Patologia clinica e fisiopoatologia -nozioni

Omeostasi

Omeostasi: stabilità delle funzioni organiche ottenuta con l'intervento di meccanismi automatici di regolazione che portano l'organismo ad essere un sistema aperto in continuo equilibrio. Tutti i processi fisiologici hanno come scopo preservare le condizioni di vita nell'ambiente interno. La regolazione omeostatica avviene tramite feedback negativo (riduzione dell'errore) o positivo (amplificazione risultato, ma crea instabilità). Il FB negativo è composto da sensore→comparatore→dispositivo effettore.

Tipi di regolazione omeostatica

Esistono due tipi generali di regolazione omeostatica: omeostasi dei materiali che utilizza i depositi ed opera un aggiustamento fra domanda ed offerta; omeostasi dei processi che modifica la velocità delle reazioni biochimiche.

Riserva funzionale

La riserva funzionale è l'aliquota di energia corrispondente alla differenza tra lavoro max ed il lavoro fornito in condizioni basali. Quando questa si annulla o quando la qualità della prestazione si modifica completamente, il sistema va incontro allo scompenso funzionale. La ris. funzionale è legata alla respirazione mitocondriale. Nello scompenso funzionale della cellula ci sono due elementi chiave: la disponibilità di ossigeno e l'integrità della catena respiratoria mitocondriale.

Prestazione d'organo

A livello d'organo la maggiore prestazione può essere ottenuta con il reclutamento di unità morfo-funzionali prima silenti. Rene, la rf ha sede solo nell'epitelio tubulare del nefrone, la funzione glomerulare è passiva. Cuore riserva dipende da freq cardiaca (controllo estrinseco) e forza contrattile (controllo intrinseco). Polmone la riserva dipende dal lavoro dei muscoli respiratori. Quando la richiesta di un lavoro maggiore diventa permanente, la riserva può essere aumentata solo con l'aumento di massa cellulare attraverso i processi di iperplasia (lavoro > e qualitativamente uguale a quello basale) e ipertrofia (lavoro > ma con rendimento ridotto) → non aumenta il numero di mitocondri cellulari né si ha estensione del microcircolo.

Insufficienza cardiaca

Dovuta ad un deficit energetico. Valutazione tramite precarico (vol ventricolare telediastolico) postcarico (tensione ventric sistolica durante eiezione) inotropismo. La pressione di riempimento→del ventricolo sx situazione clinica complessiva del cuore. Insufficienza congestizia presenta gettata cardiaca ridotta, R periferiche aumentate, attivazione simpatica; l'insufficienza acuta può dar luogo ad edema polmonare acuto. diminuzione della ventilazione alveolare. Scende nel sangue art la pO₂ e può aumentare la pCO₂.

Insufficienza respiratoria

Parametri per la valutazione sono la capacità vitale e il rapporto ventilazione/perfusione. Nelle broncopneumopatie croniche ostruttive si distingue soffiatore rosa, con predominanza di enfisema, dall'edematoso blu con predominanza di bronchite.

Insufficienza renale

Modificazione della filtrazione glomerulare e dei trasporti tubulari→compromissione del compartimento extracellulare, pressione arteriosa, funz endocrina del rene. Cause: alterata perfusione, perdita di integrità, modificata pervietà delle vie urinarie. L'insufficienza si instaura quando la funzionalità è ridotta del 70%. Parametri della funzionalità renale sono gli indici di filtrazione glomerulare (azoto, creatinina), volume di urina, volemia, potassiemia, equilibrio acido-base. La sindrome clinica dell'insufficienza renale è l'uremia che può evolvere nel coma uremico.

Insufficienza epatica

Sono gravemente ostacolati il metabolismo della bilirubina, la sintesi e secrezione di albumina e proteine plasmatiche, la sintesi e secrezione di fattori della coagulazione, detossificazione ammoniaca, metabolismo estrogeni; insufficienza è dovuta a necrosi acuta massiva o a epatiti croniche si instaura quando si perde 80% di capacità funzionale. Parametri: bilirubinemia, albuminemia, ammoniemia, indici di coagulazione e coagulazione disseminata intravascolare, aumento sierico di transaminasi, ginecomastia. L'insufficienza può evolvere nella cirrosi (compensata o scompensata), nella sindrome epato-renale e nell'encefalopatia.

Bioenergetica cellulare

Le trasformazioni esoergoniche ed endoergoniche vengono accoppiate. Ad ogni giro del ciclo di Krebs 3 molecole di NAD sono ridotte a NADH e una di FAD a FADH₂. questi cederanno poi i loro elettroni all'ossigeno molecolare durante la catena di respirazione mitocondriale. Durante la respirazione mitocondriale 6 protoni sono spinti all'esterno della membrana mitocondriale interna; si viene così a creare un gradiente elettrochimico (di concentrazione e potenziale), con interno negativo, che costituisce una riserva temporanea di energia da utilizzare per produrre ATP da ADP. ADP è il fattore limitante.

Glicolisi

La glicolisi è il processo ossidativo a carico del glucosio con formazione di piruvato, se O₂ è sufficiente a mantenere livelli adeguati di NAD, o di lattato se i citocromi non riescono a mantenere livelli adeguati di NAD→debito di ossigeno per fronteggiare ipossia temporanea. L'ossidazione parziale del glucosio produce atp, piruvato (krebs o via alanina) o lattato (fegato o sposta eq a-b)., glicerolo-3-fosfato (acidi grassi), acetil-CoA. Enzima→Fosfofruttochinasi è inibito da ATP e citrato, attivato da ADP e AMP e p in questo modo la glicolisi è controllata dalla respirazione mitocondriale (effetto Pasteur).

Effetto Crabtree

Effetto Crabtree è una diminuzione della respirazione in presenza di glucosio. Rapporto NADH/NAD il NADH è prodotto da β-ossidazione, glicolisi, ciclo di Krebs; sorgenti di NAD sono la catena respiratoria mitocondriale e le reazioni di desaturazione degli acidi grassi→lattato/piruvato indicatore dello stato redox della cellula. La membrana mitocondriale interna è impermeabile al CoA e ai nucleotidi→substrate shuttle mechanism per trasportare equivalenti riducenti es. malato/aspartato. Il rapporto NADH/NAD è connesso con il rapporto citoplasmatico di fosforilazione ATP/ADP x P che esprime lo stato energetico cellulare.

Stress

Ratti stimolati davano risposta stereotipata: iperplasia della corteccia surrenalica, ipoplasia del timo e del tessuto linfatico, ulcere gastro-duodenali. Sindrome generale di adattamento si sviluppa in tre stadi: la reazione di allarme iperplasia surrene con produzione di cortisolo e di catecolamine; periodo della resistenza si ha l'adattamento dell'organismo alla stimolazione con attenuazione delle manifestazioni d'allarme; fase di esaurimento per perdurare stimolazione si ha scomparsa delle reazioni adattive e la ricomparsa delle manifestazioni iniziali. Se stimolazione eccessiva l'organismo può andare incontro alla morte.

Filtro cognitivo

Agente stressante è modulato dal filtro cognitivo del soggetto e si connota come soggettivo e specifico. Il filtro cognitivo è localizzato nel sistema limbico. Lo stress è una risposta naturale ed intensa dell'organismo sottoposto a pressioni di vario tipo, vengono messi in moto meccanismi fisiologici e psicologici per promuovere l'adattamento e ristabilire l'omeostasi. Eustress→adattarsi a varie circostanze e migliorare qualità della vita / Distress la pressione è troppo elevata la crisi non viene risolta. I fattori di stress sono i più disparati e lo stimolo, per indurre stress, deve andare incontro ad una rielaborazione cognitiva→solo allora provoca nell'organismo un'attivazione del comportamento.

Rielaborazione soggettiva

La rielaborazione soggettiva dell'evento comprende valutazione e il coping. La valutazione è il processo con cui un significato soggettivo è assegnato ad un determinato evento. Il coping è un processo in cui si analizzano le risorse individuali adatte a fronteggiare l'evento dopo che sono state valutate le sue conseguenze. Se l'evento è giudicato dall'individuo superiore alle risorse che ha a disposizione per affrontarlo, si crea una situazione da sola in grado di stimolare l'organismo a produrre risposta allo stress. All'attivazione comportamentale segue quella biologica con l'intervento del sistema nervoso vegetativo, del sistema endocrino e del sistema immunitario. Se attivazione fallisce→crisi o stress.

Risposta allo stress

La risposta allo stress può essere acuta o cronica. Acuto vi è stimolazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene in cui l'ipotalamo è stimolato da noradrenalina e neuropeptidi centrali. Il quadro ormonale plasmatici è caratterizzato da aumenti di ACTH, cortisolo, ormone della crescita, prolattina, catecolamine. Attivazione simpatica e midolla surrenale sono molto importanti per produzione di : noradrenalina (aggressività)→risposta nervosa stato di allerta, insonnia, irritabilità, minore consumo di cibo; adrenalina (fuga)→si ha risposta neuro-ormonale con aumento p arteriosa, iperglicemia, pallore cutaneo. Quest'attivazione è dovuta all'ipofisi che produce ACTH ed endorfine a sua volta stimolata dai nuclei ipotalamici.

Stress acuto

Se stress acuto è di breve durata attraverso feedback negativo si ritorna verso calma. Se invece perdura vuol dire incapacità dell'organismo a neutralizzarlo o adattarsi→campanelli di allarme→disturbi funzionali soggettivi comprendenti sintomi psicologici infelicità, irrequietezza, ansia, depressione e sintomi organici cefalea, tachicardia, sudorazione, secchezza fauci.

Stress cronico

Dopo stress ripetuti molte→reazioni utili diventano potenzialmente patologiche: p alta, deplezione sistema immunitario, ansia. minore→attivazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene maggiore vulnerabilità organismo es. ulcere gastro-duodenali, herpes labiale, ipersensibilità di tipo 1, disturbi legati a iperventilazione (alcalosi respiratoria, caduta pCO₂). Stress è una risposta psico-neuro-endocrino-immunologica di un organismo sollecitato in modo abnorme in cui vengono attivati meccanismi per promuovere adattamento. Quando stimolo supera capacità di adattamento si ha crisi stress e organismo diventa più vulnerabile alle malattie fisiche e psichiche.

Interazioni neuroendocrine

Interazioni neuroendocrine accentuati processi cognitivi, percezione del dolore è attenuata→secrezione di β-endorfina→regolazione su sistemi neuromodulatori cerebrali, ruolo nell'esaurimento dell'attivazione comportamentale. Cortisolo ha effetto immunosoppressivo, citochine hanno attività neuroendocrina es. IL-6 stimola produzione di ACTH, TNF-α di astrociti stimola surrene e inibisce tiroide, interferoni stimolano ACTH GH e cortisolo. Le citochine sono secrete anche da granulociti e monoliti attivati nel focolaio di infiammazione→reazione di fase acuta con produzione di proteine di fase acuta da parte del fegato tra cui la prot C reattiva.

Interazioni neuroimmunitarie

Esempio: ablazione ipotalamo anteriore→diminuita reattività immunologica. Monoliti possono passare barriera emato-encefalica e persistere nel cervello. Stimoli possono indurre l'espressione di molecole del sistema maggiore istocompatibilità su cell astroglia, microglia e oligodendroglia→bersagli di linfociti T citotossici. Nei linfociti sono presenti recettori per neuromodulatori e corticosterone.

Ipossia

È un'ossigenazione inadeguata dei tessuti, che si accompagna frequentemente ad una diminuita pO₂. È un fenomeno paragonabile alle carenze nutrizionali e induce risposte cellulari simili. Genera profonde deviazioni metaboliche che alterano stato redox ed energetico cellula. Aumento rapporto NADH/NAD, calo→rapporto citoplasmatico ATP/ADP x Pi attivazione glicolisi (manca l'inibizione sulla fosfofruttochinasi)→formazione lattato→acidosi intracellulare poi generalizzata.

Ipossia ipossica

Diminuzione O₂ disponibile per la reazione con Hb. Si verifica quando: è diminuita la pressione parziale O₂ nell'area alveolare, alterata la composizione dell'aria inspirata, ipoventilazione, ipoperfusione polmonare, riduzione superficie respiratoria, alterazione lamina alveolo-capillare, vizi congeniti di cuore con rimescolamento sangue arterioso venoso. Riflette una ridotta p O₂ o una ridotta saturazione arteriosa di O₂.

Ipossia anemica

Diminuzione del trasporto di O₂: diminuzione numero eritrociti, diminuisce Hb eritrocitaria, ipossia anemica→Hb modificata (carbossiemo, metaemo, solfoemo). Il V di O₂ è ridotto ma sono normali p O₂ e pCO₂ ma se ipossia anemica è severa c'è stimolazione chemocettori con aumento ventilazione e caduta di paO₂.

Ipossia ischemica

Diminuita disponibilità di O₂ a livello tissutale per flusso ostacolato→si può avere pressione parziale O₂ venoso ridotta.

Ipossia stagnante

Diffusione O₂ capillare ai tessuti è diminuita nell'unità di tempo per alterazione circolatoria, caratteristica dell'insufficienza cardiaca congestizia e dell'iperemia passiva, si può avere pressione parziale O₂ venoso ridotta.

Ipossia istotossica

Incapacità cella utilizzare O₂, alterazioni della citocromo ossidasi (reazione con cianuro o CO)→blocco respirazione mitocondriale. Le pressioni parziale di O₂ art e venosa tendono a livellarsi→non c'è consumo!

Meccanismi di compenso

Organismo possiede meccanismi di compenso di tipo respiratorio, cardiovascolare, ormonale, emato-renale e angiogenetico. Respiratorio e cardiovascolare insorgono velocemente ma si esauriscono in breve tempo: quando pO₂ scende di 20-40 mmHg, i chemocettori aortici e carotidei sono stimolati e aumentano frequenza respiratoria e capacità→se accentuato da acidosi lattica alcalosi respiratoria; bassa pO₂ stimola centro vasomotore sia via chemocettori (cresce frequenza e gittata e p arteriosa). Si ha risposta surrenale, midollare e corticale, che riaggiusta attività respiratoria e cardiovascolare e metabolica.

Cianosi

Segno clinico caratterizzato da colorito bluastro della cute e delle mucose dovuto a un aumento della quantità assoluta di Hb ridotta. Se CO₂ Hb tende al rosso scuro in assenza tende al nerastro. Può essere locale o diffusa a tutti gli organi o centrale o periferica.

Cianosi centrale

Può avvenire nel corso di un'insufficienza respiratoria, cianosi periferiche si possono verificare quando flusso sanguigno è severamente ridotto (iperemia passiva) o ostruito, con marcata riduzione Hb nel sangue venoso, come nell'insufficienza cardiaca congestizia, nei vizi congeniti di cuore nell'infanzia, nella vasocostrizione da freddo. Quando Hb ridotta assoluta raggiunge o supera i 5g per 100ml di sangue capillare→cianosi. I pazienti anemici non hanno mai cianosi sebbene abbiano grave ipossia tessutale→hanno poca Hb! Il contrario per individuo policitemico.

Curva di dissociazione di Hb

Curva sigmoide nella sua parte superiore grandi variazione di p O₂ danno piccole modificazioni nella saturazione, inferiormente il contrario. La somministrazione di elevate concentrazioni di O₂ a pazienti ipossici può costituire spreco dato che HbO₂ aumenta di poco (può essere tossica). Aumento di H⁺, pCO₂, t°C, 2,3-DPG spostano a destra la curva→minor trasporto di O₂ nel sangue dato che è diminuita l'affinità dell'O₂ per Hb. L'abbassamento degli stessi valori provoca spostamento a sinistra della curva e quindi una diminuita liberazione di O₂ a livello tessutale.

Trasporto e utilizzo di O₂

Ossigeno ed anidride carbonica si muovono da microcircolo e cellule per diffusione spinti da gradiente di concentrazione. La CO₂ diffonde 200 volte più veloce. Organismo ha riserve limitate per far fronte a ipossia o asfissia (1500 ml)→6 min. Trasporto di O₂ nel sangue avviene in 2 modi disciolto (Henry) e legato all'Hb→dipende quindi da concentrazione Hb, saturazione percentuale Hb, quantità di ossigeno legato Hb (1,34 ml o₂/g di Hb). Il trasporto in condizioni basali è in eccesso 1 l/min rispetto al consumo 200 ml/min, ma quando aumentano le richieste si può arrivare a valore critico in corrispondenza del quale l'estrazione tessutale non aumenta proporzionalmente e il metabolismo si sposta verso l'anaerobiosi con produzione di lattato→gravi ipossiemie, emodiluizioni, patologie con bassa gittata cardiaca. Anche in sepsi sindrome da di stress respiratorio, insuff di più organi→grave ipossia per ridotta efficienza dei meccanismi cellulari di estrazione O₂.

Omeostasi di acqua e Na⁺

I liquidi sono costituiti da H₂O e soluti; i vari compartimenti fra i quali i liquidi sono ripartiti si trovano in uno stato di equilibrio dinamico. Ci sono massa grassa e massa magra, a cui è associata acqua corporea. Compartimento intracellulare ed extracellulare che comprende plasma, interstizio e tessuto connettivo. Plasma e interst hanno composizione elettrolitica simili Na Cl HCO₃, mentre concentrazioni proteiche diverse. Intracellulare non è continua cambia col tessuto K fosfati e proteine. L'H₂O diffonde da un compartimento all'altro in base a concentrazione degli ioni non diffusibili. Scambi avvengono nel tratto gastro-enterico (assunzione) polmoni (uscita CO₂ e H₂O acido-base e termoregolazione mediante perdita di H₂O non controllabile con perspiratio insensibilis), pelle (escrezione controllata da nervoso) rene (mantenere volume e composizione sia dei singoli ioni sia ioni rispetto ad H₂O sia ioni fra loro)→controllo flusso renale, rapporto filtraz glomerulare, riass, escrezione tubulare, influenze ormonali.

Trasporti

Secrezione e riassorbimento. Diffusione secondo gradiente di concentrazione, diffusione facilitata trasporto più veloce di previsioni (es. urea, glucosio, aa).