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Patologia cellulare - Appunti

Appunti per l'esame di patologia generale e fisiopatologia.
Gli appunti contengono argomenti di patologia generale, in partciolare:
Danno da ROS, danno da deplezione di ATP, danno mitocondriale, danno di membrana, danno da alterata omeostasi del Calcio, danno ischemico-ipossico.
Necrosi (necrosi coagulativa, necrosi colliquativa, necrosi caseosa, necrosi emorragica, necrosi gommosa,... Vedi di più

Esame di Patologia generale e fisiopatologia docente Prof. A. Bartoli

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• esecuzione: richiede vie di coniugazione covalente tra molte proteine. Sono omologhe di proteine

dell’ubiquitinazione. Si modificano varie proteine ma non se ne determina la degradazione (a

differenza dell’apoptosi). Lo stimolo porta ad una soppressione dell’attività di mTOR, che è una

chinasi. Una sua minore attività comporta una minore fosforilazione dei suoi substrati. La minore

fosforilazione porta all’aggregazione di complessi multiproteici. Le vescicole si formano per azione

di numerose proteine, che si attivano e generano e sviluppano il fagosoma.

Nucleazione: inizialmente la defosforilazione di ATG13 aumenta la sua affinità con ATG1 e le due proteine

entrano in contatto. Si aggregano altre proteine ATG17, poi 11, 20, 24. Questo primo complesso segnala

l’inizio dell’autofagia che ha però bisogno di un altro complesso per produrre la nascita delle vescicole, cioè

la nucleazione.

mTOR attiva la fosforilazione di proteine del complesso autofagico: blocco dell’autofagia. Se mTOR è

inattivo cala la fosforilazione e si aggrega un complesso di proteine che avvia l’autofagia. La formazione del

primo complesso innesca l’aggregazione di un secondo complesso è formato tra hVPS34, Atg14, e Atg6 (o

Beclina-1). Ha un’attività PI3K fosfoinositide 3-chinasi di classe III che produce di PIP3 fosfatidil inositolo 3-

fosfato a livello del reticolo endoplasmatico. E’ inibito da wortmanina, e 3-metiladenina.

Il PIP3 è necessario per l’attivazione di proteine simili all’apparato di ubiquitinazione (E1 e E2) e la

formazione di un terzo complesso con Atg5 e Atg12. Questo induce la formazione del pre-autofagosoma dal

RE. Si attiva una scissione protesica di LC3/Atg8 seguita dalla sua coniugazione con fosfatidil-etanolamina e

traslocazione alla membrana dell’autofagosoma maturo. L’autofagosoma può derivare da membrane

preformate, come quella del reticolo endoplasmatico liscio; sembrano essere coinvolte anche la membrana

mitocondriale esterna, la membrana plasmatica e la membrana nucleare.

• Maturazione: l’autofagosoma maturo si fonde con gli endosomi (proteine LAMP1 e 2, DAMP) quindi

si fonde con i lisosomi. L’autofagosoma contiene catepsine e fosfatasi acide. La fusione delle

vescicole è mediata da proteine Rab (Rab24) che regolano fisiologicamente il traffico vescicolare

nelle sue diverse forme.

Regolazione metabolica: gli aminoacidi (prodotto finale dell’ autofagia) hanno un effetto inibitorio sul

processo stesso. Leucina, fenilalanina, tirosina, glutammina, prolina, istidina, triptofano, metionina sono i

più potenti. Nel fegato ci sono 2 meccanismi di regolazione:

Modo L: è necessaria l’alanina perché si verifichi l’inibizione (si verifica a digiuno).

o Modo H: ha effetto a alte dosi di aminoacidi anche senza alanina come co-regolatore (si verifica

o dopo aver mangiato).

Gli aminoacidi agiscono attivando la via di mTOR.

Regolazione endocrina: è esercitata dagli ormoni pancreatici. L’insulina inibisce l’autofagia, ha un’azione

tessuto specifica, agisce su cuore, fegato, muscolo scheletrico, rene e tessuto adiposo. Il glucagone stimola

l’autofagia contrastando l’azione inibente degli aminoacidi e in particolare abbassando i livelli intracellulari

di glutamina.

Esiste un’autofagia selettiva nei confronti di organuli citoplasmatici danneggiati.

Gli autofagosomi si accumulano nel cervello di pazienti affetti da diverse malattie degenerative.

Inizialmente l’autofagia è stata vista come un meccanismo patogenetico che scatena la morte cellulare.

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Attualmente è chiaro che l’autofagia rappresenta un meccanismo di difesa e l’accumulo di autofagosomi

una risposta fisiologica come tentativo di eliminare le componenti cellulari danneggiate e proteine mal

ripiegate accumulate.

Per la miopatia di Bethlem e la distrofia muscolare congenita di Ulrich, difetti dell’autofagia causano la

persistenza di organuli danneggiati e spontanea morte cellulare. La riattivazione dell’autofagia mediante

una sottoposizione a dieta ipoproteica è sufficiente a ripristinare la sopravvivenza muscolare e migliorare le

manifestazioni patologiche.

Delezioni o inattivazioni di geni codificanti per proteine che regolano (positivamente) l’autofagia può

portare a neoplasia (lo stesso p53 stimola l’autofagia).

L’autofagia si aggiunge ai meccanismi di apoptosi e senescenza come meccanismo di sicurezza e che debba

essere alterato perché si abbia lo sviluppo del fenotipo neoplastico.

L’autofagia tuttavia può anche promuovere la sopravvivenza delle cellule tumorali in condizioni di stress

(mancanza di nutrienti, trattamenti farmacologici). In effetti il microambiente tumorale è spesso carente di

ossigeno e nutrienti.

L’ischemia relativa, la radioterapia e alcuni farmaci citotossici inducono elevati livelli di autofagia con effetti

apparentemente protettivi per le cellule tumorali e diminuzione dell’effetto citotossico. Inoltre cellule

gravemente stressate si riducono di dimensioni e passano ad uno stato di dormienza reversibile. Questo

potrebbe causare recidive dopo il trattamento

DEGENERAZIONI

La degenerazione è un accumulo che può riguardare diversi materiali. Può degenerare la cellula o un

tessuto, un materiale che normalmente non dovrebbe essere presente. Deve esserci un danno che altera i

processi biochimici e determina quindi l’accumulo di una certa sostanza. Diversi tipi di danno possono

generare degenerazione.

A seconda del tipo di enzima carente ci saranno veri tipi di degenerazione. Le sostanze possono provenire

dalle cellule stesse o dal sangue, possono accumularsi anche in più organi, con conseguenze molto varie

(irrilevanti o potenzialmente mortali). Le sostanze che si accumulano possono essere diverse, praticamente

quasi tutti i tipi di sostanze si possono accumulare (lipidi, glicidi, proteine, acqua, pigmenti, fibre, sali di

calcio ecc).

Le degenerazioni si classificano in cellulari e connettivali.

1. DEGENERAZIONI CELLULARI

(DEGENERAZIONE GRASSA): accumulo di lipidi, generalmente trigliceridi anche se possono

STEATOSI

accumularsi anche gli altri lipidi (sfingomielinosi, fosfolipidosi, gangliosidosi, accumuli di colesterolo,

accumuli di fosfolipidi), dovuto ad uno squilibrio tra apporto (apporto alimentare e produzione endogena) e

smaltimento. Gli stessi trigliceridi si possono accumulare in goccioline più o meno grandi. La steatosi più

importante è quella da trigliceridi che interessa fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico. Il fegato è

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l’organo più frequentemente interessato da steatosi, in quanto è una fondamentale sede del metabolismo

lipidico e del metabolismo di agenti tossici.

La steatosi nel fegato assume le dimensioni di una patologia a se stante, importante per la predisposizione

all’evoluzione verso patologie anche molto gravi (epatite, neoplasie ecc). Il fegato è il luogo di smistamento

dei lipidi per l’utilizzazione da parte di altri organi. Il fegato è la centrale operativa che amministrai lipidi

dell’alimentazione, li modifica, li rende utilizzabili dagli altri organi. Quindi disfunzioni epatiche

determinano accumulo proprio a livello del fegato. Inoltre il fegato è la sede principale della

detossificazione (metabolizzazione di sostanze, modificate chimicamente per diventare solubili e divenire

eliminabili con la bile o attraverso il rene). Il fegato un po’ smaltisce queste sostanze, ma un po’ le subisce.

Un fattore importante è l’alcool (che viene metabolizzato dal fegato). Una conseguenza dell’assunzione di

alcool è la steatosi. La steatosi epatica è un processo reversibile, rimuovendo la causa la steatosi regredisce.

È molto diffusa nella popolazione, generalmente in modo asintomatico. Il fegato è meno efficiente perché

la cellula epatica è impegnata nello smaltimento quindi è meno attiva nel metabolismo normale, quindi la

presenza di questi accumuli impedisce, o ostacola la funzione dell’epatocita colpito. Il fegato ha una

notevole riserva, quindi complessivamente non si ha insufficienza epatica (che insorge quando si ha una

riduzione di più del 70% del parenchima).

La steatosi persistente può evolvere in cirrosi (riparazione fibrosa + rigenerazione nodulare del fegato) in

cui non si rigenera una struttura lobulare epatica corretta, ma ci sarà solo una massa di cellule che non

funziona in maniera corretta e altera la circolazione intraepatica, questa unita alla presenza di fasci fibrosi

che alterano la funzione epatica.

Un soggetto con steatosi epatica che contrae l’epatite, ha una maggior probabilità di cronicizzare e di

sviluppare epatocarcinoma. Quindi gli epatocacinomi insorgono principalmente su un fegato danneggiato.

Metabolismo lipidico: i lipidi vengono metabolizzati dal fegato. Importante è la produzione di sali biliari per

l’assorbimento dei lipidi che vengono immessi dall’intestino nel sangue portale, raggiungendo il fegato. Una

quota di questi lipidi viene invece esterificata nell’enterocita e immessa come chilomicroni (in generale

micelle di varia dimensione e costituzione) nella circolazione linfatica che termina nella circolazione venosa

e vengono poi presi dal fegato. Nel fegato vengono trasformati in trigliceridi, vengono utilizzati per fare

fosfolipidi, per esterificare il colesterolo e infine utilizzati a fini energetici. Gli acidi grassi intraepatici

derivano quindi dai chilomicroni che circolano nel sangue, oppure possono provenire dagli ac grassi liberi

che derivano dal metabolismo del tessuto adiposo (dove sono presenti delle lipasi in grado di mobilizzare i

trigliceridi formando appunto ac grassi liberi).

In condizioni di diabete mellito (sindrome metabolica) aumenta la circolazione di acidi grassi liberi nel

sangue e questo è un fattore steatogeno.

Anche aspetti alimentari (incremento dell’apporto alimentare di chilomicroni fa si che questi lipidi si

accumulino nel fegato) possono essere agenti steatogeni.

Il processo di sintesi dei trigliceridi è in equilibrio con gli altri processi che consumano trigliceridi (beta

ossidazione a fini energetici, produzione di lipoproteine, esterificazione del colesterolo ecc). Nella

formazione delle lipoproteine gli acidi grassi vengono addizionati alle proteine. Il fegato è anche la centrale

di smaltimento delle lipoproteine. Queste vengono anche utilizzate dal muscolo per fini energetici e nel

fegato dove si accumulano. Infine vengono ricaptate dal fegato per essere metabolizzate. 14

Questo circuito di lipidi crea una situazione complessa che può essere alterata (accumulo) quando lo

smaltimento è insufficiente rispetto all’arrivo.

La steatosi epatica è l’accumulo di trigliceridi nell’epatocita. Un’altra forma di steatosi è la steatoepatite

non alcolica, una complicazione della steatosi che si complica con aspetti infiammatori. A sua volta può

andare incontro a steatosi cirrotica.

Le cause sono:

Aumento di produzione

• aumentato apporto:

alimentare: sovraccarico lipidico e aumento dei substrati per la sintesi dei trigliceridi. Per pasti

o troppo ricchi di lipidi e troppo abbondanti;

trigliceridemia stabile per patologie endocrine quale diabete mellito;

o aumentata disponibilità degli acidi grassi per mobilizzazione dei lipidi di deposito (nel diabete

o mellito, iperattività catecolaminica da stress cronico, eccessiva assunzione di caffeina o

teofilline, ipercorticosolismi, ipertiroidismo);

aumentata sintesi di acidi grassi ad esempio per ingestione di etanolo o carenza di acidi grassi

o polinsaturi.

etanolo.

o

• Aumentata sintesi endogena:

Dieta carente di acidi grassi polinsaturi

o Entanolo

o

diminuito smaltimento (difetto di sintesi o del trasporto delle lipoproteine):

• blocco nella sintesi delle lipoproteine o difetto nel trasporto o nella secrezione, ad esempio in caso

di diete carenti o squilibrate (spesso in alcolisti cronici), denutrizione (Kwashiorkor). Squilibri

nell’apporto di amminoacidi essenziali (leucina, isoleucina, fenilalanina, lisina, metionina, treonina,

triptofano e valina), carenza di colina (necessaria per la sintesi dei fosfolipidi a loro volta necessari

per la sintesi delle lipoproteine). Inibitori della sintesi proteica (aflatossine, amanitina o tossina

difterica).

• Etanolo: il metabolismo dell’etanolo implica la produzione di NADH il quale favorisce la sintesi di

trigliceridi. Aumenta la disponibilità di glicerolo 3 fosfato e acetil CoA il che aumenta la produzione

di acidi grassi e trigliceridi. L’etanolo viene riossidato a livello mitocondriale dove compete per

l’ossidazione degli acidi grassi, i quali si accumulano. Inoltre l’aldeide acetica e l’aldeide formica

(suo derivato) inibiscono la sintesi proteica e bloccano la funzione dei microtubuli portando alla

formazione dei corpi di Mallory (sostanza ialina alcoolica) e questo blocca la messa in circolo delle

lipoproteine. Si ha inoltre iperattività del citocromo P450 con iperproduzione di ROS (danno

cellulare), aumento del catabolismo periferico di lipidi (aumento della disponibilità di acidi grassi

liberi) e alterazione della dieta (denutrizione). In definitiva si avrà aumentata disponibilità di

substrati intracellulari per la produzione endogena di trigliceridi, aumentata disponibilità di

substrati provenienti dal sangue, minore metabolismo intraepatico e minore immissione in circolo.

Steato-epatite non alcolica NASH è una steatosi senza che ci sia assunzione di alcool, associata a segni di

infiammazione. Si manifesta in soggetti con diabete o resistenza all’insulina con iperinsulinemia;

iperlipemia; iperalimentazione e obesità; digiuno; drastico dimagrimento negli obesi. Una quota di NASH

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potrebbe evolvere a cirrosi, inoltre potrebbe favorire l’evoluzione cronica e cirrotica dell’epatite B e C, e

potrebbe aumentare il rischio di epatocarcinoma. È la causa più comune di cirrosi criptogeniche.

Esistono delle forme di steatosi anche a livello cardiaco e renale, dovute essenzialmente a fenomeni che

alterano la beta ossidazione degli acidi grassi. Nel miocardio compaiono bande lipidiche alterate ad aree di

muscolo normale in caso di ipossia prolungata, e uniforme distribuzione dell’accumulo per un’ipossia più

grave o in corso di miocardite ad esempio da difterite. Nel rene di solito si associa ad altre forme di danno

come la necrosi tubulare.

La steatosi può evolvere in in caso di morte apoptotica degli epatociti steatosici per danno

cirrosi

mitocondriale da aldeide acetica e ROS, danno più grave da ROS e morte cellulare necrotica, o reazione

infiammatoria con produzione di citochine. Questo induce due progressi: rigenerazione epatica e fibrosi.

L’accumulo di collagene deriva dall’attività delle cellule stellate o cellule di Ito. In condizioni normali queste

cellule sono deputate soprattutto all’immagazzinamento della vitamina A. Quando vengono attivate da

citochine (da etanolo, o per infiammazione) si ha la proliferazione e la loro modificazione. Queste

assumono caratteristiche simili a quelle dei fibroblasti. Si ha sintesi di collagene e sua deposizione negli

spazi periportali. Le citochine intanto stimolano anche la rigenerazione epatocitaria.

Per la fibrosi si ha l’accumulo di collagene negli spazi di Disse che porta alla perdita di fenestrature dei

sinusoidi (capillarizzazione), sostituzione delle zone di necrosi epatocitaria con tessuto fibrotico, formazione

di setti porto-portali e porto-centrali, inglobamento degli epatociti in strutture disordinate nodulari (noduli

di rigenerazione). è legata a un’alterazione del sistema fagolisosomale, con accumulo nel

DEGENERAZIONE VACUOLARE:

citoplasma di vacuoli di dimensioni varie da micro vacuoli a vacuoli di dimensioni sempre maggiori fino ad

una forma vescicolare. Il contenuto dei vacuoli è vario: può derivare da materiali di origine plasmatica che

non vengono metabolizzati oppure da sostanze prodotte all’interno della cellula che non vengono eliminate

e si accumulano in vacuoli.

La degenerazione vacuolare lieve e' reversibile, se grave diventa irreversibile. Si trova prevalentemente

negli organi parenchimatosi, inizialmente verso il polo vascolare della cellula ma può interessare anche i

macrofagi. Può rendere la cellula schiumosa (es nell’ateroma), il nucleo non viene spostato (a differenza

delle steatosi dove il nucleo viene spostato alla periferia).

La cause patologiche sono:

• Ipossia tissutale: ischemia, ipossia, anemia. La carenza di ATP, genera un blocco dei sistemi di

fagocitosi, digestione e trasporto vescicolare;

• Deficienza di un enzima (ereditario o non ereditario): include le malattie ereditarie da accumulo

lisosomiale (tesaurismosi). Nelle forme acquisite l’enzima può essere presente ma venire inibito

(es. : interazioni con farmaci quali la gentamicina, antibiotico ototossico e nefrotossico);

• Substrati non degradabili: destrano (e altre) usati per integrare il volume ematico (succedanei del

plasma). Alcuni farmaci possono interagire con substrati all’interno del fagosoma e formare

complessi non degradabili (es. farmaci antidepressivi, inibitori della sintesi del colesterolo,

antimalarici).

• Eccessiva quantità di materiale (es. dei lipidi polari, proteine, lipoproteine) dovuta a:

- Aumento della permeabilità; 16

- Aumento della fagocitosi per eccesso di substrato;

Si crea uno sbilanciamento tra la quantità di enzima e di substrato (es: macrofagi schiumosi

dell’ateroma).

• Alterazione del meccanismo di trasporto citoscheletrico: avvelenamenti e intossicazioni, farmaci;

• Alterazione del ripiegamento delle proteine: amiloidosi, encefalite spongiforme.

: accumulo di materiale proteico eosinofilo che assume aspetto trasparente,

DEGENERAZIONE IALINA

chiaro (ialino).

La forma cellulare si osserva nel rene (tubuli) e nel fegato, a volte in altri organi:

• Rene: nella maggior parte dei casi è dovuta a filtrazione anomala di proteine a livello glomerulare.

Le proteine vengono riassorbite a livello tubulare e non vengono smaltite con sufficiente efficienza,

accumulandosi nelle cellule dei tubuli.

• Fegato: fenomeni di accumulo proteico possono essere dovuti all’azione di tossici che alterano i

fenomeni secretivi. Tra questi l’etanolo. Può essere espressione di abnorme assorbimento di

proteine e glicoproteine plasmatiche (corpi di Councilman). Alterazioni del metabolismo proteico in

corso di etilismo (Corpi di Mallory).

• Plasmacellule: corpi di Russel (accumuli di Ab).

: fenomeno regressivo che consiste in un ingresso osmotico di acqua nella

DEGENERAZIONE IDROPICA

cellula. E’ causato da quei meccanismi di danno cellulare che alterano la composizione ionica cellulare. In

particolare tutte le modalità di danno che alterano le pompe ioniche (danno mitocondriale, deplezione di

ATP, danno di membrana e indirettamente ROS e alterazione dei flussi di Ca++). L’ingresso di acqua provoca

fenomeni di rigonfiamento cellulare e di rigonfiamento degli organuli, evidente a livello mitocondriale e di

reticolo endoplasmatico. Il tessuto è gonfio e pallido, con scarsa irrorazione.

: lesioni epidermiche in corso di infezioni della cute. Le cellule

DEGENERAZIONE PALLONIFORME

idropiche vanno rapidamente in necrosi e producono vescicole caratteristiche (HSV, VZV, vaiolo ecc.).

: è un’alterazione reversibile del sistema mitocondriale consistente

RIGONFIAMENTO TORBIDO

nell’aumento di numero e dimensioni dei mitocondri. Nell’organismo sono colpiti fegato, muscoli, rene,

pancreas, mucosa digerente e miocardio. Nel rene sono colpiti i tubuli con alterazione della funzionalità.

L’organo risulta ingrossato e pallido.

Le cause sono:

• Febbre, soprattutto a nel tessuto muscolare striato ma anche altri tessuti: liberazione dell'energia

che deriva dalla catena respiratoria sotto forma di calore

• Processi tossi infettivi:

- endotossine batteriche;

- tossina difterica.

• Cause tossiche:

- esogene: metalli pesanti, pesticidi, conservanti ecc. (sostanze chimiche metabolizzate a

livello epatico), se eliminate per la via renale possono provocare RT renale;

- endogene: urea (nell’insufficienza renale), bilirubina; 17

• Rigenerazione epatica o ipertrofia compensatoria renale: se la richiesta funzionale non è eccessiva,

si ha RT con fosforilazione ossidativa perfettamente accoppiata. Nelle ipertrofie scompensate si

disaccoppia la fosforilazione ossidativa.

Le cellule che compongono gli organi sono ingrandite e comprimono i vasi, da cui il pallore dell’organo.

L'ingrandimento delle cellule provoca quello dell'organo. A livello microscopico, il citoplasma ha un aspetto

torbido, il nucleo si vede male perché coperto dal citoplasma

A livello ultrastrutturale, il citoplasma è granuloso a causa del rigonfiamento dei mitocondri. Si può anche

avere rottura delle creste mitocondriali con matrice addensata. Si accompagna a dilatazione delle cisterne

del reticolo endoplasmatico

Un’oscillazione di dimensioni dei mitocondri è normale e legata all’ingresso di calcio e di acqua o all’uscita

di protoni, nei mitocondri del RT si avranno aspetti patologici: inizialmente aumento della sintesi proteica,

aumento del consumo di O2 e ad aumentata sintesi di ATP nella fase in cui la fosforilazione ossidativa e'

accoppiata. Successivamente: modificazione della permeabilità di membrana aumento del consumo di O2

ma diminuzione della sintesi di ATP perché la fosforilazione ossidativa e' disaccoppiata, peraltro continua

ad aumentare la sintesi proteica.

Nel RT si ha espansione del compartimento interno, per deposizione di proteine che precipitano nella

matrice. Un’espansione molto ampia porterà ad interruzione della membrana esterna e frammentazione

delle creste mitocondriali. Si arriva alla dissociazione della fosforilazione ossidativa con termine della

funzione mitocondriale. L’ ultimo stadio e' la rottura del mitocondrio.

La lesione è inizialmente reversibile. Il danno è riparato rapidamente in quanto il mitocondrio e' in grado di

fabbricare gran parte delle sue proteine grazie al DNA mitocondriale; altre proteine le importa attraverso la

membrana.

2. DEGENERAZIONI CONNETTIVALI

: si verifica con accumuli di materiale proteico ialino eosinofilo fuori dalle cellule,

DEGENERAZIONE IALINA

filtrato per lesione endoteliale. Nel glomerulo renale comincia in corrispondenza delle membrane basali

dell’endotelio dei vasi capillari, poi si estende alla parete dei vasi e agli spazi connettivali. I due foglietti

della capsula di Bowman tendono a saldarsi (semilune della glomerulonefrite subacuta), obliterazione dello

spazio capsulare, atrofia cellulare. I glomeruli si trasformano in masserelle compatte e omogenee:

glomerulo sclerosi. Nella parete vascolare le proteine filtrano dal sangue per danno endoteliale

nell’ipertensione grave e maligna è caratterizzata dall'accumulo di materiale omogeneo,

DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE:

fortemente eosinofilo di aspetto finemente reticolare simile alla fibrina. Essendo un accumulo

extracellulare è per definizione una degenerazione. Il materiale ha composizione variabile, costituita da

proteine ricche di arginina derivate da cellule necrotiche. Può contenere realmente fibrina o suoi prodotti

di degradazione. Oltre alla deposizione di sostanza “fibrinoide” c’è anche necrosi, da cui la dizione “necrosi

fibrinoide”. Compare nei processi infiammatori cronici soprattutto su base immunitaria (granuloma

reumatico, lesioni tissutali di varie malattie autoimmuni, nello stroma di tessuti neoplastici, nell’ulcera

peptica e nelle lesioni difteriche). 18

Si verifica particolarmente nelle pareti dei vasi per danno parietale e filtrazione di materiale proteico nella

parete ad esempio in casi di ipertensione maligna. Partendo dai vasi si può verificare in tessuti diversi ad es

placenta, SNC, o tessuti interessati dalle vasculiti autoimmuni. La degenerazione fibrinoide del collageno è

un segno non specifico di danno tissutale.

: Nei connettivi è costituita dalla presenza di una quantità eccessiva di

DEGENERAZIONE MUCOSA

mucopolisaccaridi, qualitativamente normali. È di solito espressione di disordini endocrini generali

(mixedema dell'ipotiroidismo) piuttosto che rappresentare un vero fenomeno regressivo. In alcuni tumori e

nel tessuto adiposo in corso di atrofia può essere interpretata come un disturbo localizzato del

metabolismo dei mucopolisaccaridi. Degenerazione mucosa si osserva anche nelle prime fasi

dell'aterosclerosi nell'intima delle arterie (insieme all’accumulo di lipidi). A livello cellulare è un processo

caratterizzato da accumulo di mucina (mucoproteine e mucopolisaccaridi) nelle cellule delle ghiandole

mucose epiteliali. Possono venire coinvolti gli epiteli delle vie aeree superiori, del tratto gastroenterico e le

ghiandole salivari. Il processo è frequente nel corso di processi infiammatori acuti e cronici.

: Sono costituite dalla deposizione di sali di calcio in tessuti che normalmente non ne

CALCIFICAZIONI

contemplano. Si riconoscono due tipi di calcificazioni a seconda della patogenesi:

- Calcificazione distrofica: non si associa a un aumento di calcio nel sangue. È costituita dalla

deposizione macroscopica di sali di calcio nei tessuti necrotici. Qualsiasi tipo di necrosi può dare

calcificazione. Si possono avere calcificazioni di diverse dimensioni: iniziano con una forma amorfa,

poi cristallina, con piccoli granuli, che combinandosi tra loro danno anche aree relativamente

estese. Si può arrivare all’ossificazione, cioè alla formazione di strutture simili a quelle dell’osso. Il

fenomeno può non avere rilevanza patologica (es. calcificazioni lesioni tubercolari - complesso

primario) ma se avviene in posizioni critiche (es. valvole cardiache, arterie) può contribuire alla

patogenesi del fenomeno morboso. Esempio molto frequente è la calcificazione delle lesioni

aterosclerotiche. Come conseguenza di endocarditi si può avere la calcificazione di valvole

cardiache. Calcificazioni dei tessuti fibrosi si verificano frequentemente a carico di grandi

articolazioni come la spalla (vedi periartrite scapolo-omerale) o delle fasce aponevrotiche del piede

(sperone calcaneare). Importanti ai fini diagnostici sono le microcalcificazioni nei tumori. Comune

anche la calcificazione dei linfonodi colpiti da infezione tubercolare (anche asintomatica).

- Calcificazione metastatica: in presenza di aumento della calcemia. E' costituita dalla deposizione

macroscopica di sali di calcio in tessuti sani in cui ciò normalmente non si verifica (setti polmonari,

tubuli renali, vasi sanguigni ecc.). E’ dovuta ad uno squilibrio nel metabolismo del calcio associato

ad ipercalcemia. Aggrava le calcificazioni distrofiche. Si può verificare in tutte le condizioni che si

associano ad ipercalcemia: iperparatiroidismo primario; tumori delle paratiroidi; sindrome

paraneoplastica da tumori maligni; distruzione diffusa di tessuto osseo; metastasi ossee

disseminate, mieloma multiplo, leucemia; intossicazione da vitamina D; insufficienza renale cronica

con iperparatiroidismo secondario. Si verifica in tutte le sedi di calcificazione distrofica. Tipicamente

però sono interessati gli interstizi di mucosa gastrica, polmone, rene e la parete di grandi arterie

sistemiche e delle vene polmonari. Questi tessuti hanno in comune l’eliminazione di valenze acide e

quindi la presenza di zone a pH tendenzialmente alcalino, che favorisce la deposizione di sali di Ca.

Il calcio non proviene solo dai tessuti, ma anche dalla circolazione. La fase iniziale è detta di nucleazione. Il

nucleo iniziale favorisce il deposito di una maggiore quantità di fosfato di calcio. La nucleazione può essere

intracellulare, a partenza dai mitocondri delle cellule morenti o morte. Può essere extracellulare con il

legame del calcio ai fosfolipidi delle membrane delle cellule necrotiche in formazioni vescicolari, attaccate

19

alle membrane, che concentrano il calcio. Fosfolipasi di membrana generano gruppi fosfato che si legano

con il calcio. La nucleazione è seguita dalla propagazione, che dipende da altri fattori:

- la concentrazione di Ca extracellulare

- la presenza di proteine che possono legare il Ca nella matrice extracellulare e frenano la

calcificazione.

La propagazione consiste nella ripetizione del ciclo di legame di Ca ai fosfolipidi, con liberazione di PO4 e

formazione di Ca3(PO4)2 La formazione di microcristalli può perforare la membrana, provocare necrosi e

aggravare il circolo vizioso.

3. ACCUMULO DI PIGMENTI

I pigmenti si accumulano spesso sia a livello intracellulare che extracellulare. Sono prima nei fagociti; con la

morte di questi entrano negli spazi interstiziali.

Pigmenti esogeni

• Carbone: proviene dall’inquinamento ambientale, cittadino o professionale. Si accumula nei

macrofagi polmonari e viene da essi trasportato ai linfonodi tracheobronchiali. Determina

l’antracosi (annerimento) del tessuto polmonare. Se massivo può determinare una reazione

infiammatoria cronica e innescare una pneumoconiosi con esito in enfisema e fibrosi.

• Coloranti: tatuaggi.

• Farmaci: tetracicline si depositano sui denti in formazione con pigmento bruno.

Pigmenti endogeni

• Melanina: fisiologico;

• Acido omogentisico: alcaptonuria;

• Lipofuscina: è un pigmento insolubile di colore giallo bruno finemente granulare, citoplasmatico e

perinucleare; elettrondenso. Si trova soprattutto nel fegato e nel cuore di soggetti anziani o

malnutriti o cachettici per tumori in fase terminale. E’ composto di lipidi e fosfolipidi polimerizzati e

complessati con proteine. Deriva dalla perossidazione lipidica con reazione dei lipidi con le proteine

e pur non essendo dannoso è il segnale che c’è stato un importante stress ossidativo cronico;

• Emosiderina: Deriva dal metabolismo dell’emoglobina e del ferro. Il ferro viene immagazzinato

come ferro utile nella ferritina, coniugata nelle cellule con l’apoferritina. Quando è in eccesso la

ferritina si accumula, il ferro si ossida e la componente proteica diminuisce: si genera l’emosiderina.

Una piccola quota di emosiderina può essere presente nei fagociti di fegato, midollo, linfonodi e

milza. Se c’è stravaso intra tissutale di sangue si può accumulare emosiderina localmente, per poi

essere eliminata gradualmente. Se c’è sovraccarico cronico di ferro l’emosiderina aumenta e si

estende alla cute e alle cellule parenchimali, soprattutto del fegato, pancreas, cuore e ghiandole

endocrine;

• Accumulo di Rame (Cu) (malattia di Wilson). E’ dovuta alla mutazione di una proteina di trasporto

del rame, che in maniera ATP dipendente esporta il rame dalle cellule. L’accumulo di rame crea

danno ossidativo da metalli pesanti. Si accumula prima nel fegato poi negli altri tessuti, in

20

particolare nel SNC. Le manifestazioni sono epatiche e neurologiche, ma anche occhio (anello di

Kayser-Fleischer nell’iride), rene, cuore, ghiandole endocrine).+

: accumulo extracellulare di amiloide, una sostanza costituita da proteine diverse che

AMILOIDOSI

assumono però sempre una conformazione beta fibrillare, che conferisce caratteristiche morfologiche

strutturali e tintoriali comuni.

La deposizione comincia con piccoli granuli che poi si trasformano in ammassi sempre più grandi che

alterano la funzionalità del tessuto, lo rendono rigido ed esercitano compressioni sulle strutture limitrofe

sia vascolari che parenchimali. L’amiloide è un materiale amorfo al microscopio ottico, ma in realtà

fibrillare. Indipendentemente dalla patologia che l’ha generata e dal tessuto, si formano fibrille rigide, non

ramificate, lunghezza variabile, diametro intorno a 100 Å. Le fibrille derivano da assemblaggio longitudinale

di proto filamenti. I protofilamenti derivano da apposizione parallela ed antiparallela di catene

polipeptidiche (legami H). I polipeptidi hanno struttura a foglietti pieghettati β da cui il termine di β-fibrillosi

anche se possono derivare da proteine diverse amiloidogeniche. La struttura β li rende poco sensibili alle

proteasi indipendentemente dalla composizione chimica. La metacromasia (colore diverso da quello del

colorante), e la PAS positività derivano dalla componente P una glicoproteina associata (AP amyloid

associated protein). La componente P è una glicoproteina globulare è una pentrassina che deriva da un

precursore ematico, SAP (serum amyloid protein), legato tramite il Ca++.

L’amiloide è eterogenea. La sua composizione varia a seconda della patogenesi. Tutte le forme di amiloide

contengono però alcune componenti costanti, situate al centro della fibrilla:

- Componente P (AP) deriva da una proteina plasmatica Serum Amyloid Protein (SAP), che è

comunemente presente nelle membrane basali;

- Collageno tipo IV, Laminina, Eparansolfato, cioè costituenti della membrana basale;

- Apolipoproteina E, normalmente presente nelle HDL.

C’è poi una componente variabile che caratterizza i vari tipi di amiloide e dipende dalla patogenesi. Le

forme principali sono:

• AL - Accumulo di catene leggere delle Immunoglobuline (nel mieloma multiplo o gammopatie

monoclonali);

• AH- Catene pesanti delle immunoglobuline, nella Macroglobulinemia di Waldenstrom;

• AA- Proteine della fase acuta (SAA), nelle infiammazioni croniche persistenti;

• ATTR- transtiretina (prealbumina), polineuropatie, cardiomiopatie, nefropatie;

• AH- Aβ2M- β2 microglobulina. Nei pazienti emodializzati.

Le proteine ripiegate correttamente sono trasportate al Golgi. Le proteine malripiegate sono ubiquitinate e

poi degradate nel citoplasma dal proteasoma. Il sistema ubiquitina/proteasoma elimina proteine

variamente anomale. Le proteine mal ripiegate possono formare aggregati. Le proteine alterate possono

dare origine all’amiloide. Le proteine aggregate non degradate possono indurre apoptosi o essere

convertite ad amiloide. Le amiloidosi si classificano clinicamente in basse a:

• •

natura delle proteina dell’amiloide; distribuzione anatomica dei depositi di

• amiloide (sistemica o localizzata).

malattia acquisita o ereditaria; 21


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti per l'esame di patologia generale e fisiopatologia.
Gli appunti contengono argomenti di patologia generale, in partciolare:
Danno da ROS, danno da deplezione di ATP, danno mitocondriale, danno di membrana, danno da alterata omeostasi del Calcio, danno ischemico-ipossico.
Necrosi (necrosi coagulativa, necrosi colliquativa, necrosi caseosa, necrosi emorragica, necrosi gommosa, necrosi fibrinoide, necrosi grassa) gangrena / cancrena secca, umida e gassosa.
Apoptosi (via recettoriale, via mitocondriale, regolazione)
Autofagia
Degenerazioni cellulari (steatosi, degenerazione vacuolare,
degenerazione ialina, degenerazione idropica, degenerazione palloniforme, rigonfiamento torbido).
Degenerazioni connettivali (ialina, fibrinoide, mucosa, calcificazioni, accumulo di pigmenti esogeni e endogeni, amiloidosi generalizzate e localizzate)


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni) (PERUGIA, TERNI)
SSD:
Università: Perugia - Unipg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kia282 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e fisiopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Perugia - Unipg o del prof Bartoli Andrea.

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