Parte di Chemioterapia

ETILEN-IMMINE

Thiotepa è un farmaco alchilante multifunzionale.

Farmacocinetica: dopo somministrazione IV, è Interazioni farmacologiche: l'uso con anti-

» »

biodisponibile al 100%; attraversa la barriera emato- coagulanti e aspirina può aumentare il rischio di

encefalica e viene metabolizzata ampiamente dal sanguinamento.

fegato; escreta nelle urine. Reazioni avverse: vascolari, tra cui leucopenia,

»

Farmacodinamica: interferisce con la replicazione trombocitopenia e pancitopenia => colpisce soprat-

» del DNA e con la trascrizione dell'RNA. tutto le cellule del sangue, per cui interagisce con i

Farmacoterapia: principalmente usata per trattare il farmaci anti-aggreganti.

» cancro della vescica e può essere utile anche in altri

tipi di tumore.

AGENTI SIMIL-ALCHILANTI

Non hanno la struttura dei farmaci alchilanti, ma riescono a funzionare come tali. Sono agenti che hanno come

base il platino: • Cisplatino (Platinol®) • Carboplatino • Oxaliplatino. L'uso è derivato dal fatto che dei ricercatori

stavano curando colture di batteri con eletrrodi di platino e si è visto che questo modificava la loro capacità di

crescita.

Questi agenti non hanno il gruppo alchilico, ma anch'essi possono danneggiare il DNA: si coordinano

permanentemente al DNA, interferendo con la riparazione del DNA stesso (=> innesco dell'apoptosi). Il platino è

l'unico metallo pesante di uso comune come agente chemioterapico nel cancro.

Carboplatino e Cisplatino sono complessi di metalli pesanti che contengono platino e assomigliano a farmaci

alchilanti bifunzionali.

Farmacocinetica: distribuzione e metabolismo del carboplatino non sono chiari; sono eliminati dai reni; quando il

» cisplatino viene somministrato intrapleurico o intraperitoneale, può essere assorbito per via sistemica.

Farmacodinamica: sono ciclo-cellulare non specifici e inibiscono la sintesi del DNA per formazione di cross-

» linking nei filamenti di DNA; sono poi in grado di inibire la sintesi del DNA.

Farmacoterapia: il carboplatino è usato per trattare il cancro ovarico e del polmone, il cisplatino è usato nel

» trattamento del tumore della vescica, alle ovaie, e tumori del testicolo metastatici.

Interazioni farmacologiche: se somministrati con aminoglicosidi, il rischio di tossicità ai reni aumenta.

» Reazioni avverse: depressione del midollo osseo, nausea, vomito, disfunzione renale.

»

Cisplatino (diamminedichloroplatinum): agisce contro le cellule che stanno

attivamente sintetizzando gli acidi nucleici (fase S) e contro le cellule in

mitosi (fase M)=> non ciclo-specifico; il sito preferito di legame è la

posizione N7 della guanidina.

La cis-orientazione è essenziale per l’attività antineoplastica che è assente in

quella trans. Ha 2 gruppi C, che formano legami di coordinazione con il DNA

=> può dare legami fra catene, impedendo l'apertura del DNA per la

duplicazione oppure impedendo l'azione delle polimerasi se si lega su un

solo filamento.

Il cisplatino penetra nelle cellule per diffusione. L’idrolisi del cloruro è

probabilmente responsabile della formazione della specie attivata del

farmaco (=> azione di DNA, proteine), andando a formare legami di

coordinazione a livello del DNA: essendo un composto bifunzionale (con due gruppi Cl), il cisplatino può formare

collegamenti trasversali inter-catena nel DNA, che causano citotossicità. È utilizzato nel trattamento del cancro ai

testicoli (seminoma) e nel carcinoma dell'ovaio. È un agente nefrotossico per cui deve essere somministrato con

grandi quantità di liquidi (fisiologica + mannitolo o altri diuretici); il Carboplatino è meno tossico a questo livello ma

può dare parestesie; è però preferito perché non serve la co-somministrazione di liquidi. 9

Nb: tossicità La trombocitopenia causata dal carboplatino è una funzione diretta della sua AUC, che a sua volta

è determinata dalla clearance renale del farmaco progenitore (dipende dalla capacità dell'organismo di eliminare il

farmaco per cui bisogna conoscere le condizioni del paziente prima di somministrare il farmaco).

RESISTENZA agli AGENTI ALCHILANTI Può coinvolgere meccanismi molto simili a quelli degli antibiotici:

a. Aumento della capacità delle cellule tumorali di riparare lesioni del DNA;

b. Diminuzione della permeabilità della cellula al farmaco alchilante;

c. Aumento dell'eliminazione => della produzione di glutatione, che disattiva l'agente alchilante tramite

coniugazione o attraverso l'attività glutatione S-transferasi che catalizza la coniugazione con glutatione (è

simile alle β-lattamasi per i β-lattamici o l'acil-transferasi nelle tetracicline).

ANTIMETABOLITI

Le cellule neoplastiche hanno differenze quantitative nel metabolismo rispetto alle cellule normali che le rendono

più sensibili a un certo numero di antimetaboliti o analoghi strutturali. Molti degli antimetaboliti sono stati

razionalmente progettati e sintetizzati basandosi sulla conoscenza dei processi critici cellulari coinvolti nella

biosintesi dei nucleotidei e degli acidi nucleici Vanno a sfruttare ogni differenza tra cellula normale e tumorale.

Una delle differenze è la velocità di replicazione, anche se questo non vale per le cellule cerebrali.

Sono ciclo-cellulare specifici e colpiscono principalmente le cellule che sintetizzano attivamente DNA (ovvero

sono specifici sulle cellule in fase S). Essi sono classificati in base al metabolita colpito:

a. Analoghi dell'acido folico b. Analoghi della pirimidina c. Analoghi delle purine

ANALOGHI dell'ACIDO FOLICO

Il Metotrexato è il più comunemente usato: è un analogo

strutturale della vitamina acido folico e inibitore della produzione

del nucleotide timidina (differenze = metile e OH).

Farmacocinetica: somministrabile per via orale, IM, IV; assorbito

» bene e distribuito in tutto il corpo; metabolizzato in parte; escreto

principalmente immodificato nelle urine (90%).

Farmacodinamica: inibisce reversibilmente l'azione della

» diidrofolato reduttasi (DHFR) bloccando normali reazioni

biochimiche quali la formazione di DNA, RNA e proteine dato che

blocca la formazione di acido tetraidrofolico, che partecipa alla

reazione di conversione della uridina monofosfato in timidina monofosfato => blocca la formazione di timidina.

Nei batteri un farmaco che agisce esattamente a questo livello è il Trimetoprim, mentre i Sulfamidici agiscono a

livello della diidropteroato sintetasi.

Per agire deve entrare nelle cellule e subire un processo di glutammazione: si deve formare il derivato poli-

glutammato che, essendo carico, è trattenuto nella cellula e quindi si accumula, andando a migliorare la sua

azione; la resistenza può esser data infatti anche da una ridotta produzione di poliglutammato.

Interazioni farmacologiche: interagisce con diversi farmaci. Salicilati e FANS aumentano la tossicità. L'uso

» concomitante di alcol aumenta il rischio di tossicità epatica perché può dare cirrosi (effètto tossico diretto

dell'alcol sul fegato, che si aggiunge alla tossicità del fegato).

Reazioni avverse: soppressione del midollo osseo

»

RESISTENZA al METOTREXATO

a. Diminuzione del trasporto (captazione) del farmaco

b. Alterata DHFR con minore affinità per il methotrexate

c. Diminuzione della formazione di acido poliglutammico => il farmaco

non può essere poliglutammato

d. Sintesi di aumentati livelli di DHFR, dovuti all'amplificazione del gene

che si traduce in un notevole aumento dell'mRNA per la DHFR.

ANALOGHI DELLA PIRIMIDINA

Sono un gruppo eterogeneo di farmaci che inibiscono la produzione di nucleotidi pirimidinici necessari per la sintesi

del DNA. Prevengono la divisione cellulare e includono: • Fluorouracil • Floxuridina • Cytarabine • Gemcitabina.

Meccanismo: incorporazione negli acidi nucleici. Sono inibitori diretti della produzione del nucleotide timidina.

5-FU: Problemi generali Antimetabolita antagonista della pirimidina sintetizzato nel 1957 e approvato nel 1962.

Ampiamente studiato e utilizzato. Il suo problema è che la biodisponibilità orale è molto variabile (0-80%) => deve

essere somministrato per endovena (infusione). Ha enorme variabilità anche nella clearance (dipende dal

paziente) e ha un'emivita molto breve (10-15 min).

Fluorouracile ( ). Meccanismi:

5-fluorouracile, 5-FU

a. Incorporazione negli acidi nucleici

b. Inibitore diretto della produzione del nucleotide timina. 10

Il 5-FU assomiglia uracile e timina (analogo strutturale): viene metabolizzato a

FdUMP che blocca la sintesi del DNA. Può essere anche convertito a 5-FUTP che

viene integrato nell'RNA (al posto dell'UTP), bloccando la sintesi di RNA.

NB: bloccando la formazione di UMP è in grado di inibire anche la timidilato sintasi,

agendo a un altro livello nella via del Metrotressato (effetto sinergico); questo

impedisce la conversione di UMP in TMP (timidilato sintasi) => blocca in modo

indiretto andando a impedire la formazione di acido THF. Il 5-FU invece blocca in

modo diretto sia la timidilato sintasi che la formazione di UTP.

Migliorare il 5-FU: infusione continua. Viene somministrato per infusione (problema perché è un trattamento che

deve esser fatto a livello ospedaliero), ma si è visto che l'infusione continua è meno tossica, si ha un incremento

dell'intensità del dosaggio.

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Scarso assorbimento per via orale, il bolo emivita L'nfusione continua associata con una migliore

11 minuti. sopravvivenza alla malattia metastatica.

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L'infusione continua è meno tossica e ha Rende migliore la risposta alla terapia

un'intensità della dose maggiore di 4-5 volte. radiosensibilizzante

Non ha grosse interazioni con altri farmaci, ma può dare reazioni avverse: può dare infatti stanchezza e

mancanza di energia; infiammazione della bocca, dell'esofago, e alla gola; soppressione del midollo osseo, nausea

e anoressia.

Citosina arabinoside: inibisce la DNA pol e deve anch'essa essere trasformata in derivato monofosfato e poi

trifosfato: viene convertita in AraCMP e poi in AraCTP, che inibisce competitivamente la DNA polimerasi. Ciò si

traduce in un blocco della sintesi del DNA, mentre la formazione di RNA e proteine continua e questo porta a una

crescita cellulare non regolata, sbilanciata; non essendo una situazione fisiologica, la crescita della cellula viene

alterata. Viene inoltre integrata in RNA e DNA, portando a interferenze con l'allungamento della loro catena e ad un

legame difettoso del frammento di DNA di nuova sintesi => blocca tutto il processo di divisione