colecisti e delle vie biliari

Anatomia

In relazione alle cose che puntualizzeremo ci sono diverse possibilità cliniche e possibilità terapeutiche.

Forme benigne

• Calcolosi colecistica
• Calcolosi delle vie biliari principali

Forme maligne

• Colangiocarcinoma

Fegato e vie biliari

Il fegato non è un'unità funzionale unica. Il fegato è composto da diverse unità funzionali divise tra di loro. Questo è importante per tutto quello che possiamo fare dal punto di vista terapeutico. Ogni unità contribuisce con altre unità epatiche per formare l'organo finale che conosciamo. Se abbiamo un circuito, possiamo interrompere un vaso, gli altri compensano. Nel fegato, se interrompiamo una di queste vie, escludiamo definitivamente quella parte del fegato che non ha nessuna altra connessione col resto. Il fegato si distingue in due parti fondamentali: destra e sinistra. Ogni porzione, a sua volta, si divide in due parti, o settori, e ogni settore si divide in segmenti. Nel fegato si riconoscono 8 segmenti.

Il fegato di sinistra si divide in un settore paramediano e laterale. I settori si dividono a loro volta in segmenti. Il fegato di destra anche si divide in un settore paramediano e uno laterale, che si dividono in settori.

Le vie biliari scorrono insieme alle arterie e alle vie biliari. La vascolarizzazione per il 60-70% viene rappresentata dal sistema portale, che veicola tutte le sostanze che provengono dall'intestino. L'anatomia biliare è formata da un dotto epatico comune, che di fatto prende origine da due dotti epatici, epatico di destra e sinistra. Questa unione forma la convergenza biliare principale. L'unione dei due settori paramediani porta alla formazione della convergenza biliare secondaria. La convergenza biliare epatica secondaria di destra non si vede perché è più dentro di quella di sinistra.

Possiamo definire vie biliari extraepatiche o via biliare principale il dotto coledoco. Gran parte della via biliare principale decorre dietro il duodeno. Per cui se andiamo ad esplorare questa regione con l'ecografia, abbiamo un nemico naturale che è l'aria. Esploriamo bene l'ecografia solo nella porzione iniziale delle vie biliari extraepatiche, ma potremmo avere problemi nel vedere le porzioni successive. Possiamo avere problemi delle vie biliari anche quando ci sono problemi al pancreas, dato che la parte finale del coledoco è tutta intrapancreatica. Il tumore della testa del pancreas porta ad ostruzione del dotto coledoco e clinicamente abbiamo ittero.

Un'altra regione anatomica piccola ma molto importante è lo sfintere di Oddi. Lo sfintere di Oddi è un apparato sfinterico che regola il flusso biliare e pancreatico nel duodeno. Tutto l'apparato va a formare un piccolo organo che è la papilla di Vater. La papilla maior è situata al livello della II porzione duodenale, in corrispondenza della faccia mediale del duodeno. È un organo molto importante nella fisiologia duodenale e che comunque è responsabile di una serie di patologie. La papillodite è un'infiammazione della papilla di Vater. Uno degli esami diagnostici più importanti sulle vie biliari è la colangioduodenografia retrograda che distrugge lo sfintere di Oddi.

Gli anatomo-chirurghi francesi ci hanno spiegato che nel peduncolo epatico la porzione più stabile è la parte venosa. Le altre componenti sono molto più variabili. Definiamo un'arteria epatica comune che deriva dal tripode celiaco. L'arteria di destra può derivare dall'epatica stessa o dalla gastroduodenale. Questa distribuzione anatomica non è sempre uguale. Altrettanto per le vie biliari. Una cosa importante è che le variazioni più insidiose e frequenti sono quelle di alcuni segmenti di destra o addirittura di tutto un settore di destra (segmenti VI e VII) che piuttosto che confluire nel dotto epatico di destra, tagliano e confluiscono sulla via biliare principale. Questa è la variante anatomica più insidiosa, perché il triangolo di Calot è la regione che all'inizio di un intervento si deve riconoscere, dissecare bene ed evitare di formare una lesione di un dotto epatico segmentario che per colpa di questa variante decorre in questa sede. Se noi lo resechiamo, quel settore epatico funzionalmente si perderà. Questo porta a complicanze cliniche e a volte alla morte del paziente.

La composizione della bile

La bile è una soluzione acquosa contenente soluti di varia natura e utili per la digestione: lipidi, pigmenti, proteine ed elettroliti. I componenti lipidici rappresentano la maggior parte della massa solida della bile. Essi comprendono i sali biliari, i fosfolipidi ed il colesterolo. I sali biliari sono steroli anfifilici che derivano dal metabolismo epatico del colesterolo. Vi sono sali biliari primari (cioè sintetizzati direttamente nel fegato) e secondari (cioè prodotti nel lume intestinale per trasformazione dei sali biliari da parte dei batteri). Nell'uomo, i sali biliari primari sono l'acido colico e l'acido chenodesossicolico; i principali sali biliari secondari sono il desossicolico e l'acido litocolico.

Il colesterolo deriva in parte dalle LDL e HDL ed in parte dalla neocolesterologenesi epatica, inibita dai sali biliari stessi attraverso un meccanismo a feedback.

I sali biliari sono confinati nel cosiddetto circolo entero-epatico. Solo una piccola quota di sali biliari di ritorno attraverso la vena porta sfugge alla captazione epatica passando nella circolazione sistemica. La maggior parte viene trasportata attraverso gli epatociti, ove viene coniugata con glicina o taurina e quindi nuovamente secreta nella bile. Una quota di acidi biliari va anche incontro al cosiddetto circolo cole-epatico, in cui essi vengono, cioè, riassorbiti dai colangiociti dell'albero biliare e reinviati agli epatociti attraverso il plesso peri-biliare. Le modalità di assorbimento intestinale dei sali biliari sono ampiamente influenzate dal tipo di coniugazione e dal pH intestinale. I sali biliari glico-coniugati e quelli non coniugati sono assorbiti in parte per diffusione passiva nel digiuno e nei tratti alti dell'ileo, dove sono parzialmente presenti in forma acida. I sali biliari tauro-coniugati, che si trovano sempre in forma anionica, sono assorbiti solo attivamente nell'ileo terminale ad opera di un trasportatore specifico noto come iBAT. Circa il 10% dei sali biliari sfugge all'assorbimento ileale e raggiunge il colon. Qui essi vanno incontro ad importanti trasformazioni metaboliche ad opera della flora batterica intestinale. Prima vengono deconiugati e quindi deidrossilati con formazione di sali biliari secondari.

Nel uomo il pool dei sali biliari è normalmente di 2-4 grammi. Questa quantità relativamente esigua assolve pienamente alle funzioni fisiologiche grazie al CEE. Il pool di sali biliari recircola infatti 3-4 volte per ogni pasto, potendo quindi compiere 8-15 recircoli completi in 24 ore. I sali biliari sono dei detergenti biologici. Quando la loro concentrazione supera la concentrazione milcellare critica (CMC), tendono spontaneamente ad aggregarsi tra loro o con altre sostanze lipidiche. La tendenza dei sali biliari ad aggregarsi tra loro consente la formazione di particelle submicroscopiche, chiamate micelle, capaci di ospitare al loro interno molecole lipidiche altrimenti insolubili in acqua, come la lecitina ed il colesterolo.

La bilirubina è il prodotto del catabolismo dell'eme. Viene escreta nella bile dopo essere stata coniugata nel fegato con 2 residui di acido glicuronico, che la rendono idrosolubile. La bilirubina è responsabile del tipico colore giallo-oro della bile, colore che vira al verde dopo esposizione della bile alla luce per la trasformazione della bilirubina in biliverdina. La precipitazione della bilirubina sotto forma di sali di calcio o di polimeri insolubili è il principale meccanismo patogenetico nella formazione dei calcoli biliari pigmentari.

La formazione della bile

La secrezione biliare è un processo fisiologico complesso, prevalentemente di tipo asmattico, governato dal trasporto attivo nella bile di una serie di sali che si comportano da osmoliti.

Trasportatori epatocitari

La secrezione dei sali biliari è garantita in primo luogo dall'efficienza dei trasportatori sodio-dipendenti presenti sulla membrana baso-laterale degli epatociti. Questi sono energizzati dalla Na⁺/K⁺, ATP-asi, che consente di mantenere il fisiologico gradiente di concentrazione di sodio tra interno ed esterno della cellula e di conservare il potenziale negativo di membrana. Sulla membrana sinusoidale vi sono almeno tre trasportatori sodio-dipendenti non elettrogenici, rispettivamente il cotrasportatore Na⁺/taurocolato (Na⁺/BS^-), il cotrasportatore Na⁺/HCO₃^- e lo scambiatore Na⁺/H⁺. Vi è poi anche una Organic-Anion-Transporting Protein (OATP), trasportatore sodio-indipendente capace di veicolare sia i sali biliari che altri anioni organici.

In condizioni normali la capacità di captazione sinusoidale dei sali biliari è notevolmente superiore a quella del trasporto canalicolare. Pertanto, quest'ultimo costituisce il principale fattore limitante nel processo di formazione della bile. I più importanti trasportatori identificati sulla membrana canalicolare sono:

• La glicoproteina MDR-1, che trasporta diversi cationi organici lipofilici;
• La glicoproteina MDR-3, la quale è responsabile del trasporto canalicolare della lecitina;
• Il trasportatore di anioni organici, Multispecific-Organic-Anions-Transporter (cMOAT), capace di trasportare molte sostanze anioniche;
• La glicoproteina definita BSEP (Bile Salt Export Pump), ritenuta il principale trasportatore canalicolare dei sali biliari.

Calcolosi della colecisti

Rappresenta la patologia più frequente della colecisti: nella maggior parte dei casi questa affezione è asintomatica o paucisintomatica. L'impegno del calcolo nell'infundibulo causa la colica biliare. L'assenza di calcoli nella colecisti con presenza di un dolore di tipo biliare contraddistingue la colecistopatia alitiasica, associata frequentemente ad alterazioni della motilità della cistifellea. Nella parete della colecisti possono accumularsi lipidi (colesterolosi) o sali di calcio (colecisti a “porcellana”).

L'adenomiomatosi della colecisti è il risultato della proliferazione dell'epitelio della colecisti con formazione di strutture simil-ghiandolari.

Il peso delle malattie è diverso. La calcolosi è una patologia importante, frequente che si riesce a gestire dal punto di vista terapeutico meglio di una patologia delle vie biliari. La complicanza peggiore è l'infezione, la colecistite, che può portare alla perforazione. Se si ostruisce il dotto biliare comune la complicanza è la pancreatite acuta biliare, che ha un'alta percentuale di mortalità. Un'altra complicanza importante è l'ittero. C'è poi l'infezione, o colangite, e questa va considerata una complicanza severa potenzialmente mortale.

Patogenesi

I calcoli della colecisti possono essere di colesterolo o pigmentati.

Patogenesi della litiasi biliare colesterolica

Ruolo del colesterolo

La bile è una soluzione acquosa nella quale il colesterolo è veicolato all'interno di micelle e vescicole. La presenza delle une o delle altre dipende dalla diluizione della bile e dalla composizione della stessa principalmente in acidi biliari e in fosfolipidi. Quando il colesterolo è in eccesso nella bile, esso può essere ancora tenuto in soluzione in cristalli liquidi; in genere però, si formano due fasi di cui una è formata da cristalli di colesterolo monoidrato, l'altra da cristalli liquidi. Si passa dunque da una fase di produzione di una bile supersatura da parte dell'epatocita, a quella della formazione di cristalli di colesterolo, alla loro aggregazione e infine alla crescita del calcolo all'interno della colecisti. L'aumentata secrezione biliare di colesterolo sembra essere la causa più comune di supersaturazione biliare in colesterolo e dipende da un aumento di sintesi; tuttavia anche la ridotta sintesi ed escrezione di acidi biliari possono causare una reattiva sovrasaturazione biliare di colesterolo ed essere causa di litiasi biliare.

Ruolo degli acidi biliari

La sintesi degli acidi biliari è geneticamente regolata dagli acidi biliari stessi mediante feedback negativo. Questi meccanismi mantengono costante la quantità assoluta di acidi biliari, che è circa di 2 g nel soggetto in normopeso. Nei pazienti con calcoli biliari di colesterolo, rispetto a controlli non-litiasici, il pool totale degli acidi biliari è diminuito mentre è aumentata la percentuale relativa dell'acido desossicolico.

Altri fattori

• La presenza di composti nella bile (pronucleanti) che determinano un'accelerata nucleazione dei cristalli di colesterolo;
• Una alterazione motoria della colecisti con conseguente stasi biliare al suo interno, come fattore favorente l'aggregazione dei cristalli.

Patogenesi della litiasi pigmentaria

I calcoli pigmentari rappresentano circa il 25% dei calcoli biliari; si distinguono in calcoli neri (black stones) e marrone (brown stones) e si associano a emolisi cronica e alle malattie croniche del fegato. I calcoli di pigmento nero sono composti da un polimero insolubile di bilirubina mescolato a carbonato e fosfato di calcio. In genere questi calcoli sono presenti nella cistifellea e si accompagnano a una emolisi cronica quale quella associata alla sferocitosi ereditaria, all'anemia drepanocitica, e all'aumento dell'emocateresi in genere. I calcoli marroni sono composti principalmente da bilirubinato di calcio, palmitato di calcio e anche da colesterolo e si associano più frequentemente ad infezioni delle vie biliari.

Epidemiologia

Litiasi colesterolica

In Italia, la sua prevalenza è elevata come nei bianchi americani, negli inglesi, negli scandinavi e negli australiani, gli indiani del Nord-America; bassa invece è la sua prevalenza tra i neri africani e i giapponesi, anche se il cambiamento delle abitudini dietetiche ne ha fatto registrare un aumento negli ultimi decenni. Gli studi epidemiologici hanno permesso di valutare:

• La dimensione del problema;
• I fattori di rischio della malattia.

Epidemiologia

Un dato importante è che la calcolosi della colecisti è più frequente nella donna. Risente molto della gravidanza, perché viene ad alterarsi l'equilibrio precario della bile. C'è una componente di tipo alimentare che aumenta l'incidenza di questa malattia. Se andiamo a vedere i fattori di rischio, alcuni sono legati a:

• Obesità
• Dieta ipercalorica
• Diabete
• Gravidanza